蔣鶴飛 楊小四

[摘要]丹皮酚，亦稱牡丹酚，是提取于中藥牡丹皮或徐長卿干燥根莖中的一種活性物質(zhì)，臨床使用廣泛，現(xiàn)代研究表明其具有一定的解熱、抗炎、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等多種藥理作用，是近年實驗研究的熱點問題。為了更好地探究丹皮酚是如何發(fā)揮其抗炎效果，本研究收集近5年來關(guān)于丹皮酚的實驗相關(guān)研究文獻(xiàn)，分析最新的研究動態(tài)，探討其對于關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、牙周炎、急性胰腺炎、子宮內(nèi)膜炎、結(jié)腸炎等疾病的抗炎作用和抗炎機(jī)制，并進(jìn)行歸納總結(jié)，做一簡要綜述，以便為今后的研究提供參考。

[關(guān)鍵詞]丹皮酚;抗炎作用;抗炎機(jī)制;綜述

[中圖分類號]R285??? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A??? [文章編號]2095-0616（2022）05-0053-05

Progress of experimental study on anti-inflammatory effect of paeonol

JIANG Hefei??? YANG Xiaosi

Anqing Medical College，Anhui，Anqing 246052，China

[Abstract] Paeonol，also known as The peony phenol，is an active substance extracted from the cortex moutan or the dried rhizome of Xu Changqing. It is widely used in clinical practice. Modern studies have shown that paeonol has a certain antipyretic，anti-inflammatory，sedative，analgesic and other pharmacological effects，which has become a hot issue in recent years. In order to better explore is how to play its anti-inflammatory effect were，this paper collected nearly five years of experiment were related research literature，analysis of the latest developments in research，explore its for arthritis，mandatory spondylitis，periodontitis，acute pancreatitis，endometritis，the anti-inflammatory effects of the disease such as colitis and anti-inflammatory mechanism，and to sum up，a brief review，in order to provide reference for future research.

[Key words] Dan phenol;Anti-inflammatory effect;Anti-inflammatory mechanism;Review

丹皮酚（Pae）化學(xué)式為CHO，是從中藥牡丹皮或徐長卿的干燥根莖中提取的一種活性成分。古代醫(yī)書中含有牡丹皮的方劑不少，如東漢·張仲景《金匱要略》中金匱腎氣丸、唐·孫思邈《備急千金要方》中犀角地黃湯、宋·錢乙《小兒藥證直訣》中六味地黃丸和清·吳鞠通《溫病條辨》中青蒿鱉甲湯，牡丹皮在這些方劑中主要起到活血通脈、清虛熱之功效。丹皮酚是從牡丹皮中提取的重要物質(zhì)，現(xiàn)代藥理研究表明其具有解熱、抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜催眠等多種藥理作用小。下面主要就近5年實驗研究文獻(xiàn)中的資料進(jìn)行綜述，介紹丹皮酚最新的抗炎作用和抗炎機(jī)制研究現(xiàn)狀。

1??? 文獻(xiàn)數(shù)量的研究

本研究在www.cnki.Net（中國知網(wǎng)）的《中國學(xué)術(shù)期刊（網(wǎng)絡(luò)版）》數(shù)據(jù)庫中將“丹皮酚”作為檢索詞進(jìn)行“篇名”檢索，共檢索到2306篇相關(guān)[基金項目]安徽高校自然科學(xué)研究重點項目（KJ2019A1234）。文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)1732篇，內(nèi)含科技類文獻(xiàn)308篇，科技類文獻(xiàn)中應(yīng)用基礎(chǔ)類文章共207篇、技術(shù)研究型19篇、技術(shù)研究-臨床醫(yī)學(xué)試驗類65篇、技術(shù)研究-臨床研究7篇，其他類型10篇，以應(yīng)用基礎(chǔ)類的文獻(xiàn)占有比例最多，占有科技類文獻(xiàn)總篇數(shù)的67%，提示目前對丹皮酚的基礎(chǔ)類研究是較為關(guān)注的問題，應(yīng)用基礎(chǔ)又主要以丹皮酚的藥理研究和機(jī)制研究為主，臨床研究較少。筆者同時在1732篇中文文獻(xiàn)中，進(jìn)行年份和篇數(shù)對應(yīng)關(guān)系的羅列，其中近二十年的丹皮酚相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表篇數(shù)如圖1。通過對圖1的分析，發(fā)現(xiàn)自2003年對于丹皮酚的研究開始增多，并逐年上升，2007年至2018年是丹皮酚文獻(xiàn)發(fā)表篇數(shù)的高峰階段，其中2012年文獻(xiàn)篇數(shù)達(dá)最高峰為117篇。

通過數(shù)據(jù)分析，可以看出，丹皮酚仍然是目前研究較為熱點的一種成分，主要以應(yīng)用基礎(chǔ)研究為主，并且在不斷進(jìn)行深入和細(xì)致的關(guān)于機(jī)制方面的研究，其為臨床研究的基礎(chǔ)，研究內(nèi)容值得學(xué)習(xí)。

2??? 文獻(xiàn)內(nèi)容的研究

2.1??? 關(guān)節(jié)炎

關(guān)節(jié)炎是一種病因非常復(fù)雜的疾病，與自身的免疫、感染和退行性病變等多種因素有關(guān)，在臨床上主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅腫熱痛的現(xiàn)象，嚴(yán)重者導(dǎo)致關(guān)節(jié)的殘疾，不僅給患者帶來巨大的身體痛苦，也給患者帶來了沉重的心理壓力和家庭負(fù)擔(dān)。

2.1.1??? 骨性關(guān)節(jié)炎??? 蔣利峰[2]用白介素-1β（IL-1β）來刺激兔軟骨細(xì)胞，誘導(dǎo)造成細(xì)胞的炎性環(huán)境，用不同濃度梯度的丹皮酚進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)丹皮酚能夠拮抗細(xì)胞基質(zhì)降解，降低炎癥因子以及基質(zhì)分解酶的表達(dá)，同時還建立了兔的骨性關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)丹皮酚也可以緩解骨關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展程度，減輕軟骨損傷。李梅等[3]將DBA/1小鼠隨機(jī)分為對照組、膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎組、丹皮酚治療組，用HE染色觀察到丹皮酚組小鼠在治療2天后其踝關(guān)節(jié)病理變化有改善，炎性細(xì)胞較少，軟骨細(xì)胞的破壞也有所減輕;通過ELISA法檢測到丹皮酚治療組小鼠滑膜組織中的TNF-α、IL-1β水平降低，并且低于膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎組的水平，對于炎癥減輕的機(jī)制推測可能與抑制TLR-4-NF-κB p65通路有關(guān)。吳倩等[4]以蛋白聚糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)丹皮酚治療后的小鼠病理性骨化得到抑制，這種抑制的作用機(jī)制與丹皮酚對滑膜細(xì)胞BMP-2、Smadl和Cbfal基因表達(dá)的下調(diào)來阻斷BMP/Smad成骨信號通路有關(guān)系。吳琪等[5]將大耳白兔進(jìn)行內(nèi)側(cè)半月板前1/3切除，制作成骨關(guān)節(jié)炎模型，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射丹皮酚的組別Bcl-2表達(dá)明顯升高，此外P53表達(dá)率降低，實驗表明丹皮酚可能會通過調(diào)控P53和Bcl-2的表達(dá)來抑制骨性關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞的過渡凋亡從而達(dá)到抗炎作用。

以上實驗主要都是對兔或鼠進(jìn)行造模，形成骨性關(guān)節(jié)炎，再用丹皮酚藥物進(jìn)行實驗研究來觀察抗炎效果，其中還進(jìn)一步探討研究了丹皮酚減輕骨性關(guān)節(jié)炎炎癥的作用機(jī)制，可能與抑制TLR-4- NF-kB p65通路、調(diào)控滑膜細(xì)胞BMP-2、Smadl和

Cbfal基因表達(dá)或者是調(diào)控P53和Bcl-2的表達(dá)有關(guān)系。骨性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)軟骨損害為主的關(guān)節(jié)炎，好發(fā)于老年人，嚴(yán)重時會出現(xiàn)劇烈疼痛并影響行走，給老年人的生活質(zhì)量帶來明顯降低，因此這種骨性關(guān)節(jié)炎的治療在臨床是亟須解決的問題，丹皮酚對于骨性關(guān)節(jié)炎的研究應(yīng)該進(jìn)入更深層次的機(jī)制研究，明確治療的作用機(jī)制，充分發(fā)揮抗炎效果。

2.1.2??? 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎??? 趙俊云等[6]以人類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞株MH7A作為研究材料，采用MTT法檢測丹皮酚對MH7A細(xì)胞體外增殖的影響，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測丹皮酚對細(xì)胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)丹皮酚對MH7A細(xì)胞體外增殖有顯著抑制作用，且抑制率與劑量和作用時長呈正相關(guān)，機(jī)制研究表明丹皮酚可通過降低Ki-67表達(dá)，抑制MH7A增殖，通過促進(jìn)Caspase-3表達(dá)，誘導(dǎo)MH7A凋亡。邵玉寶等[7]研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚可以通過促進(jìn)MANF的表達(dá)及核轉(zhuǎn)移，通過抑制p65轉(zhuǎn)錄活性，來調(diào)節(jié)中腦星形細(xì)胞神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)和細(xì)胞質(zhì)/核易位來抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)。

2.1.3??? 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎??? 陳剛等[8]用不同劑量的丹皮酚對SD大鼠進(jìn)行7天的連續(xù)灌胃，其中第5天時向大鼠右踝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射尿酸鈉晶體，發(fā)現(xiàn)丹皮酚可以明顯減輕MSU誘導(dǎo)的大鼠足腫脹和破骨細(xì)胞的形成，且關(guān)節(jié)組織中TNF-α、IL-1β和IL-6 的表達(dá)降低，IκBα蛋白水平增加。通過該實驗提示丹皮酚可能是通過抑制關(guān)節(jié)組織中的NF-κB活化，從而降低炎性介質(zhì)表達(dá)來阻遏大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的繼續(xù)發(fā)展。

2.1.4??? 佐劑性關(guān)節(jié)炎??? 石磊等[9]采用弗氏完全免疫佐劑左后足趾皮內(nèi)注射的方式來對AA大鼠進(jìn)行造模，形成佐劑性關(guān)節(jié)炎的模型，用丹皮酚等藥物進(jìn)行治療，結(jié)果提示丹皮酚治療后的大鼠，其血清中5-HTP及IL-1、IL-6水平出現(xiàn)降低、IL-2水平出現(xiàn)升高，從而達(dá)到對佐劑性關(guān)節(jié)炎的抗炎鎮(zhèn)痛作用。

2.2??? 強(qiáng)直性脊柱炎

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS），病因不明，主要病變部位為舐髂關(guān)節(jié)、脊柱及外周關(guān)節(jié)，目前也沒有完全能根治的方法。吳琪等[10]通過完全弗氏佐劑+蛋白聚糖腹腔注射法對小鼠進(jìn)行AS造模，經(jīng)丹皮酚給藥后的小鼠血清中TNF-α明顯減少、DKK-1明顯增加，電鏡下能觀察到小鼠的滑膜細(xì)胞線粒體、溶酶體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)得到明顯改善，提示丹皮酚能通過降低血清中TNF-α、升高DKK-1含量以及下調(diào)滑膜細(xì)胞中BMP-2、Cbf α 1和Smadl mRNA 表達(dá)來抑制Wnt 和BMP/Smad 骨化相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從而逆轉(zhuǎn)滑膜細(xì)胞成骨分化改善炎癥反應(yīng)有關(guān)系。p38MAPK是調(diào)控免疫炎性反應(yīng)的重要通路，有效的抑制p38MAPK通路可以緩解滑膜細(xì)胞的炎性反應(yīng)和損傷[11]。羅素等[12]研究顯示p38MAPK通路可促進(jìn)滑膜細(xì)胞的纖維化，從而參與AS的發(fā)生。鄭家春等[13]研究顯示AS模型小鼠滑膜組織中p38MAPK通路被激活，MKK3/6和p38蛋白磷酸化水平顯著升高，表明丹皮酚可以顯著抑制MKK3/6和p38蛋白磷酸化水平。以上研究提示在AS模型中，丹皮酚會通過抑制p38MAPK通路緩解跟腱組織炎性反應(yīng)和骨化從而起到治療AS的作用。

2.3??? 牙周炎

好發(fā)于35歲以上的人群，因為疼痛不明顯而被忽視，常發(fā)展到需要拔掉患牙的嚴(yán)重程度。LI等[14]在探討丹皮酚對結(jié)扎性牙周炎大鼠的保護(hù)作用時發(fā)現(xiàn)，丹皮酚能通過增強(qiáng)Nrf2活性，從而減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，以達(dá)到有效的保護(hù)作用。此外，丹皮酚還能對脂多糖誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)類細(xì)胞炎癥因子的合成分泌、產(chǎn)生有效抑制，并通過對核因子κB的受體活化因子有關(guān)配體誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，從而達(dá)到保護(hù)牙周組織的目的[15]。高菊榮的研究[16]表明丹皮酚可顯著降低TNF-α誘導(dǎo)的人牙齦成纖維細(xì)胞黏附分子表達(dá)水平，探討丹皮酚可能是通過減少HGF細(xì)胞ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，阻止免疫細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移，進(jìn)而促進(jìn)牙周組織炎癥愈合。臨床上如果能在早期對牙周炎患者進(jìn)行有效的抗感染治療，不僅能減輕疼痛，更是避免了拔牙的后果。

2.4??? 子宮內(nèi)膜炎

常發(fā)生在生育期女性，炎癥嚴(yán)重影響了女性正常生活和家庭幸福。孫蘭等[17]研究顯示丹皮酚能明顯減輕脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠子宮內(nèi)膜病理損傷，顯著降低小鼠子宮組織TNF-α、MPO、NO、IL-1β含量，研究顯示丹皮酚可抑制小鼠子宮組織NF-κB p65、IκB蛋白的磷酸化水平，表明丹皮酚可通過抑制NF-κB信號通路、減少炎癥細(xì)胞因子的釋放從而發(fā)揮抗脂多糖誘導(dǎo)的小鼠子宮內(nèi)膜炎的作用。實驗室對于子宮內(nèi)膜炎的研究目前不是很多，臨床應(yīng)用也較少，通過實驗仍然可以提示丹皮酚能夠減輕小鼠子宮內(nèi)膜的炎癥，因此該類實驗可能需要更廣泛而深入地開展才能更加明確丹皮酚在子宮內(nèi)膜炎中發(fā)揮的具體抗炎作用和機(jī)制。

2.5??? 急性胰腺炎

急性胰腺炎指因胰酶異常激活對胰腺自身及周圍器官產(chǎn)生消化作用而引起的、以胰腺局部炎性反應(yīng)為主要特征，甚至可導(dǎo)致器官功能障礙的急腹癥[18]。季力同等[19]用丹皮酚注射液對急性胰腺炎模型大鼠進(jìn)行治療，能顯著降低急性胰腺炎大鼠血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8水平，從而減輕急性胰腺炎的病理損害程度。張鵬等[20]將丹皮酚應(yīng)用于急性胰腺炎小鼠，發(fā)現(xiàn)不同劑量丹皮酚可以通過激活Nrf2/HO-1信號通路去有效阻止自身的氧化損傷從而達(dá)到減輕急性胰腺炎炎癥的作用。急性胰腺炎在臨床發(fā)病比較危險，病情較重時需手術(shù)治療，但一般情況下，考慮非手術(shù)治療和藥物治療方式。因此急性胰腺炎藥物的治療方法仍然是需要去探討和研究的內(nèi)容，丹皮酚可以減輕急性胰腺炎炎癥，也是臨床用藥可以探索的方向。

2.6? ? 結(jié)腸炎

劉博等[21]通過建立結(jié)腸“炎-癌轉(zhuǎn)化”小鼠模型，成功后進(jìn)行給藥組分組，發(fā)現(xiàn)美沙拉嗪組及丹皮酚高、中、低劑量組小鼠結(jié)腸黏膜病變均有不同程度的改善，表明丹皮酚能有效緩解小鼠潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥反應(yīng)，研究進(jìn)一步提示炎癥改善的作用機(jī)制可能與STAT-3/NF-κB/ICAM-1信號通路的調(diào)節(jié)有關(guān)系。馮筱璐等[22]用丹皮酚治療5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的小鼠腸道黏膜炎，發(fā)現(xiàn)丹皮酚可以通過激活TLR4/NF-κB通道，抑制炎癥因子的釋放，保護(hù)5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的小鼠腸道黏膜炎，減輕炎癥反應(yīng)。

2.7??? 單純皰疹病毒性腦炎

張麗香等[23]采用顱內(nèi)注射法復(fù)制單純皰疹病毒性腦炎（HSE）動物模型，實驗表明經(jīng)丹皮酚能明顯降低治療組中TNF-α和IL-6表達(dá)，提示丹皮酚能通過這種表達(dá)的控制從而減輕HSE的炎癥作用。

2.8??? 濕疹

濕疹是一種內(nèi)外多因素作用下導(dǎo)致的皮膚炎癥，兒童患病率高于成人。肖衛(wèi)棉等[24]研究表明丹皮酚可能通過抑制皮損組織中SP、NK1R表達(dá)，抑制肥大細(xì)胞活化，緩解濕疹小鼠皮膚炎性損傷癥狀，從而減輕濕疹。

2.9??? 其他

李倩等[25]通過實驗研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚凝膠劑可以顯著改善因角叉菜膠導(dǎo)致大鼠足跖的足腫脹程度，過程可能是與清除自由基、減輕脂質(zhì)過氧化損傷，抑制炎癥因子的合成與釋放有關(guān)系。丹皮酚還可以在脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的炎癥環(huán)境中，通過促進(jìn)自噬來抑制炎癥反應(yīng)，過程與激活自噬相關(guān)通路、調(diào)節(jié)自噬相關(guān)蛋白和炎癥因子等相關(guān)[26]。

通過近5年文獻(xiàn)的查閱表明對于丹皮酚的抗炎作用實驗研究是多方面的，包括了關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、牙周炎、子宮內(nèi)膜炎、急性胰腺炎、結(jié)腸炎和單純皰疹病毒性腦炎等，這些實驗研究不僅關(guān)注丹皮酚是否對此類炎癥疾病有效果，更加關(guān)注抗炎效果發(fā)生的機(jī)制。因此實驗不斷對機(jī)理進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)了許多新的問題，也對藥物有了新的認(rèn)識。比如對于減輕炎癥表現(xiàn)的機(jī)制可能與NrE2/HO-1信號通路、p38MAPK通路、Dectin-1/NLRP3信號通路的抑制或激活都有一定的相關(guān)性。在查閱文獻(xiàn)時發(fā)現(xiàn)丹皮酚用于關(guān)節(jié)炎的治療是一個實驗的熱點問題，尤其是在抗炎的機(jī)制方面做了許多的研究，發(fā)現(xiàn)抗炎的作用與拮抗細(xì)胞基質(zhì)降解、抑制TLR- 4-NF-κBp65通路、下調(diào)滑膜細(xì)胞BMP-2，Smadl，Cbfal基因表達(dá)、促進(jìn)caspase-3表達(dá)、阻止關(guān)節(jié)組織中的NF-κB活化等有關(guān)系。

綜上所述，丹皮酚的抗炎效果顯著，實驗研究表明其對不同部位的炎癥均有一定的治療作用，對其抗炎的機(jī)制研究也開始進(jìn)行了深入的探討，一方面，這些動物實驗證明了丹皮酚的抗炎效果，印證了牡丹根皮和徐長卿這些中藥的作用功效，另一方面，對于丹皮酚抗炎機(jī)制的進(jìn)一步研究打開了研究的新思路和新方法，與現(xiàn)代藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)更為融合貼切，為臨床的新藥開發(fā)提供了一定的依據(jù)。期望通過現(xiàn)代研究手段更為明確丹皮酚的功效，為患者的治療提供更好的藥物，以此減輕患者的病痛。

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