黃春芬

關(guān)鍵詞：新生兒;遺傳代謝疾病;檢測試劑;評審關(guān)注

【中圖分類號】R722.11 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）10--01

遺傳代謝疾病通常屬于罕見性疾病，發(fā)生率一般在幾萬分之一至幾千萬分之一不等，而每年遺傳代謝疾病患兒的出生數(shù)量為數(shù)百萬，為患兒家庭和社會所增加了巨大的負擔，所以需要社會各界和臨床醫(yī)生對此引起足夠的關(guān)注，并建立健全合理的數(shù)據(jù)庫，以便能為遺傳性代謝病的診斷提供合理的依據(jù)。在現(xiàn)階段，針對新生兒遺傳疾病的篩查工作成為了近年來科研的重點，我國各地針對新生兒的篩查工作已提出了相關(guān)的指導(dǎo)建議和共識，也同時針對于新生兒遺傳代謝性疾病的篩查試劑也做出了系統(tǒng)的評估與篩選，也是現(xiàn)階段技術(shù)評審工作中面臨的新的挑戰(zhàn)。

新生兒容易發(fā)生遺傳疾病，檢查的試劑中采用串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)檢測了氨基酸、肉堿（包括游離肉堿和?；鈮A）和琥珀酰丙酮在血漿中的含量，并由此指出了某種遺傳代謝疾病中在新生兒中的發(fā)病機會。這類產(chǎn)品的可預(yù)測用途一般包括嬰幼兒群體，但臨床風(fēng)險更高。新生兒較易于出現(xiàn)性遺傳疾病，在檢查的試劑中通過串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)測定了氨基酸、肉堿（包括游離肉堿和酰基肉堿）以及琥珀酰丙酮在新生兒血液中的濃度，并從中提示了存在于某些遺傳性代謝疾病中的新生兒的感染機會。這類產(chǎn)品的可預(yù)見用途一般包括嬰幼兒人群，但臨床風(fēng)險更高。新生兒遺傳性代謝能量病監(jiān)測試劑，可以采用串聯(lián)質(zhì)譜等方法測定血漿中氨基酸、肉堿，和琥珀酰丙酮的濃度。異常指標也表明，新生兒可能具有某種遺傳代謝性疾病。還有氨基酸代謝障礙、脂肪酸氧化障礙，甚至還有器質(zhì)性學(xué)術(shù)障礙等。遺傳代謝性疾病的臨床檢查方法繁多，串聯(lián)質(zhì)譜是最常見的檢查方式，具有敏感度較高、重復(fù)性好、操作也比較簡便等優(yōu)勢，目前在臨床上已經(jīng)普遍應(yīng)用。由于檢查方法的發(fā)展，對遺傳代謝性疾病的早期檢查和治療就顯得更加關(guān)鍵。早期發(fā)現(xiàn)并診斷有助于提高治愈率，從而改善生活質(zhì)量，并節(jié)省社會的醫(yī)療成本。所以，這類試劑也越來越成為了注冊申請的大熱門。

鑒于新生兒遺傳性代謝疾病檢測試劑的方法學(xué)原理比較獨特，并且在產(chǎn)品性能評估中又有其特殊性，所以，技術(shù)審評人員需著重掌握如下四個重點：

一、預(yù)期用途

與傳統(tǒng)試劑不同的是，測定新生兒遺傳代謝性疾病的試劑中待測定物較多，且臨床上可檢出疾病的類型也較多。所以，首先應(yīng)確定對各種待檢驗分析物的命名，以及臨床證實的遺傳代謝疾病的命名。目前，我國新版的《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》正在編寫之中。根據(jù)本文件編寫團隊所提供的數(shù)據(jù)，把當前較為常見的遺傳性代謝性疾病分成了以下幾種：高苯丙氨酸血癥（HPA）、甲基丙二酸血癥（MMA）、原發(fā)性肉堿缺乏癥（PCD）、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥（MCAD）、極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥（VLCAD）、異戊酸血癥（IVA）、戊二酸血癥I型（GAI）、楓樹糖尿?。∕SUD）、以及楓木糖漿。同時必須注意的是，檢查結(jié)果只用于提示遺傳代謝性疾病，而最終結(jié)論還需要借助其他方式證實。

二、產(chǎn)品分析性能評價

新生兒遺傳代謝病檢測試劑的方法學(xué)原理：一般是質(zhì)譜或液-質(zhì)串聯(lián)分析等。分析方法的準確性和靈敏度很高。因為檢測物本身存在于血液中，因此很難得到較低濃度（檢出限濃度）的樣本，所以其性能研究方式也就不同于常規(guī)方法。二零一九年，最新版的《新生兒疾病串聯(lián)質(zhì)譜篩查技術(shù)專家共識》中新增了分析性能指標的條件。一般來說，企業(yè)參考對象應(yīng)和待測樣本的類型相同，以減少矩陣效應(yīng)和影響。但是因為新生兒遺傳代謝性疾病的檢測試劑都比較特殊，所以很難從實際待檢驗樣本中制備出參考物質(zhì)。如何為企業(yè)建立合理的參考產(chǎn)品，是企業(yè)在開發(fā)前期的關(guān)鍵性問題之一。同時，在確定檢出限時，也要考察相應(yīng)的模擬方法是不是合適。在產(chǎn)品構(gòu)建線性范圍的過程中，應(yīng)分析多種（至少9～11個）的含量水平，并對各種含量進行重復(fù)測定，從而通過評估在特定區(qū)域內(nèi)的線性關(guān)系和準確度，構(gòu)建產(chǎn)品的線性范圍。產(chǎn)品技術(shù)評審流程中，應(yīng)關(guān)注這些特殊點。

三、cut-off值

新生兒遺傳性代謝疾病檢查試劑的預(yù)期主要臨床應(yīng)用是篩查，因為遺傳性代謝疾病比較少見，而陽性樣本也很少。所以，在研究臨界值時，應(yīng)盡可能采用最大樣本，并根據(jù)臨床敏感度、臨床特異性等臨床指標，選擇合適的陽性表達判斷值/參考區(qū)間。針對這類試劑的具體臨床使用情況，應(yīng)盡可能減少假陰性的腫瘤率，以控制假陽性比例。

四、臨床評價

臨床試驗時應(yīng)盡量模擬真實的臨床及應(yīng)用環(huán)境。所以，應(yīng)通過前瞻性測試設(shè)計，通過對評價試劑與產(chǎn)品臨床檢測結(jié)果的比較研究，對評價試劑的產(chǎn)品臨床檢測性能及相關(guān)指標做出評估，以證明產(chǎn)品的臨床性能是否可以滿足所預(yù)期的應(yīng)用需求。

針對該類產(chǎn)品的可預(yù)期臨床研究應(yīng)用，臨床試驗人員應(yīng)以前瞻性的研究結(jié)論為基礎(chǔ)，并根據(jù)病例發(fā)生率、臨床表現(xiàn)指標以及統(tǒng)計學(xué)意義，提出合理的樣本量估計?？紤]到我國的實際狀況，在前瞻性實驗中至少應(yīng)監(jiān)測到高苯丙氨酸血癥、甲基丙二酸血癥，此外尚有原發(fā)性肉酸缺乏癥等病的真實呈陽性患者。此外，因為這類試藥的結(jié)果和被檢測物間并不獨立，所以在臨床試驗結(jié)論中也必須盡量涵蓋分析物的各種特異指標。如發(fā)生率極低，可采用回顧性病例，并要先確定其原因，然后再根據(jù)實際情況考慮是否復(fù)查。臨床試驗中，比較方法的選擇也是人們目前關(guān)注的問題。重點是將各申報試劑與臨床檢驗結(jié)果進行對比，并對相關(guān)指標進行評價，如臨床靈敏度與特異性、偽陽性率與假陰性結(jié)果率等。證實了其臨床性能滿足了預(yù)期用途需求。同時還應(yīng)和國外市場的同類試劑加以對比，以考察臨床準確性。

綜上所述，由于遺傳代謝性疾病通常是罕見病癥，所以政府可參照產(chǎn)品風(fēng)險收益、新產(chǎn)品的可預(yù)期臨床使用情況以及上市前研發(fā)等因素，有條件地批準作為檢測新生兒遺傳代謝性疾病的試劑產(chǎn)品上市。詳見《罕見病防治醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》的有關(guān)規(guī)定。

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