馬路遙，王美娜，孫 曉，黎明修，張翔宇，趙慧怡，任 明

室性期前收縮是一種常見的心律失常，有研究顯示，健康人中室性期前收縮發(fā)病率較高[1]，以心悸、胸悶、乏力、胸痛等為臨床特征，癥狀出現(xiàn)時影響學(xué)習(xí)、工作和生活，室性期前收縮常見于冠心病心絞痛，冠心病影響人們的生命健康，疾病發(fā)生率與治療費(fèi)用逐年升高。有研究顯示，冠心病病人支架術(shù)治療平均住院費(fèi)為62 462元，給病人造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前，西藥治療室性期前收縮可能存在頭暈頭痛、心慌、低血壓甚至皮膚過敏等不良反應(yīng)，中醫(yī)藥治療室性期前收縮有較好的臨床療效，同時發(fā)生率低。有研究顯示，參松養(yǎng)心膠囊可有效改善心悸、胸悶和乏力等癥狀，提高心電圖療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率[3]。本研究采用Meta分析與成本-效果分析(CEA)評價參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，以期為治療室性期前收縮提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 以“參松養(yǎng)心膠囊”“室性早搏”“室早”“室性期前收縮”“Shensong Yangxin Capsule”“ventricular extrasystole”為主題詞檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等，檢索時間為2000年1月—2020年5月，結(jié)合手工檢索相關(guān)期刊與會議論文。

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)對照試驗(RCT)。診斷參照文獻(xiàn)[4]確定：有反復(fù)發(fā)作的室性期前收縮病史的病人；每年發(fā)作頻率>6次，且發(fā)作持續(xù)時間≤48 h；通過心電圖或動態(tài)心電圖確定患有室性期前收縮的病人；病程>2個月；心功能分級Ⅰ級或Ⅱ級的病人；6個月內(nèi)有心肌梗死、竇性心動過緩等。療效判定參照文獻(xiàn)[4]：痊愈(治療后，心悸、胸悶、乏力等癥狀消失，室性期前收縮癥狀完全消失)、顯效(治療后，胸悶、心悸癥狀明顯改善，室性期前收縮發(fā)作次數(shù)減少>90%)、有效(治療后，胸悶、心悸癥狀有所改善，室性期前收縮發(fā)作次數(shù)減少50%～90%)、無效(治療后，心悸、胸悶癥狀未改善，室性期前收縮發(fā)作次數(shù)減少<50%)。干預(yù)措施：試驗組采用參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾或參松養(yǎng)心膠囊治療，對照組單一使用美托洛爾或普羅帕酮治療。研究數(shù)據(jù)基線可比。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；動物實驗；綜述類文獻(xiàn)、描述性研究、個案報道；結(jié)局指標(biāo)不符合的文獻(xiàn)、相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)缺少的文獻(xiàn)；無統(tǒng)計學(xué)意義的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)的質(zhì)量評估 采用Cochrane Reviewer′s Handbook 5.1.0的RCT質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)和方法作為評價指標(biāo)，內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生，分配隱藏，對研究者和受試者試盲，對研究結(jié)局的盲法評價，結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性，選擇性研究報告，是否存在其他偏倚7個方面；將每方面分為“低風(fēng)險”“高風(fēng)險”“不清楚”3個分級?！暗惋L(fēng)險”指發(fā)生偏倚的可能性低；“高風(fēng)險”指發(fā)生偏倚的可能性高；“不清楚”指發(fā)生偏倚的可能性的不確定。若存在分歧，與第3位研究員協(xié)商解決。采用改良后Jadad量表對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，主要包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、退出與失訪。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2位研究員完成，其中1位研究員進(jìn)行數(shù)據(jù)提取與輸入，另1位研究員進(jìn)行核對。由2位研究員進(jìn)行文獻(xiàn)內(nèi)容分析、臨床療效、不良反應(yīng)的提取。若存在分歧，與第3位研究員協(xié)商解決。

1.4 成本確定分析及成本-效果分析 本研究成本指用藥方案成本，不包括間接成本、隱性成本及不良反應(yīng)成本，試驗組和對照組藥物價格來源于315網(wǎng)站。將臨床總有效率的Meta分析結(jié)果與美托洛爾、普羅帕酮的直接成本結(jié)合進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，若療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義，使用成本-效果分析；若兩組藥物療效無統(tǒng)計學(xué)意義，使用最小成本(MCA)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，定性資料以比值比(OR)表示，定量資料以均方差(MD)表示，效應(yīng)量以95%置信區(qū)間(95%CI)表示。異質(zhì)性結(jié)果I2<50%且P>0.10，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及納入文獻(xiàn)基本特征 檢索數(shù)據(jù)庫獲得相關(guān)文獻(xiàn)881篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)354篇，閱讀文題和摘要排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)363篇，閱讀全文排除文獻(xiàn)138篇，最終納入17篇文獻(xiàn)，涉及1 507例病人，其中試驗組758例，對照組749例。詳見圖1、表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價 納入的17篇文獻(xiàn)中，3項研究[8，10，12]采用數(shù)字法、隨機(jī)平行對照法、隨機(jī)數(shù)法，為“低風(fēng)險”；其他研究無明確的隨機(jī)方法，為“不清楚”；未涉及分配隱藏的信息，為“不清楚”。納入的文獻(xiàn)均未涉及盲法信息，為“不清楚”；納入研究的隨機(jī)對照試驗結(jié)果不受研究者的盲法影響，為“低風(fēng)險”；納入研究的隨機(jī)對照試驗數(shù)據(jù)均顯示完整，為“低風(fēng)險”；考慮完整的研究報道無法獲得的情況下，為“不清楚”；研究中未提到其他偏倚，為“低風(fēng)險”。納入文獻(xiàn)風(fēng)險評估見圖2。17篇研究中提及具體隨機(jī)方法3項[8，10，12]，1項[13]提及退出與失訪；質(zhì)量評分3分1項[13]，2分16項[4-12，14-20]。詳見表2。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險評估圖

表2 納入研究的質(zhì)量評估

(續(xù)表)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 室性期前收縮總有效率 11篇[4-14]文獻(xiàn)報道了參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.15，I2=31%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療室性期前收縮總有效率高于單用美托洛爾，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.32，95%CI(1.24，1.41)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮總有效率比較的森林圖

3篇[15-17]文獻(xiàn)報道了參松養(yǎng)心膠囊對比美托洛爾治療室性期前收縮，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.55，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：參松養(yǎng)心膠囊較美托洛爾治療室性期前收縮的臨床療效更優(yōu)[OR=3.37，95%CI(1.60，7.10)，P=0.001]。詳見表3。

3篇[18-20]文獻(xiàn)提及參松養(yǎng)心膠囊對比普羅帕酮治療室性期前收縮，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.35，I2=5%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：參松養(yǎng)心膠囊較普羅帕酮治療室性期前收縮臨床療效更優(yōu)[OR=3.00，95%CI(1.65，5.46)，P=0.000 3]。詳見表3。

表3 Meta分析部分結(jié)果匯總

2.3.2 室性期前收縮痊愈率 2篇[4，11]文獻(xiàn)報道了參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮痊愈情況，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.91，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾較美托洛爾治療室性期前收縮痊愈率更高[OR=2.29，95%CI(1.17，4.49)，P=0.02]。詳見表3。

2.3.3 心電圖總有效率 2篇[11，13]文獻(xiàn)報道了參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮的心電圖療效，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.69，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾較美托洛爾治療室性期前收縮心電圖療效更優(yōu)[OR=3.54，95%CI(1.75，7.15)，P=0.000 4]。詳見表3。

2篇[19-20]文獻(xiàn)提及參松養(yǎng)心膠囊對比普羅帕酮治療室性期前收縮的心電圖療效，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.25，I2=25%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：采用參松養(yǎng)心膠囊與普羅帕酮治療室性期前收縮心電圖療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.24，95%CI(0.65，2.36)，P=0.51]。詳見表3。

1篇[16]文獻(xiàn)提及參松養(yǎng)心膠囊對比美托洛爾治療室性期前收縮的心電圖療效，未進(jìn)行Meta分析。

2.3.4 藥物不良反應(yīng) 4篇[5-6，8-9]文獻(xiàn)報道了參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮的不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.99，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾較美托洛爾治療室性期前收縮不良反應(yīng)發(fā)生率更低[OR=0.27，95%CI(0.14，0.52)，P=0.000 1]。詳見圖4。

圖4 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮不良反應(yīng)的森林圖

3篇[18-20]文獻(xiàn)報道了參松養(yǎng)心膠囊對比普羅帕酮治療室性期前收縮的不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果，P=0.91，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：參松養(yǎng)心膠囊較普羅帕酮治療室性期前收縮不良反應(yīng)發(fā)生率更低[OR=0.07，95%CI(0.02，0.22)，P<0.000 01]。詳見表3。

1篇[15]文獻(xiàn)報道了參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮不良反應(yīng)發(fā)生率低于美托洛爾，未進(jìn)行Meta分析。

2.3.5 發(fā)表偏倚 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾對比美托洛爾治療室性期前收縮總有效率漏斗圖基本對稱，表明發(fā)表偏倚可接受。詳見圖5。

圖5 參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療室性期前收縮總有效率的漏斗圖

2.4 成本-效果分析 根據(jù)治療方案，參松養(yǎng)心膠囊(北京以嶺藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20103032)每次4粒，每日3次，治療4周；酒石酸美托洛爾片(阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32025390)每次25 mg，每日2次，治療4周；普羅帕酮(上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31020492)每次150 mg，每日3次，治療4周。藥品成本(C)=藥品的單價(元/盒)×28 d使用的盒數(shù)，計算成本。通過納入研究的加權(quán)平均有效率得到各組藥物效果數(shù)據(jù)，用此效果藥物數(shù)據(jù)及藥品成本進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。

參松養(yǎng)心膠囊4周成本：C=4×3×28÷36×18.99=177.12(元)

美托洛爾4周成本：C=2×28÷20×6.5=18.20(元)

普羅帕酮4周成本：C=3×3×28÷100×12=30.24(元)

結(jié)果顯示，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療室性期前收縮的臨床總有效率及心電圖療效每增加1個單位，成本分別增加7.70元、7.81元；單用參松養(yǎng)心膠囊較單用美托洛爾或單用普羅帕酮治療室性期前收縮的臨床總有效率每增加1個單位，成本分別增加8.45元、7.07元。增量成本分析中，根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價的推薦意見[21]，增量成本效果(ICER)<人均GDP，增加的價格成本完全可接受；人均GDP3倍人均GDP，增加的價格完全不接受。基于國家統(tǒng)計局發(fā)布的2019年我國人均GDP 7.1萬元為依據(jù)[22]，得到參松養(yǎng)心膠囊在對照藥基礎(chǔ)上治療室性期前收縮成本效果較好，且有較好的療效。詳見表4。

表4 參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮的成本-效果分析

2.5 單因素敏感度分析 本研究中藥品價格和藥品療效是不確定性較大的因素，也是影響增量成本的直接因素，因此保持其他指標(biāo)不變，對藥品的價格和療效進(jìn)行敏感性分析，對藥品價格波動10%進(jìn)行敏感度分析，以此應(yīng)對成本-效果分析的不確定性。敏感度分析結(jié)果顯示，藥品的價格在原有價格上波動10%左右對本研究的影響不大，本研究對藥物成本-效果的研究可靠。詳見表5。

表5 參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮的成本-效果敏感性分析

3 討 論

在中醫(yī)學(xué)中室性期前收縮屬“心悸”范疇，指病人自覺心中悸動，驚惕不安，不能自主的心律失常。近年來，中醫(yī)藥治療室性期前收縮取得了一些進(jìn)展，其中藥物為治療室性期前收縮的主要方式。參松養(yǎng)心膠囊是一種治療室性期前收縮的純中藥制劑，主要功效是益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心安神。參松養(yǎng)心膠囊是由人參、麥冬、山茱萸、桑寄生、土鱉蟲、赤芍、黃連、南五味子、龍骨等諸藥加工制成。人參、麥冬、五味子、山茱萸益氣養(yǎng)陰，龍骨安神，黃連清心火，土鱉蟲、赤芍活血通絡(luò)、益氣養(yǎng)陰，桑寄生活血通絡(luò)助心氣。本研究對參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮療效、安全性與經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行Meta分析，以期為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.1 Meta分析結(jié)果 本次Meta分析均采用2項及以上研究證實參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮的療效。Meta分析結(jié)果顯示：參松養(yǎng)心膠囊、參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾與普羅帕酮相比，能改善臨床療效、提高痊愈率、改善心電圖療效；參松養(yǎng)心膠囊與普羅帕酮的心電圖療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)果顯示，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合美托洛爾治療室性期前收縮臨床總有效率及心電圖療效每增加1個單位，成本分別增加7.70元、7.81元；參松養(yǎng)心膠囊較美托洛爾或普羅帕酮治療室性期前收縮的臨床總有效率每增加1個單位，成本分別增加8.45元、7.07元，根據(jù)國家統(tǒng)計局發(fā)布的2019年我國人均GDP 7.1萬元為依據(jù)[22]，得到參松養(yǎng)心膠囊在對照藥物基礎(chǔ)上治療室性期前收縮完全值得，且有較好的療效。單因素敏感性分析證實了結(jié)果的穩(wěn)定性?？傊?，參松養(yǎng)心膠囊治療室性期前收縮有較好的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。

3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量分析及異質(zhì)性分析 使用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對每項研究的質(zhì)量進(jìn)行評價。隨機(jī)序列的產(chǎn)生：3項研究[8，10，12]隨機(jī)方法采用數(shù)字法、隨機(jī)平行對照法、隨機(jī)數(shù)法，風(fēng)險偏倚是“低風(fēng)險”；其他研究僅涉及隨機(jī)，無明確的隨機(jī)方法，因此，風(fēng)險偏倚為“不清楚”。分配隱藏：納入的文獻(xiàn)中，未涉及分配隱藏的信息，因此，選擇偏倚為“不清楚”。對研究者和受試者盲法：納入的文獻(xiàn)均未涉及盲法信息，因此，實施偏倚為“不清楚”。研究結(jié)局的盲法評價：納入文獻(xiàn)結(jié)果不受研究者結(jié)果的盲法影響，因此，測量偏倚為“低風(fēng)險”。結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性：納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)均顯示完整，因此，隨訪偏倚為“低風(fēng)險”。選擇性報告研究結(jié)果：考慮到完整的試驗報告無法獲得，因此，選擇偏倚為“不清楚”。其他偏倚：由于研究中未提及其他偏倚，因此，其他偏倚為“低風(fēng)險”。異質(zhì)性分析：多數(shù)客觀療效指標(biāo)因使用相同的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果無明顯異質(zhì)性，故未進(jìn)行異質(zhì)性分析。

3.3 研究的局限性 首先，納入的RCT質(zhì)量較差，且文獻(xiàn)均為中文，盡管所有病人被隨機(jī)分到不同組別，但僅3篇文獻(xiàn)描述了使用隨機(jī)的具體方法，未提到參與者盲法與否，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性。其次，未考慮隱性成本、間接成本及不良反應(yīng)成本等，本研究經(jīng)濟(jì)結(jié)果存在一定的局限性。最后，一些研究樣本較小，研究結(jié)果呈陽性。

4 小 結(jié)

本研究采用文獻(xiàn)研究的方法，節(jié)約了藥物研究成本，為藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析提供了借鑒，為病人的臨床用藥提供一定的經(jīng)濟(jì)分析依據(jù)。由于納入文獻(xiàn)的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量較差，對本研究結(jié)果產(chǎn)生一定的影響，Meta分析結(jié)果受納入RCT質(zhì)量影響，單個RCT方法學(xué)質(zhì)量對結(jié)果有影響。因此，今后將納入更多高質(zhì)量的文獻(xiàn)進(jìn)行前瞻性多中心的隨機(jī)雙盲試驗，并進(jìn)一步進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。