外用益生菌乳膏預(yù)防卡培他濱所致手足綜合征

王東梅，夏春梅，黃瀾

手足綜合征(Hand-foot Syndrome，HFS)是惡性腫瘤患者化療過程中的常見不良反應(yīng)，表現(xiàn)為肢端紅斑、疼痛及感覺異常[1]?？ㄅ嗨麨I為氟尿嘧啶的前體藥物，臨床應(yīng)用廣泛，其所致HFS發(fā)生率可高達50%，且常發(fā)生在化療第2個周期[2]。HFS可顯著影響患者的生活質(zhì)量，癥狀明顯患者因為無法耐受而調(diào)整化療方案甚至終止化療，進而影響腫瘤治療的遠期預(yù)后。雖然手足局部低溫治療、局部激素治療及飲食指導(dǎo)等可一定程度預(yù)防HFS，但效果仍然有限[3-4]。因此亟待探索新型安全有效的HFS預(yù)防措施[5]。目前，HFS的發(fā)生機制尚不明確，主流觀點認為是化療藥物的毒性作用引起組織炎癥反應(yīng)。另外，手足部位皮膚具有豐富的汗腺且藥物通過小汗腺管排泄，使得藥物易滲入手掌和足底的角質(zhì)層，這可能是HFS發(fā)生在手足部位的主要原因[6]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，皮膚菌群紊亂與皮膚非感染性疾病發(fā)生有關(guān)，如特應(yīng)性皮炎、銀屑病等[7-8]。而益生菌可有效抑制皮膚致病菌繁殖，減輕炎癥反應(yīng)進而緩解皮損癥狀[9]。鑒此，本研究針對接受卡培他濱化療晚期腫瘤患者，通過手足局部預(yù)防性外用自制益生菌乳膏，觀察皮膚益生菌定植及對致病菌的抑制情況，并觀察其降低卡培他濱所致HFS發(fā)生率及嚴重程度的作用，初步明確外用益生菌對于調(diào)節(jié)皮膚菌群結(jié)構(gòu)及防治HFS的臨床應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，納入2019年12月至2020年12月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受單獨或聯(lián)合應(yīng)用卡培他濱化療的晚期腫瘤患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡30～75歲；經(jīng)病理學(xué)確診為惡性腫瘤；首次接受化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往皮膚病患病史，或現(xiàn)階段處于其他皮膚病活動期；3個月內(nèi)使用過抗生素或益生菌制劑；2年以上酗酒史和吸煙史；伴有代謝性疾病，如肥胖癥和糖尿病等；伴有其他自身免疫性疾病，如白塞病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。共納入210例患者，按入院先后順序進行編號，利用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為空白對照組、凡士林組、益生菌組，每組70例?；颊呔邮?～6個周期以卡培他濱為基礎(chǔ)的化療方案，卡培他濱單獨或聯(lián)合用藥，劑量為1 000～1 250 mg/m2，2次/d，連續(xù)用藥2周，餐后半小時溫水送服，間隔1周，3周為1個化療周期。隨訪時間包括患者整個化療過程，住院患者每天觀察，出院患者進行電話隨訪至整個化療結(jié)束。共189例患者完成本研究，其中益生菌組63例(失訪3例，因腫瘤進展更改為其他方案3例、中途放棄治療1例)，凡士林組67例(失訪1例，更改方案1例、放棄治療1例)，對照組59例(失訪4例，更改方案5例、放棄治療2例)。三組一般資料比較，見表1。

表1 三 組 一 般 資 料 比 較

1.2干預(yù)方法 ①空白對照組。無任何外用藥干預(yù)，僅采取常規(guī)預(yù)防護理措施，包括告知患者手足避免過度壓力和皮膚摩擦，盡可能將皮膚暴露在空氣中，避免潮濕，禁忌陽光直射，防止局部皮膚溫度過高，手套和鞋襪不宜過緊等一般護理措施。②凡士林組。在空白對照組的基礎(chǔ)上，利用凡士林進行手足皮膚涂抹，每個化療周期第1天即開始外用凡士林乳膏，均勻涂抹手足皮膚，3次/d，至每個化療周期結(jié)束，化療間歇期停用。③益生菌組。在空白對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用益生菌乳膏，外用方式同凡士林組。益生菌乳膏制備：將乳雙歧桿菌(Bifidobacterium Lactis，JYBR-390)及嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus，JYLA-126)混合干粉(中科嘉億，中國山東)與凡士林乳膏等質(zhì)量比例混合，其中益生菌干粉活性菌含量≥108 CFU/g。

1.3評價方法 整個化療過程跟蹤隨訪，評估以下指標(biāo)。①手足皮膚菌群定植檢測指標(biāo)。皮膚樣本采集，檢測益生菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)和條件致病菌(金黃色葡萄球菌、棒狀桿菌及鏈球菌)的培養(yǎng)陽性率：外用益生菌后1周，告知患者采樣前24 h內(nèi)應(yīng)禁止一切手足皮膚清潔行為。首先用蘸取硫代硫酸鈉菌液的無菌棉簽涂搽患者手足皮膚后置于10 mL硫代硫酸鈉增菌液中，之后將增菌液振蕩，取1 mL滴至培養(yǎng)平板涂板。35℃常規(guī)培養(yǎng)48 h后，挑取平板上單獨的菌落進行質(zhì)譜鑒定，得出鑒定菌種。②HFS發(fā)病率及嚴重程度。整個化療過程密切觀察患者肢體末端皮膚變化并詳細記錄，依據(jù)患者是否出現(xiàn)以及出現(xiàn)HFS的手或足最嚴重的病變進行HFS嚴重程度等級劃分。如患者出現(xiàn)HFS相關(guān)癥狀，及時告知主管醫(yī)生。參照國際腫瘤通用毒性標(biāo)準(zhǔn)4.0版對HFS診斷：Ⅰ級，感覺異常(如麻木和灼燒感)，并伴有輕微皮膚變化(如紅斑)，無疼痛感，對日常生活無影響；Ⅱ級，皮膚變化(如脫皮和水腫等)，伴有疼痛，輕微影響日常生活；Ⅲ級，嚴重皮損表現(xiàn)(如脫屑、潰瘍)，伴有劇烈疼痛，嚴重影響患者生活自理能力[10]。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0軟件進行統(tǒng)計分析，三組間比較采用方差分析、χ2檢驗或Kruskal-Wallis秩和檢驗，組間比較采用Boferroni法或Dunn法多重比較。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，χ2分割檢驗水準(zhǔn)α=0.0125。

2 結(jié)果

2.1三組益生菌及條件致病菌陽性率比較 見表2。

表2 三組益生菌及條件致病菌陽性率比較 例

2.2三組化療期間HFS發(fā)生率及嚴重程度比較 見表3。

表3 三組化療期間HFS發(fā)生率及嚴重程度比較 例

3 討論

皮膚是人體重要的器官之一，是人體防御的第一道屏障。人體皮膚表面定植著大量的微生物，其中多數(shù)為細菌，構(gòu)成了機體最龐大且最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。目前HFS發(fā)生是否與皮膚菌群紊亂有直接關(guān)系尚不得而知，但已經(jīng)明確皮膚菌群紊亂與多種皮膚非感染性疾病有關(guān)，包括銀屑病、皮炎、痤瘡、銀屑病、濕疹等[11]。HFS也是一種炎癥性疾病，提示皮膚菌群與HFS可能有關(guān)，因此調(diào)整皮膚菌群可能是防治HFS的有利手段。本研究通過給予患者外用益生菌乳膏，發(fā)現(xiàn)其可促進益生菌定植于皮膚并抑制條件致病菌繁殖，并有效降低HFS的發(fā)生率及嚴重程度。

表2結(jié)果顯示，益生菌組金黃色葡萄球菌、棒狀桿菌陽性率顯著低于凡士林組及對照組，且乳酸桿菌和雙歧桿菌陽性率顯著高于凡士林組和對照組(均P<0.0125)，表明外用益生菌乳膏有利于抑制皮膚條件致病菌定植?？赡芤驗橐嫔鷮ζつw條件致病菌定植的競爭性抑制作用，益生菌可阻斷皮膚致病菌生物膜形成，進而破壞致病菌的群體效應(yīng)阻止其擴增等，維持皮膚菌群穩(wěn)態(tài)[12]。而皮膚菌群紊亂與皮膚疾病密切關(guān)系，故近年來雙歧桿菌和乳酸桿菌屬等益生菌種屬被用于改善皮膚疾病，如增強皮膚抵抗力、降低皮膚敏感性[13]、治療特異性皮炎[14]等。益生菌對于上述條件致病菌定植的抵抗作用還可能改善菌群結(jié)構(gòu)，進而預(yù)防HFS。表3顯示，益生菌組HFS發(fā)生率及嚴重程度均顯著低于凡士林組及對照組(P<0.05，P<0.0125)，表明外用益生菌乳膏有利于降低HFS發(fā)生率、減輕HFS嚴重程度。

目前臨床現(xiàn)有的HFS防治手段效果甚微，多采用綜合對癥治療等非特異性措施。本研究發(fā)現(xiàn)，凡士林組HFS發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.0125)，表明凡士林涂抹手足皮膚可以從某種程度降低HFS發(fā)生率，Webster-Gandy等[15]也曾報道，用溫和的潤膚劑，如凡士林羊毛脂軟膏為基礎(chǔ)原料的霜或凝膠，可一定程度預(yù)防HFS，但確切機制尚不明確。

4 小結(jié)

本研究通過給予卡培他濱化療的晚期腫瘤患者外用益生菌乳膏，結(jié)果顯示能有效抑制條件致病菌皮膚定植，降低卡培他濱所致HFS發(fā)生率及嚴重程度。本研究為單中心臨床研究，未來尚需多中心大樣本隨機對照臨床試驗進一步證實外用益生菌對HFS的防治作用。同時，本研究僅檢測了5種手足皮膚定植菌群，未來需進一步利用基因測序等手段評價HFS患者皮膚菌群結(jié)構(gòu)特點，設(shè)計更有針對性的益生菌干預(yù)策略。