熊蓉 李貴梅 張危 趙睿 趙亞蘋(píng) 陳衛(wèi)文

【摘要】Graves?。℅raves' disease， GD）是一種復(fù)雜的自身免疫性內(nèi)分泌疾病，是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見(jiàn)病因，近年來(lái)發(fā)病率逐漸上升且趨于年輕化，影響了人民健康。除了高代謝、突眼等，它還可能出現(xiàn)肝臟損傷、心功能異常、白細(xì)胞降低等各種并發(fā)癥，其中以肝損傷的表現(xiàn)如皮膚瘙癢、肝區(qū)不適、黃疸等癥狀較常見(jiàn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Treg/Th17細(xì)胞是非常重要的CD4+細(xì)胞亞群，兩者的平衡在免疫調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，在自身免疫性疾病中得到越來(lái)越多的關(guān)注。本文就Th17/Treg細(xì)胞與Graves病肝損傷的相關(guān)聯(lián)系及調(diào)控機(jī)制做一綜述。

【關(guān)鍵詞】Graves病肝損傷;Th17細(xì)胞;Treg細(xì)胞;細(xì)胞因子

【中圖分類號(hào)】R771.3??? 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A??? 【文章編號(hào)】2096-5249（2022）04-0189-04

當(dāng)前，我國(guó)Graves病肝損傷疾病的發(fā)生概率有所增加。最近有研究證實(shí)：調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（Treg）以及輔助性T淋巴細(xì)胞（Th17）源于原始性CD4+T淋巴細(xì)胞兩大單獨(dú)性T細(xì)胞亞群。Treg細(xì)胞能體現(xiàn)出抗炎效用，抑制炎癥反應(yīng);Th17細(xì)胞則能發(fā)揮出致炎作用，會(huì)促進(jìn)炎性狀態(tài)形成。以上兩類細(xì)胞平衡為分析免疫有關(guān)疾病發(fā)展、發(fā)生和轉(zhuǎn)歸機(jī)制研究主方向。Th17細(xì)胞以及Treg細(xì)胞平衡針對(duì)人類機(jī)體穩(wěn)定維持意義重大。在人體中，肝臟能體現(xiàn)出重要的代謝作用，自早期刺激比如說(shuō)酒精、病毒、免疫因子等等開(kāi)始，直到原發(fā)性肝癌、肝硬化以及肝臟衰竭的出現(xiàn)，代表其有著非常嚴(yán)重的后果。Treg細(xì)胞以及輔助性T淋巴細(xì)胞于維持人體免疫穩(wěn)態(tài)平衡方面發(fā)揮了重要作用。為了全面分析Th17/Treg細(xì)胞在Graves病肝損傷患者中的調(diào)控機(jī)制，本文對(duì)上述命題加以分析，現(xiàn)綜述如下。

1??? Graves病的相關(guān)介紹

Graves病指的是毒性彌漫性甲狀腺腫，其屬于一類自身免疫性疾病。這種疾病的臨床表現(xiàn)并不僅僅限于人體的甲狀腺，其為一種多系統(tǒng)綜合征，其中主要包含彌漫性甲狀腺腫、高代謝癥候群、皮損、眼征、甲狀腺肢端病。因?yàn)楹芏嗖』家徊⒋嬖诩谞钕倌[大以及高代謝癥的情況。所以，這種疾病被稱之為毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves病）。這種疾病也有著B(niǎo)asedow病、彌漫性甲狀腺腫伴功能亢進(jìn)癥的名稱?；颊呒谞钕僦獗憩F(xiàn)在于潤(rùn)性內(nèi)分泌突眼。這種癥狀既可以單獨(dú)存在不合并高代謝癥狀。

導(dǎo)致患者發(fā)生Graves病的主要原因包含免疫系統(tǒng)異常、遺傳因素以及精神因素。

1.1??? 精神因素

因各種因素引發(fā)的精神過(guò)度抑郁或者是興奮，均會(huì)引發(fā)甲狀腺激素大量分泌。其具體的機(jī)制很可能為發(fā)生高度應(yīng)激之后，腎上腺皮質(zhì)激素分泌量明顯上升，就此改變輔助性T淋巴細(xì)胞、抑制性T淋巴細(xì)胞功能，加強(qiáng)其免疫反應(yīng)。

1.2??? 免疫系統(tǒng)不正常

人體中的T淋巴細(xì)胞針對(duì)甲狀腺中的抗原發(fā)生致敏，對(duì)B淋巴細(xì)胞造成刺激，合成上述抗原抗體。T細(xì)胞在甲亢疾病發(fā)生過(guò)程中，發(fā)揮出相當(dāng)重要的作用。

1.3??? 遺傳因素

這種疾病的發(fā)生和遺傳基因存在相當(dāng)重要的關(guān)聯(lián)性。家族之內(nèi)往往能發(fā)現(xiàn)先后發(fā)病案例，一般為女性。有調(diào)查表明，大約有15.00%的病患有著顯著遺傳因素，病患親屬有50.00%血液之中春在甲狀腺自身抗體甲亢的出現(xiàn)和人類白細(xì)胞抗原存在相關(guān)性，具體的檢出由于人種差異存在較大不同。①就Graves 病的流行病學(xué)方面來(lái)看，主要為：這種疾病為導(dǎo)致患者出現(xiàn)甲亢的最常見(jiàn)因素，其占據(jù)所有甲亢患者的80.00%～85.00%。Graves病主要于20～50歲人群內(nèi)流行，男性的發(fā)病率比女性要低。疾病的發(fā)生概率大約為15/10⁵～50/10⁵。免疫系統(tǒng)不正常的人以及存在甲狀腺自身免疫性疾病遺傳病史的人為發(fā)生Graves病的重要群體。②就Graves病的臨床表現(xiàn)來(lái)看，主要為： 絕大部分的Graves病患者發(fā)病緩慢，少部分病患會(huì)在感染、精神創(chuàng)傷等等不良應(yīng)激之后發(fā)生疾病。這種疾病的出現(xiàn)和人體循環(huán)之內(nèi)甲狀腺激素過(guò)多存在相關(guān)性。此類疾病主要癥狀嚴(yán)重水平和激素上升、患者疾病史情況以及Graves患者自身年齡有關(guān)?；颊叩呐R床表現(xiàn)包含體重明顯降低、多食易饑、怕熱多汗、失眠不安、緊張焦躁、心悸、手部以及眼瞼震顫、大便次數(shù)增加、腹瀉，患者大便之中含有未消化食物殘?jiān)?。男性患者?huì)表現(xiàn)出乳房發(fā)育以及陽(yáng)痿早泄的情況，女性病患月經(jīng)量稀少。甲狀腺激素分泌量過(guò)多除了會(huì)對(duì)患者的性腺功能造成影響之外，腎上腺皮質(zhì)功能在此類疾病早期也相當(dāng)活躍。在重癥Graves病患者之中，其具體功能會(huì)有所下降，甚至不全?；颊叩拇贵w分泌促腎上腺皮質(zhì)激素量增加。雖說(shuō)患者血漿皮質(zhì)醇濃度水平無(wú)異常，但清除率降低，這也代表了其自身運(yùn)轉(zhuǎn)以及利用度明顯增快。③就Graves病的發(fā)病機(jī)制來(lái)看，主要為：毒性彌漫性甲狀腺腫病患存在具備HLA有關(guān)遺傳因素造成的Ts功能特異缺陷情況，加上患者當(dāng)前受到感染、環(huán)境因素、創(chuàng)傷以藥物或者其他應(yīng)激反應(yīng)等原因影響，同樣會(huì)導(dǎo)致Ts功能減低、數(shù)量變少，加重了器官特異性T細(xì)胞缺失的嚴(yán)重程度，就此降低對(duì)于甲狀腺Th抑制水平。

1.4??? 特異化

Th于有單核細(xì)胞/存在特異抗原之下，生成IFN-γ，其會(huì)刺激特異性B淋巴細(xì)胞活化，通過(guò)該項(xiàng)機(jī)制，生成甲狀腺刺激性抗體（TSAb）。這種抗體和ISH有類似之處，其能夠發(fā)揮出刺激TSH受體的效果，進(jìn)而增加了甲狀腺激素水平，強(qiáng)化人體甲狀腺抗原表達(dá)。IFN-y于甲狀腺細(xì)胞表面引發(fā)HLA-DR抗原表達(dá)。上述效應(yīng)影響能被TSH和TSAb增強(qiáng)。

2??? Th17細(xì)胞簡(jiǎn)及其與Graves病肝損傷的關(guān)系6F2BB1F2-6FD9-4B5D-B53D-4CF8747D19FA

就Th17/Treg平衡方面來(lái)看，主要為：Treg抑制炎癥狀態(tài)能夠發(fā)揮出抗炎效用，Th17促進(jìn)炎癥狀態(tài)形成能體現(xiàn)出致炎效用。可以這樣講，Treg能夠減少Th17 生成IL-17。以上兩者就功能方面互相抑制和拮抗。但也有文獻(xiàn)表明：受到某些條件驅(qū)使，以上兩者能實(shí)現(xiàn)相互轉(zhuǎn)化，Th17與Treg在功能上互相協(xié)同，一并參加到疾病發(fā)生以及發(fā)展機(jī)制之中。且有文獻(xiàn)表明，Treg也能夠分泌細(xì)胞因子IL-17。代表Treg細(xì)胞不單單抑制人體炎癥狀態(tài)，其也參加到Th17細(xì)胞所主導(dǎo)的促炎性反應(yīng)之中。Th17以及Treg細(xì)胞相互作用，就此創(chuàng)建了人體免疫調(diào)節(jié)平衡軸。保持Th17/Treg平衡可以全面維持人體免疫環(huán)境穩(wěn)定，其能夠在人體免疫反應(yīng)之中體現(xiàn)出關(guān)鍵性效用。

Graves病是甲亢最常見(jiàn)病因，目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制是抑制性T細(xì)胞（Suppressor T cell， Ts）的功能缺陷，對(duì)輔助性T細(xì)胞（Helper T cells， Th）的抑制減弱，促進(jìn)生成促甲狀腺激素受體抗體（Thyroid-stimulating hormone receptor antibodies， TRAb）， TRAb 抗體與促甲狀腺激素受體（thyroid-stimulating hormone receptor， TSHR）結(jié)合，引起甲狀腺增生，導(dǎo)致Graves病。Th17 是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立于Th1、Th2細(xì)胞的CD4+細(xì)胞亞群，具有促炎效應(yīng)，可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-21、IL-23、IL-6、TNF等細(xì)胞因;研究發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞在多種自身免疫性疾病、炎癥反應(yīng)、腫瘤及移植排斥反應(yīng)中起到重要的作用[1]。Th17細(xì)胞主要分泌炎癥細(xì)胞因IL-17，IL-17可調(diào)節(jié)前炎性因子以及趨化因子等的產(chǎn)生和分泌，且和可以某些炎癥因子共同作用使抗原提成（提呈）作用增強(qiáng)，自身反應(yīng)性的T細(xì)胞被激活，最終生成甲狀腺的自身抗體，導(dǎo)致疾病的發(fā)生。自身免疫性甲狀腺疾病患者的致病性Th17和Th22增多，相關(guān)研究則發(fā)現(xiàn)甲亢肝損傷患者Th17細(xì)胞百分比增加，循環(huán)中Th17細(xì)胞比例與血清TSAb活性呈正相關(guān)，也提示Th17細(xì)胞具有促炎作用[2]。相關(guān)臨床研究對(duì)比新診斷的GD患者和健康對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)GD組外周血Th17細(xì)胞數(shù)量明顯高于對(duì)照組，同時(shí)測(cè)定血清中兩組人群外周血L-22與IL-17的濃度，發(fā)現(xiàn)GD組這兩個(gè)的濃度顯著升高，且Th17細(xì)胞數(shù)量、IL- 22、IL-17的濃度與血清甲狀腺刺激性抗體（Thyroid- stimulating antibody， TSAb）是正相關(guān);表明甲亢性肝損害與IL-23/Th17軸細(xì)胞因子存在著正相關(guān)的聯(lián)系，且肝功能損傷的程度隨IL-17A、IL-23、IL-17F指標(biāo)的升高而升高[3]。

由此可見(jiàn)，與Thl7分化、增殖和功能發(fā)揮相關(guān)的一些細(xì)胞因子在甲亢肝損傷中有不同程度的升高，導(dǎo)致Thl7細(xì)胞的比例上升，參與疾病的發(fā)生發(fā)展。有文獻(xiàn)表明：Th17能夠全面推人體上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌，令I(lǐng)L-22、IL-21以及腫瘤壞死因子-a（TNF-a）等諸多細(xì)胞因子炎性的表達(dá)，其一并參加到免疫反應(yīng)之中。人體中的炎癥損傷推進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）表達(dá)。通過(guò)TGF-β以及IL-6一并產(chǎn)生的刺激效用，能夠令已經(jīng)分化成型Th17值上升，就此加重了各大臟器炎癥損傷狀態(tài)。當(dāng)前也有文獻(xiàn)證實(shí)，Th17和相關(guān)分泌細(xì)胞因子能夠于自身免疫性肝病、病毒性肝炎以及肝細(xì)胞癌等等諸多疾病之內(nèi)促炎性狀態(tài)形成，就此加重了肝臟疾病的進(jìn)展，這一點(diǎn)是值得我們重視的。

3??? Treg細(xì)胞簡(jiǎn)介

Treg細(xì)胞是一種可以對(duì)免疫應(yīng)答發(fā)揮負(fù)調(diào)控作用的CD4+/D25+T細(xì)胞亞群。Treg細(xì)胞約占全部CD4+T細(xì)胞的5%～10%，存在于小鼠和人的外周血與胸腺中，主要在胸腺中分化成熟，根據(jù)Treg的來(lái)源及作用機(jī)制不同，將其分為自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（nTreg）和適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（aTreg或iTreg）兩大類，其中來(lái)源于胸腺組織的nTreg細(xì)胞可以通過(guò)細(xì)胞接觸依賴機(jī)制或抑制性細(xì)胞因子依賴機(jī)制來(lái)主動(dòng)抑制自身免疫性T細(xì)胞的活化，從而維持自身免疫耐受以防止自身免疫病的發(fā)生，其數(shù)量或功能的改變會(huì)誘發(fā)多種特異性自身免疫性疾病[4]。Treg細(xì)胞高表達(dá)CD25分子（IL-2受體a鏈），還表達(dá)叉頭狀/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3（Forkhead/winged helix transcription factor 3， Foxp3）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原-4（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4， CTLA-4）等，其中轉(zhuǎn)錄因子Foxp3被認(rèn)為是Treg分化、發(fā)育以及發(fā)揮功能的一個(gè)關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，是Treg的一個(gè)獨(dú)特的標(biāo)志。Foxp3在淋巴組織中主要表達(dá)于CD4+T細(xì)胞，介導(dǎo)CD4CD25在胸腺的發(fā)育、外周表達(dá)及功能維持[5]。CD4+CD25+Treg對(duì)機(jī)體自身反應(yīng)性T細(xì)胞和部分效應(yīng)性T細(xì)胞的選擇性抑制是免疫自穩(wěn)形成與維持的重要機(jī)制之一。Treg細(xì)胞與Thl7 細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用相反，兩者的誘導(dǎo)分化是相互排斥的關(guān)系，TGF-B和IL-6是Thl7/Treg分化發(fā)育的重要細(xì)胞因子，機(jī)體處于穩(wěn)態(tài)時(shí)，高濃度的TGF-β上調(diào)表達(dá)Foxp3， Th細(xì)胞一般在TGF-β的單獨(dú)誘導(dǎo)下向Treg細(xì)胞方向分化，維持免疫耐受，而在免疫系統(tǒng)激活時(shí)， 比如炎癥、感染等，機(jī)體則分泌IL-6，低濃度的IL-6與TGF-β協(xié)同作用，誘導(dǎo)RoRYtmRNA的產(chǎn)生，誘導(dǎo)Th細(xì)胞向Thl7細(xì)胞分化參與炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致自身免疫性疾病發(fā)生。Thl7/Treg平衡對(duì)維持機(jī)體免疫平衡至關(guān)重要，Thl7/Treg失衡是導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制之一，IL-6是維持這一平衡的關(guān)鍵因子。Treg細(xì)胞數(shù)目的減少或功能的減弱，與多種自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)。另外值得說(shuō)明的是，Treg細(xì)胞能夠于推進(jìn)組織修復(fù)以及恢復(fù)組織完整性方面體現(xiàn)出相當(dāng)重要的作用。當(dāng)前有文獻(xiàn)證實(shí)：Treg能夠經(jīng)過(guò)推進(jìn)諸多組織位置傷口愈合以及修復(fù)，就此幫助維持人體組織穩(wěn)態(tài)。6F2BB1F2-6FD9-4B5D-B53D-4CF8747D19FA

4??? Th17/Tregs細(xì)胞與GD肝損傷患者的關(guān)系

由Treg細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子具有重要的生物學(xué)功能，可通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的功能分化，參與Treg細(xì)胞的分化，與IL-1、IL-6協(xié)同作用調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞的分化，這在組織的修復(fù)過(guò)程中有著重要的作用。在IL-6 的協(xié)調(diào)作用下，Treg細(xì)胞可通過(guò)分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子B（Transforming growth facTor B， TGF-β）誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3的表達(dá)，而TGF-β可以抑制Treg細(xì)胞的產(chǎn)生且誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，這兩個(gè)細(xì)胞亞群的變化和兩者功能的平衡對(duì)于維持免疫穩(wěn)態(tài)尤其重要。Th17細(xì)胞具有促炎作用，而Treg細(xì)胞有拮抗炎癥作用的功能，這兩者的分化過(guò)程是相互交叉、相互影響的。通過(guò)動(dòng)物模型研究和人類自身免疫性疾病的研究發(fā)現(xiàn)，在肝臟組織損傷的過(guò)程中Treg細(xì)胞、Thl7細(xì)胞間的失調(diào)都起到了重要的作用[6]。臨床研究觀察到GD 組IL-17水平高于健康對(duì)照組，說(shuō)明了GD組的Tregs存在功能缺陷，Th17分泌的IL-17能誘導(dǎo)炎癥因子以及趨化因子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，較高水平的IL-17提示Tregs對(duì)Th17的抑制作用減弱。也有研究發(fā)現(xiàn)Th17、Treg細(xì)胞數(shù)量的變化在自身免疫病甲狀腺疾病患者的發(fā)病機(jī)制中有重要作用，其數(shù)量變化可能是導(dǎo)致機(jī)體的免疫系統(tǒng)平衡向促炎方向傾斜而導(dǎo)致AITD的發(fā)病;GD患者的甲狀腺組織中CD4+CD25+細(xì)胞與正常人相比CD4+CD25+Treg中凋亡細(xì)胞的總量是顯著上升的，說(shuō)明GD患者甲狀腺內(nèi)CD4+CD25+Treg細(xì)胞的凋亡引起GD患者體內(nèi)Treg細(xì)胞總量下降，引起免疫紊亂，最終導(dǎo)致GD發(fā)生[7]。臨床研究研究通過(guò)比較GD初發(fā)病人與健康人發(fā)現(xiàn)GD初發(fā)病人中CD4+CD25+Treg的濃度顯著下降，也表明其在GD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，且青少年GD患者經(jīng)甲巰咪唑的治療后，其外周血中Treg的百分比、絕對(duì)數(shù)量均升高，以上研究證實(shí)GD病人中的CD4+CD25+Treg數(shù)量、功能的變化在GD患者的發(fā)生和預(yù)后中發(fā)揮著作用，GD伴肝損傷患者體內(nèi)IgG、IgA、GLO等抗體水平較GD肝功能正?；颊咴龈撸砻骷卓喊楦螕p傷的患者體內(nèi)存在免疫失衡;檢測(cè)甲亢肝損傷患者外周血中CD4+T細(xì)胞、CD4+CD25+Tregs的數(shù)量變化以及IL-6、IL-10的變化，發(fā)現(xiàn)甲亢性肝損傷組與甲亢組外周血中CD4+T細(xì)胞、CD4+CD25+Tregs的數(shù)量較正常人降低，且甲亢性肝損傷組最低，提示甲亢時(shí)機(jī)體處于免疫激活狀態(tài)，T細(xì)胞免疫活性存在改變，這種免疫活性的改變?cè)诤喜⒏喂δ軗p傷時(shí)更為明顯;而IL-6、IL-10在甲亢、甲亢性肝損傷組升高，甲亢性肝損傷組最高，且CD4+CD25+Tregs與IL-6、IL-10、T3、T4、FT4、TRAb呈負(fù)相關(guān)性，說(shuō)明甲亢性肝損傷患者存在免疫活性降低，其原因與大量甲狀腺激素的毒性、CD4+CD25+Tregs產(chǎn)生的一些相關(guān)細(xì)胞因子如IL-6、IL-10等有關(guān)[8]。以上研究表明甲亢肝損傷患者血清中CD4+CD25+Tregs數(shù)量減低，機(jī)體應(yīng)激性升高IL-6、IL-10等炎性細(xì)胞因子水以及甲亢肝損傷的患者體內(nèi)存在免疫失衡，這些在甲亢、甲亢性肝損傷的發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。

綜上所述，GD患者伴肝損傷也較常見(jiàn)，但其作用機(jī)制復(fù)雜，有多種因素的參與，免疫因素在其中發(fā)揮著重要的作用，具體機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。近年來(lái)已有關(guān)于Thl7/Treg平衡與自身免疫性疾病及炎性疾病的相關(guān)研究，該平衡在Graves患者伴肝損傷發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)研究較少，深入研究探討Thl7細(xì)胞及Treg細(xì)胞的數(shù)量、功能、影響因子和其他T細(xì)胞亞群的相互作用機(jī)制在GD、GD伴肝損傷患者中的變化，可為我們進(jìn)一步認(rèn)知GD提供理論依據(jù)，幫助我們深入了解GD的病因、發(fā)病機(jī)制，為其防治提供新的認(rèn)識(shí)和方案，對(duì)治療GD、GD伴肝損傷等自身免疫性疾病均具有深遠(yuǎn)的意義。

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