牛結(jié)節(jié)性皮膚病的生物安全防控

門立強，李芳韜，劉 緋，吳好庭，毛婭卿，李慧杰，萬建青

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 100081)

牛結(jié)節(jié)性皮膚病(Lumpy skin disease，LSD)，又稱牛結(jié)節(jié)疹或牛疙瘩皮膚病，是一種發(fā)生于牛的痘病，以全身皮膚出現(xiàn)結(jié)節(jié)性病變?yōu)轱@著特征。其病原為牛結(jié)節(jié)性皮膚病病毒(Lumpy skin disease virus，LSDV)，屬于痘病毒科山羊痘病毒屬。LSD是《中華人民共和國進境動物檢疫疫病名錄》中的一類傳染病[1]，同時也是世界動物衛(wèi)生組織(OIE)的法定通報動物疫病[2]。2019年8月，在新疆首次發(fā)現(xiàn)LSD病例，通過接種疫苗和加強生物安全防控，使國內(nèi)LSD疫情暫時得到控制；然而，在2020年6月，福建省報告了LSD病例；隨后，在2020年7月，廣東、廣西、福建、江西、安徽、浙江和臺灣等省都報告發(fā)生LSD疫情[3]。LSD疫情在我國波及范圍廣、持續(xù)時間長、發(fā)病范圍大，對我國的奶牛和肉牛養(yǎng)殖業(yè)造成嚴(yán)重經(jīng)濟損失，是我國養(yǎng)牛產(chǎn)業(yè)的嚴(yán)峻考驗。進行安全有效的疫苗接種和生物安全防控，是遏制疫情進一步發(fā)展的關(guān)鍵因素，科學(xué)防控對維護我國畜牧養(yǎng)殖業(yè)健康發(fā)展具有重要意義。

1 邊境生物安全風(fēng)險與防控

1.1 邊境生物安全風(fēng)險 LSD的傳播形式多樣，可通過接觸傳播、昆蟲媒介傳播、精液傳播和哺乳傳播等多種傳播方式，而LSD主要通過邊境地區(qū)的動物或人員移動、蟲媒跨境活動和車輛運輸?shù)确绞綌U散。國家之間的動物貿(mào)易使LSD可以跨越大洲進行傳播，而昆蟲媒介又大大增加了LSD疫情在鄰國之間的擴散效率，所以染疫動物和昆蟲媒介被認(rèn)為是LSD傳入和擴散的主要風(fēng)險因素[4]。

1.1.1 動物貿(mào)易流動 LSD可以通過動物之間的直接接觸傳播，也可以通過共用食物或器具間接傳播[5]。所以，LSD可以通過國家之間的動物貿(mào)易跨越國境甚至是跨越大洲擴散。LSD于1929 年在非洲大陸的贊比亞首次出現(xiàn)，迅速傳播到整個非洲大陸[6]。隨著全球經(jīng)濟貿(mào)易往來愈加密切，國家之間的農(nóng)產(chǎn)品往來也更加頻繁，動物疫病可以伴隨動物貿(mào)易擴散到未發(fā)生疫情的國家。1988年，埃及由于從非洲進口了染疫牛只，從而首次引入LSD；而由于未合理限制與LSD疫情國家之間的動物貿(mào)易，導(dǎo)致埃及在2006 年再次通過進口動物將LSD引入國內(nèi)[7]。在2017年后，中國、俄羅斯、印度和越南等多個亞洲國家先后爆發(fā)過LSD疫情，雖然LSD在亞洲各國之間傳播的具體原因尚不清楚，但各國之間的動物貿(mào)易加大了疫病傳播的風(fēng)險[8]；同時，鄰國之間染疫野生動物的跨國遷徙移動，進一步增大了LSD防控的難度。

1.1.2 昆蟲媒介 LSD疫情能夠在短時間內(nèi)擴散到多個國家[9]，不僅依賴于國家之間的動物貿(mào)易流動，蟲媒傳播作為LSD的主要傳播方式發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，具有較強飛行能力并攜帶病原的昆蟲有利于病毒的遠(yuǎn)距離傳播[10]。通過分析多個國家的疫情發(fā)生規(guī)律，發(fā)現(xiàn)最有可能傳播LSDV的媒介是吸血節(jié)肢動物，使LSD能夠短時間內(nèi)擴散到距離最初爆發(fā)地點數(shù)百公里外的區(qū)域[11]。但是，目前尚未確定與LSDV傳播有關(guān)的特異性媒介生物，但蚊、蠅、蠓、虻、蜱等蟲媒在該病的傳播中起到了重要的作用[12-13]。

LSD疫情在新疆爆發(fā)，可能是由于中國和哈薩克斯坦邊境昆蟲的跨境飛行。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在新疆的伊犁河谷檢測到了攜帶LSDV的蒼蠅，伊犁河流域位于哈薩克斯坦的正下風(fēng)向，攜帶病毒的蒼蠅可能會在風(fēng)力的輔助下飛行擴散到中國[9]，與蟲媒在以色列邊境借助風(fēng)力、跨境飛行并傳播疫情的方式類似[10]。所以，LSD疫情的爆發(fā)呈現(xiàn)季節(jié)性，主要發(fā)生于氣候溫暖潮濕、蚊蟲大量繁殖的夏季[9]。在夏季來臨之前做好蚊蟲消殺工作、控制吸血節(jié)肢動物數(shù)量，有利于預(yù)防LSD感染家畜。

1.2 邊境生物安全防控 為了防止在其他國家流行的LSDV引入我國，當(dāng)與發(fā)生LSD疫情的國家進行進口貿(mào)易時，應(yīng)當(dāng)采取嚴(yán)格的檢疫措施，防止將染病動物或動物副產(chǎn)品引入國內(nèi)養(yǎng)殖場；對于與無疫情國家的進口貿(mào)易，在全球多國爆發(fā)LSD疫情的形勢下，也應(yīng)當(dāng)對進口動物及動物副產(chǎn)品加以限制，防止動物移動過程中感染疫病或者引入攜帶病毒的蟲媒。在長距離運輸動物時，對輪船和飛機等運輸工具實施對昆蟲媒介的生物安全控制措施。同時，做好國內(nèi)及鄰國的易感野生動物和昆蟲媒介的調(diào)查與監(jiān)測。

在發(fā)生疫情后，應(yīng)采取隔離措施并禁止動物移動運輸；屠宰所有患病或感染動物，對監(jiān)測發(fā)現(xiàn)病原學(xué)陽性牛只進行撲殺和無害化處理，同群牛只隔離觀察；對牛只排泄物、飼料墊料和污水等進行無害化處理，對養(yǎng)殖場所進行清潔和消毒處理，并對養(yǎng)殖場范圍內(nèi)的吸血昆蟲采取生物安全防控措施，滅殺飼養(yǎng)場所內(nèi)的吸血昆蟲及幼蟲，清掃滋生蚊蟲的環(huán)境[14]。

2 疫苗接種生物安全風(fēng)險與防控

2.1 疫苗接種生物安全風(fēng)險 LSD在全球的疫情發(fā)展迅速，在過去十年中逐漸從非洲和中東逐漸擴散到歐洲東南部、高加索地區(qū)、俄羅斯和亞洲[15]，造成了嚴(yán)重的經(jīng)濟損失。為了遏制疫情的進一步擴散，疫苗接種被認(rèn)為是控制 LSD疫情的最有效方法之一；而不同國家根據(jù)本土疫情的傳播情況，制定了不同的疫苗接種計劃?，F(xiàn)在世界范圍內(nèi)廣泛用來預(yù)防LSD的疫苗為針對不同病原的減毒活疫苗，在防控LSD的同時也造成了生物安全風(fēng)險。

2.1.1 疫苗接種計劃 為了有效防控LSD疫情，LSDV同源減毒活疫苗(Neethling疫苗)、異源山羊痘病毒減毒活疫苗(GTPV疫苗)和異源綿羊痘病毒活疫苗(SPPV疫苗)等，在不同國家被廣泛應(yīng)用[16]。歐洲國家主要使用Neethling疫苗進行免疫接種[15]，在歐洲多個國家的平均免疫有效性為79.8%；其中，有效性最低為62.5%(阿爾巴尼亞)，最高達(dá)97%(保加利亞和塞爾維亞)[17]。所以，歐洲東南部通過使用大規(guī)模疫苗免疫接種計劃，有效遏制了2016年后歐洲疫情的進一步蔓延，在2019年未爆發(fā)新一輪LSD疫情[18-19]。而希臘、土耳其、格魯吉亞和俄羅斯等國家自LSD疫情爆發(fā)后，則采用SPPV疫苗進行免疫[20]。RM65 SPPV疫苗接種1個月后，疫苗有效性達(dá)到80%[21]，并且接種RM65 SPPV疫苗的不良反應(yīng)比接種Neethling疫苗溫和[22]。除了減毒活疫苗，還有多種防控LSD的疫苗，包括重組載體疫苗[23]、滅活疫苗[24]和二價苗[25]，但是并未在臨床廣泛應(yīng)用，保護效果和安全性有待進一步驗證。

針對LSD疫情的擴散，我國應(yīng)用的疫苗為GTPV疫苗，我國農(nóng)業(yè)農(nóng)村部針對牛群感染LSD的緊急免疫辦法為接種山羊痘疫苗(按照山羊的5倍劑量)[14]。由于山羊痘病毒屬之間具有交叉保護性，所以針對山羊痘病毒的減毒活疫苗可以廣泛應(yīng)用到綿羊痘、山羊痘和牛結(jié)節(jié)性皮膚病的免疫計劃中。GTPV-AV41疫苗被廣泛應(yīng)用于國內(nèi)山羊痘疫情防控[26]，但該疫苗對LSDV的保護效果有待進一步評價[27]。目前為止，山羊痘疫苗可以有效預(yù)防和控制牛群中發(fā)生的LSD，并且國內(nèi)已有多家生產(chǎn)山羊痘疫苗的廠家，為我國迅速控制LSD疫情進一步擴散提供了有力保障[3]。

2.1.2 疫苗生物安全風(fēng)險 在考慮疫苗有效性的同時，還需要考慮疫苗的安全性。雖然用LSDV減毒活疫苗免疫牛群后保護效果極佳[17]，但是也要進一步關(guān)注疫苗接種的副作用以及生物安全風(fēng)險。接種Neethling疫苗后，可以從動物體分離到疫苗病毒株[28]，并且已接種疫苗的奶牛的血液、皮膚組織、牛奶和唾液中均含有LSD疫苗的疫苗株基因[29]，嚴(yán)重影響了公共衛(wèi)生安全和生物安全。

接種活疫苗后不止出現(xiàn)了牛群的排毒現(xiàn)象，還增加了LSDV重組與擴散的風(fēng)險。目前免疫LSD首選的減毒活疫苗仍具備一定的病原繁殖能力，所以在多個國家發(fā)現(xiàn)了疫苗株的傳播擴散事件[30]。疫苗株與當(dāng)?shù)匾岸局曛亟M產(chǎn)生的疫苗樣毒株，還可能跨越國境傳播，即使未使用LSDV減毒活疫苗的國家也有感染疫苗樣毒株的風(fēng)險。比如，俄羅斯使用SPPV 疫苗免疫LSD，為了疫苗接種的安全性和有效性，禁止使用LSDV同源疫苗，但是仍然出現(xiàn)了重組LSDV疫苗樣毒株的爆發(fā)[9]。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，可能是由于哈薩克斯坦在2017年實施LSDV同源活疫苗接種計劃后，使疫苗樣分離株在俄羅斯邊境廣泛傳播[31]。所以，重組LSDV在俄羅斯出現(xiàn)被認(rèn)為與其鄰國大量使用LSDV減毒活疫苗有關(guān)。值得注意的是，在中國西部邊境的蒼蠅中檢測到LSDV疫苗樣毒株，暗示國內(nèi)LSD疫情的突然爆發(fā)，可能是由于重組LSDV疫苗樣毒株引發(fā)的疫情從中亞開始向東亞迅速蔓延[9]。

2.2 疫苗生物安全防控 迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)我國應(yīng)用的山羊痘疫苗的疫苗株重組案例，但是發(fā)生過山羊痘病毒野毒株與疫苗株的重組事件，表明山羊痘病毒作為DNA病毒，其基因組雖然具有一定保守性，但在傳播擴散過程中也會發(fā)生重組事件[32]。所以應(yīng)制定合理的疫苗免疫接種計劃，不能為了提高疫苗的保護效率，而免疫多種針對不同病原的減毒活疫苗，這種過度免疫行為可能會產(chǎn)生新型的重組疫苗樣毒株，進而導(dǎo)致疫苗保護效力下降，陷入疫苗不斷更新?lián)Q代的惡性循環(huán)。

隨著檢測技術(shù)的發(fā)展進步，通過宏基因組測序等手段，使追溯病毒重組事件和追蹤疫情爆發(fā)起源變得更加容易，所以有必要確定疫苗株與野毒株在何時何地發(fā)生了重排，以及新型重組毒株獲得了哪些與傳播能力或致病能力相關(guān)的適應(yīng)性優(yōu)勢，這些數(shù)據(jù)將為未來通過基因工程開發(fā)更安全、更有效的疫苗制劑奠定基礎(chǔ)。

3 展 望

在LSD疫情席卷全球多個國家與地區(qū)的大背景下，LSDV病原變異不斷加快，邊境和疫苗的生物安全迎來了巨大挑戰(zhàn)。目前，使用減毒活疫苗在一定程度上可以有效預(yù)防LSD爆發(fā)，但是并不是解決LSD發(fā)生的根本途徑，還可能會對生物安全構(gòu)成潛在威脅。通過研究多個國家的LSD疫情防控情況和各國針對該病的疫苗免疫計劃，可以發(fā)現(xiàn)消滅傳染源、切斷傳播途徑并且加強生物安全防控才是有效預(yù)防該病的根本途徑。只有建設(shè)良好的生物安全體系，才能夠有效預(yù)防和控制疫情的進一步爆發(fā)。

針對在國內(nèi)發(fā)生的LSD疫情，應(yīng)當(dāng)注重邊境生物安全和疫苗生物安全的體系建設(shè)，為防控LSDV在國內(nèi)的傳播擴散提供堅實的保障。在全球一體化的今天，我國農(nóng)產(chǎn)品進出口貿(mào)易規(guī)模不斷擴大，有利于優(yōu)良畜牧業(yè)產(chǎn)品在世界各國之間流動，但同時也加大了動物疫病跨國傳播與擴散的生物安全風(fēng)險。作為已經(jīng)發(fā)生過LSD疫情的國家，我們應(yīng)加強口岸疫情防控，既要防止LSD疫情通過貿(mào)易傳入境內(nèi)，也要防止國內(nèi)疫情進一步向其他國家蔓延；既要切斷傳播途徑、做好生物安全防控，也要注重制定合理的LSD免疫接種計劃，才能有效預(yù)防LSD疫情在國內(nèi)再次爆發(fā)，促進畜牧養(yǎng)殖業(yè)的繁榮發(fā)展。