0 引言

胃癌是全球范圍的常見惡性腫瘤,近年來,胃癌發(fā)病率有所下降,但死亡率仍處于較高水平

.由于早期癥狀無特異性,明顯癥狀多出現(xiàn)于晚期胃癌,大部分胃癌患者也因此確診于進(jìn)展期,惡性程度更高,出現(xiàn)病變轉(zhuǎn)移是胃癌患者常見的致死原因

.因此,探究胃癌進(jìn)展相關(guān)的分子標(biāo)志物對提高胃癌生存率有重要意義.胃癌的發(fā)生發(fā)展是多基因異常引起的漸進(jìn)性過程,之前有研究報道了在胃癌發(fā)生發(fā)展中其作用的分子標(biāo)志物有很多.如阿片類結(jié)合蛋白/細(xì)胞粘附分子樣基因(opioid binding protein/cell adhesion molecule-like,OPCML)可以作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因子,對胃癌細(xì)胞活力、凋亡及腫瘤發(fā)展過程中有重要作用

.

近年來,microRNA(miRNA)在腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后中的作用逐漸成為研究熱點(diǎn).miRNA是一系列由20-24個核苷酸組成的內(nèi)源性非編碼RNA,其通過與蛋白編碼基因mRNA結(jié)合,在轉(zhuǎn)錄后水平抑制基因表達(dá),進(jìn)而調(diào)控機(jī)體的生長發(fā)育和疾病的發(fā)生過程

.之前已有關(guān)于miRNA在胃癌及其他疾病發(fā)展過程中的研究發(fā)現(xiàn),miRNA可以作為多種疾病的分子標(biāo)志物,為疾病的治療提供新的治療靶點(diǎn).例如,miR-129-5p能夠通過調(diào)控HMGB1的表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞增殖和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化

.miR-520b能夠通過靶向HDAC4抑制肺癌細(xì)胞的增殖

.之前關(guān)于胃癌miRNA表達(dá)譜的研究中發(fā)現(xiàn),miR-720在胃癌組織中顯著下調(diào)

,且在其他腫瘤的研究中,如乳腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌及腎細(xì)胞癌等,miR-720的上調(diào)或下調(diào)表達(dá)在腫瘤的進(jìn)展或患者預(yù)后中有重要作用

.但是,miR-720在胃癌中的下調(diào)表達(dá)是否會影響胃癌的發(fā)展過程,以及miR-720在胃癌中的生物學(xué)功能還需要進(jìn)一步探究.

身負(fù)重任，于是私下我建議大家主動與秦風(fēng)交往，但注意不要總問他關(guān)于以前在農(nóng)村學(xué)校的事情，也不要在他面前表現(xiàn)出優(yōu)越感，讓他難堪……其實我也不知道要如何做才好，但總覺得，人與人之間相處，還是得互相尊重，真誠相待。

喉源性咳嗽的中醫(yī)辨證分型主要為風(fēng)邪犯肺型、衛(wèi)表不固型、脾虛痰濁型、陰虛火旺型，分別占比38.17%、31.67%、17.50%、12.67%。見表1。

因此,本文通過實時熒光定量PCR(qRT-PCR)在胃癌組織及正常癌旁組織中的表達(dá),通過CCK-8及Transwell實驗研究了miR-720在胃癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲中的作用,旨在為胃癌提供新的治療策略和潛在的治療靶點(diǎn).

1 材料和方法

1.1 材料 本研究于2012-2014選取在諸暨市中心醫(yī)院接受胃癌手術(shù)治療的124名患者,納入標(biāo)準(zhǔn)如下:(1)患者確診為胃癌且具有明顯的手術(shù)指征;(2)患者未確診其他惡性腫瘤或合并其他慢性疾病;(3)患者術(shù)前未接受任何形式抗癌治療;(4)患者臨床數(shù)據(jù)完整.

2.1.2 組織機(jī)構(gòu)及其責(zé)任。單位為了在激烈的競爭占據(jù)領(lǐng)先地位，會忽視單位組織機(jī)構(gòu)在安排上的合理性，組織機(jī)構(gòu)責(zé)任分配也不清晰，有些部門權(quán)利較大，有的部門權(quán)利過小，會使一些部門有力使不出，有話不敢講。

采集患者的胃癌組織及相應(yīng)的正常癌旁組織(距離病灶區(qū)至少5 cm).采集到的組織經(jīng)至少兩名病理學(xué)家確認(rèn),并保存于液氮中,用于后續(xù)實驗.通過5年電話隨訪或門診復(fù)查獲得患者在術(shù)后的生存信息.所有患者均簽署知情同意書,倫理符合“赫爾辛基宣言”和“諸暨市中心醫(yī)院倫理委員會宣言”準(zhǔn)則(倫理學(xué)批件號:KZC20110531).

1.2 方法

1.2.1 細(xì)胞培養(yǎng)與轉(zhuǎn)染:選擇胃癌細(xì)胞系(HGC27、NCI-N87、MKN45及SNU-1)和正常胃粘膜細(xì)胞系(GES-1)探究miR-720在胃癌細(xì)胞中的表達(dá)及其生物學(xué)功能.所選細(xì)胞系購自中國上海細(xì)胞研究所,在含有10%胎牛血清的RPMI1640培養(yǎng)基中,于37 ℃,5% CO

人工培養(yǎng)箱中培養(yǎng)至對數(shù)生長期.

胃癌作為常見的惡性腫瘤之一,其較高的發(fā)病率和死亡率威脅者人類的健康.手術(shù)雖是胃癌治療最常見最有效的手段,但術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是胃癌不良預(yù)后的主要原因.隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)對理解腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,尋找新的治療策略有重要意義.惡性腫瘤的發(fā)生與發(fā)展與維持機(jī)體細(xì)胞正常生長、分化過程基因的異常調(diào)控有關(guān)

.之前已有報道多種miRNAs,尤其是異常表達(dá)的miRNA,在不同的腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用

.例如,在胃癌中也有大量異常表達(dá)的miRNAs被證實可以作為胃癌的生物標(biāo)志物,如miR-539,miR-1179,miR-129-5p等,這些miRNAs都參與了胃癌的進(jìn)展,且對胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲等過程具有重要影響

.之前對miR-720的研究中發(fā)現(xiàn),miR-720在多種腫瘤的進(jìn)展中起重要作用,如,miR-720通過靶向TWIST1抑制乳腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲

.miR-720還可以通過調(diào)控Rab35的表達(dá)促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移

.此外,miR-720對腫瘤患者的預(yù)后也具有重要的預(yù)測價值.例如,在結(jié)直腸癌中,miR-720的高表達(dá)可作為結(jié)直腸癌患者的不利預(yù)后因素,并與腫瘤的惡化密切相關(guān)

.胃癌miRNA表達(dá)譜中發(fā)現(xiàn),miR-720在胃癌組織中表達(dá)與正常組織相比,顯著下調(diào),而對其在胃癌中的生物學(xué)功能及預(yù)后價值探討不夠

.

1.2.2 總RNA提取及q RT-P C R:使用TRIzol試劑(Invitrogen,美國)分離胃癌組織及細(xì)胞中的總RNA,并通過OD260/OD280測定其純度.之后將提取的RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA(TaKaRa反轉(zhuǎn)錄試劑盒,美國).通過qRTPCR(Applied Biosystems 7500 Sequence檢測系統(tǒng))對miR-720的相對表達(dá)量進(jìn)行分析(SYBR Premix Ex TaqTM試劑盒).PCR反應(yīng)條件為5 ℃孵育2min后,于95 ℃下變性5 s.60 ℃退火反應(yīng)10 s,而后6延伸 10 s,共40個循環(huán).分析過程以U6作為內(nèi)參,通過2

方法計算得到miR-720的相對表達(dá)量.

高一之后，我們搬到了西三環(huán)，那邊的房租比香山貴很多，房間也相對小，還被分成了上下兩層，底下是衛(wèi)生間、一張桌子和一個長板凳，上面是一張床，我坐在床上的時候，頭會磕到天花板。

1.2.4 Transwell實驗檢測細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲能力:將轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞接種于Transwell上室,接種的細(xì)胞密度為2×10

個/孔,侵襲實驗需提前包被基質(zhì)膠.Transwell上室以無血清的血清培養(yǎng)基填充,下室使用含有10%血清的培養(yǎng)基填充.之后,將培養(yǎng)板置于37 ℃,5% CO

培養(yǎng)箱中孵育48 h.培養(yǎng)結(jié)束后,將下室細(xì)胞固定,結(jié)晶紫染色,之后顯微鏡計數(shù)轉(zhuǎn)移和侵襲的細(xì)胞數(shù)量,評估細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲能力.

所有數(shù)據(jù)以mean±SD的形式表示,使用SPSS 19.0和GraphPad Prism 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理.對組間差異分析采用Student’s

test及ANOVA,通過

檢驗分析miR-720表達(dá)量與患者臨床特征之間的相關(guān)性.另外,通過Kaplan-Meier法和log-rank檢驗對患者的生存率進(jìn)行分析,通過Cox多元回歸分析對miR-720的預(yù)后價值進(jìn)行了評估.當(dāng)

＜0.05時認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)意義.

1.2.3 CCK-8實驗檢測細(xì)胞增殖能力:將培養(yǎng)至對數(shù)生長期的細(xì)胞接種至96孔細(xì)胞培養(yǎng)板上,接種密度為5×10

個/孔.將培養(yǎng)板放置在37 ℃,5% CO

培養(yǎng)箱中培養(yǎng),在培養(yǎng)0、24、48、72 h后,向每孔中加入CCK-8溶液,之后繼續(xù)培養(yǎng)4 h.培養(yǎng)結(jié)束后,以酶標(biāo)儀(Thermo Fisher Scientific)測定每孔在450 nm處的吸光值(OD450).

2 結(jié)果

2.3 miR-720是胃癌獨(dú)立的預(yù)后因子 通過5年電話隨訪獲得患者的生存信息,并繪制得到Kaplan-Meier生存曲線如圖2所示.miR-720低表達(dá)的患者五年生存率顯著低于miR-720高表達(dá)患者的生存率(Log rank

=0.022).

2.2 miR-720表達(dá)量與患者TNM分期密切相關(guān) 以miR-720在胃癌組織中表達(dá)量的平均值(0.377)為分界點(diǎn),將124名胃癌患者分為兩組,其中miR-720低表達(dá)組包含68名患者,miR-720高表達(dá)組包含56名患者,患者的臨床特征如表1所示.通過卡方分析發(fā)現(xiàn),miR-720表達(dá)量與患者的TNM分期密切相關(guān)(

=0.006),與其他臨床特征沒有顯著的相關(guān)性.

2.1 miR-720在胃癌組織和細(xì)胞系中表達(dá)顯著下調(diào) 由qRT-PCR檢測miR-720在胃癌組織和細(xì)胞系中的相對表達(dá)量發(fā)現(xiàn),與正常癌旁組織及正常胃粘膜細(xì)胞系(GES-1)相比,miR-720在胃癌組織和細(xì)胞系(HGC27、NCI-N87、MKN45、SNU-1)中的表達(dá)顯著下調(diào)(

＜0.001,圖1).選擇NCI-N87和SNU-1作為細(xì)胞實驗所用的細(xì)胞系.

Cox多元回歸分析結(jié)果證明,miR-720(HR=2.452,95%CI=1.192-5.044,

=0.015)和TNM分期(HR=2.106,95%CI=1.003-4.423,

=0.049)可以作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因子(表2).

2.4 miR-720下調(diào)促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲過程通過轉(zhuǎn)染miR-720 mimic、miR-720 inhibitor及相應(yīng)的陰性對照,調(diào)控miR-720在胃癌細(xì)胞中的表達(dá).在NCI-N87和SNU-1轉(zhuǎn)染miR-720 mimic后,miR-720的表達(dá)量顯著升高,而miR-720 inhibitor的轉(zhuǎn)染顯著抑制了miR-720的表達(dá)量(

＜0.001,圖3A).在miR-720上調(diào)的細(xì)胞中,細(xì)胞的增殖能力受到抑制,而miR-720的下調(diào)表達(dá)顯著促進(jìn)了胃癌細(xì)胞的增殖(

＜0.05,圖3B).在Transwell檢測細(xì)胞轉(zhuǎn)移與侵襲的實驗中發(fā)現(xiàn),miR-720的上調(diào)表達(dá)對NCI-N87和SNU-1的轉(zhuǎn)移和侵襲都有顯著的抑制作用,而miR-720的下調(diào)表達(dá)對二者的轉(zhuǎn)移和侵襲有顯著的促進(jìn)作用(

＜0.001,圖3C和D).

⑦肝肺綜合征 PaO2＜80 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）時給予氧療，通過鼻導(dǎo)管或面罩給予低流量氧（2～4 L/min），對于氧氣量需要增加的患者，可以加壓面罩給氧或者氣管插管（Ⅲ）。

3 討論

取兩等份RPMI1640培養(yǎng)基分別與Lipofectamine 2000(Invitrogen,美國)及實驗載體包括miR-720類似物(miR-720 mimic,5’-CGTCTCGCTGGGGC CTCCATTCAAGAGA-3’)、miR-720抑制物(miR-720 inhibitor,5’-TCTCTTGAATGGAGGCCCCAGC GAGAGCG-3’)及相應(yīng)的陰性對照(mimic NC、inhibitor NC)在室溫下混合,靜置10 min.而后將兩份培養(yǎng)基等體積混勻,室溫下靜置10 min.棄去培養(yǎng)液,PBS清洗兩次,得到轉(zhuǎn)染細(xì)胞.

該檢測系統(tǒng)中采用的微波固體流量計可被視作發(fā)射單頻連續(xù)波的厘米波雷達(dá)傳感器，因而可根據(jù)雷達(dá)理論和多普勒效應(yīng)理論來推導(dǎo)多普勒頻率和巖屑顆粒運(yùn)動速度關(guān)系表達(dá)式。

本文對124名胃癌患者胃癌組織及正常癌旁組織中miR-720的表達(dá)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),miR-720在胃癌組織中表達(dá)下調(diào),且miR-720的下調(diào)表達(dá)與患者的TNM分期密切相關(guān),這與之前報道結(jié)果一致

.miR-720下調(diào)表達(dá)的患者5年生存率較miR-720上調(diào)表達(dá)患者低,且miR-720與TNM分期可作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因子.此外,在胃癌細(xì)胞中,miR-720的下調(diào)表達(dá)對胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲有明顯的促進(jìn)作用,反之,miR-720的上調(diào)表達(dá)能顯著抑制胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲能力.之前的研究中,對miR-720的下游靶基因進(jìn)行了廣泛的報道,揭示了miR-720調(diào)控不同腫瘤發(fā)生發(fā)展的潛在分子機(jī)制.例如,乳腺癌中,miR-720作為腫瘤抑制因子通過靶向TWIST1,抑制乳腺癌細(xì)胞的侵襲與遷移過程,進(jìn)而阻礙腫瘤的進(jìn)展過程

.miR-720在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)對TARSL2的表達(dá)具有顯著的抑制作用,且通過調(diào)控TARSL2促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖及遷移侵襲過程

.因此,對于miR-720在胃癌中發(fā)揮作用的分子機(jī)制的研究,可視為本研究的進(jìn)一步研究目標(biāo).

4 結(jié)論

綜上所述,miR-720在胃癌中下調(diào)表達(dá)且與胃癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān).miR-720抑制胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲,說明miR-720可能參與了胃癌的發(fā)展,這為胃癌的治療提供了新的潛在的治療靶點(diǎn).但具體的分子機(jī)制還尚不清楚,需要深入的研究實驗.

在2017年，體育總局方面宣布促進(jìn)運(yùn)動休閑特色小鎮(zhèn)建設(shè)與發(fā)展的公告，提升脫貧攻堅工作力度，發(fā)揮體育在脫貧工作上的優(yōu)勢，為基層經(jīng)濟(jì)的發(fā)展提供基礎(chǔ)保障，推動特色小鎮(zhèn)的發(fā)展。十九大報告將我國社會主要矛盾的表述修改為“人民日益增長的美好生活需要和不平衡不充分的發(fā)展之間的矛盾”。而在此背景下，人們對于特色小鎮(zhèn)具有著迫切需求，這也是特色小鎮(zhèn)建設(shè)與發(fā)展的根本需求。創(chuàng)建特色小鎮(zhèn)所能夠發(fā)揮的作用包括吸引投資、促進(jìn)旅游、運(yùn)動休閑、健康等現(xiàn)代服務(wù)業(yè)的互動，借助于產(chǎn)業(yè)集群形成發(fā)散輻射作用，為地區(qū)內(nèi)城鎮(zhèn)經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展提供更多的方向以及可能性，同時也有助于推動全面參與到建設(shè)休閑等事業(yè)中。

miRNAs被認(rèn)為是腫瘤有效的生物標(biāo)志物,調(diào)控腫瘤的進(jìn)展,預(yù)測患者的預(yù)后狀態(tài).已有研究發(fā)現(xiàn),miR-720在胃癌中異常表達(dá),且在多種人體惡性腫瘤華中具有調(diào)控作用.但其對胃癌進(jìn)展及預(yù)后的影響尚不清楚.

細(xì)菌基因組DNA提取試劑盒、病毒RNA/DNA小量提取試劑盒，購自廣州美基生物科技有限公司；AceQ qPCR Probe Master Mix，HiScript II Q RT SuperMix for qPCR（+g DNA wiper），購自南京諾維贊生物技術(shù)有限公司；ddPCR Supermix for Probes (No dUTP)、Droplet Generation Oil for Probes，購自美國Bio-Rad公司。

探討miR-720在胃癌中的具體表達(dá)、臨床價值及生物學(xué)功能,為胃癌靶向治療的研究提供潛在靶點(diǎn)及理論支持.

為解決上述問題,本文研究一種基于網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的能力開放方案與流程,最大程度地滿足互聯(lián)網(wǎng)應(yīng)用的保障需求,減少無效或負(fù)作用的調(diào)用次數(shù),將QoS提升效果最大化。

研究miR-720在胃癌組織及細(xì)胞系中的表達(dá),評估其在患者病情進(jìn)展及生存狀態(tài)中的價值.并探討其在腫瘤進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞過程中的作用.

研究納入124例胃癌患者,比較患者正常組織與腫瘤組織中miR-720的表達(dá)水平,并患者臨床病理特征及生存狀況與miR-720表達(dá)的相關(guān)性評估m(xù)iR-720在胃癌進(jìn)展中的臨床價值.通過細(xì)胞轉(zhuǎn)染調(diào)控miR-720的表達(dá),通過細(xì)胞增殖及遷移侵襲實驗,評估m(xù)iR-720在細(xì)胞過程中的調(diào)控作用.

miR-720在胃癌組織及細(xì)胞系中顯著下調(diào),且與患者的TNM分期密切相關(guān).miR-720可作為胃癌的不良預(yù)后因子及腫瘤抑制因子,預(yù)測患者的不良生存狀況,抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲過程.

miR-720充當(dāng)胃癌的預(yù)后生物標(biāo)志物及腫瘤抑制因子,并有望成為胃癌治療的潛在治療靶點(diǎn).

miR-720預(yù)測患者不良預(yù)后及惡性進(jìn)展,抑制腫瘤進(jìn)展過程,為胃癌靶向治療的研究提供了潛在靶點(diǎn).

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