抗米勒管激素、血管內皮生長因子水平對子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后妊娠結局的影響*

邵雨萍，吳方，周春，張俊，段麗君

[武漢市江夏區(qū)第一人民醫(yī)院（華中科技大學協(xié)和江南醫(yī)院）婦科，湖北武漢 430200]

子宮內膜異位癥是育齡期婦女多發(fā)的一種慢性炎癥性疾病，育齡期女性發(fā)病率在10%～15%[1]。40%～50%的子宮內膜異位癥患者伴有不孕癥[2]，不孕癥患者中子宮內膜異位癥的發(fā)病率可高達61%[3]。腹腔鏡手術治療子宮內膜異位癥是臨床常用方案，占婦科手術的30%以上[4]，但術后仍有部分患者無法獲得滿意的妊娠結局。目前臨床缺乏早期有效預測子宮內膜異位癥患者術后妊娠結局的客觀評價指標，雖可依據(jù)子宮內膜異位癥生育力指數(shù)（EFI）預測患者的妊娠情況[5]，但是其有主觀性。如何客觀、高效、安全地預測子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后的妊娠結局，盡早開展對癥治療，對獲得滿意妊娠結局的意義重大。

研究[6]顯示，血清抗米勒管激素（anti-müllerian hormone, AMH）可反映卵巢的儲備功能，子宮內膜異位癥合并不孕癥患者的AMH 水平與其術后妊娠結局關系密切。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）參與子宮內膜修復、促血管形成、趨化內皮細胞，在胎盤形成、植入過程中發(fā)揮重要作用[7]?；谇叭搜芯?，筆者推測子宮內膜異位癥腹腔鏡手術前AMH、VEGF 水平與術后妊娠結局相關，但目前國內少有相關報道，國內多側重報道子宮內膜異位癥患者術后指標及治療藥物對妊娠結局的影響[8-9]。鑒于此，本研究選取子宮內膜異位癥腹腔鏡手術治療的患者，通過前瞻性研究探討上述問題，為臨床提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年4月—2019年7月武漢市江夏區(qū)第一人民醫(yī)院（華中科技大學協(xié)和江南醫(yī)院）收治的137 例子宮內膜異位癥腹腔鏡手術患者為研究對象。納入標準：①符合《子宮內膜異位癥的診治指南》[10]診斷標準；②育齡期女性；③性生活正常、未避孕且至少1年未孕；④有生育需求；⑤至少一側輸卵管暢通；⑥同意行腹腔鏡手術治療。排除標準：①合并高危妊娠因素、先天性腎上腺皮質增生癥、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、卵巢早衰等；②合并免疫缺陷、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、全身感染性疾??；③伴有藥物濫用史、吸毒史等不良嗜好；④重要臟器功能障礙；⑤有生殖器官器質性病變、盆腔手術史；⑥子宮異常出血、子宮肌瘤、卵巢腫瘤、輸卵管性及不明原因不孕者；⑦近3 個月內采用避孕藥、降糖及糖皮質激素類藥物治療；⑧有精神性疾??；⑨配偶伴有性功能異常、精液不合格等生殖系統(tǒng)疾病。剔除標準：①依從性差者；②自然失訪者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 子宮內膜異位癥腹腔鏡手術所有患者均由從業(yè)10年以上的醫(yī)師進行腹腔鏡手術治療?；颊呷⊙雠P位，全身麻醉，在臍上緣做1.0 cm 橫行（或縱行）切口，建立氣腹，用直徑1.0 cm Trocar穿刺入腹腔，腹腔鏡探查，于麥克伯尼點、反麥克伯尼點分別做0.5 cm 穿刺孔，于臍部偏左側做1.0 cm 穿刺孔，探查病灶及周圍組織黏連情況?；颊呔心夷[剝除，用可吸收線縫合，其他部位＜1.0 cm 的病灶實施電凝術，剝除其他部位＞1.0 cm的病灶。術后均給予常規(guī)抗感染治療，并服用醋酸亮丙瑞林（上海麗珠制藥有限公司，國藥準字H20090299，規(guī)格：3.75 mg），皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75 mg，1 次/4 周，連續(xù)6 個月。

1.2.2 觀察指標所有患者術前的年齡、體質量指數(shù)、妊娠次數(shù)、不孕年限、不孕類型、囊腫側別、囊腫類型、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、收縮壓、舒張壓、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、血紅蛋白、雌二醇、促黃體生成素、促卵泡生成激素、睪酮、血清抗精子蛋白17 抗體（antisperm protein 17 antibody,sp17Ab）、抗頂體蛋白酶抗體（anti-acrosin antibody,AcrAb）、糖類抗原125 水平，美國生育協(xié)會修正分期法（r-AFS）分期[10]、囊腫直徑，術后促性腺激素釋放激素激動劑治療情況。

1.2.3 AMH、VEGF水平檢測所有患者術前抽取靜脈血3 mL，3 500 r/min 離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清VEGF、AMH 水平。酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒購自美國BD 公司。

1.2.4 隨訪及分組自術后開始，以電話、門診復查方式隨訪2年。根據(jù)患者術后2年的自然妊娠結局分組，將自然妊娠患者記為自然妊娠成功組，否則記為自然妊娠失敗組。

1.3 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 18.0 統(tǒng)計軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以構成比或率（%）表示，比較采用χ2檢驗；繪制ROC 曲線；影響因素的分析采用多因素逐步Logistic回歸分析模型。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 術后妊娠結局

隨訪結束，137 例患者中有14 例失訪。123 例患者中自然妊娠成功患者55 例（44.72%）（自然妊娠成功組），剩余68 例（55.28%）自然妊娠失?。ㄗ匀蝗焉锸〗M）。

2.2 兩組臨床資料的比較

自然妊娠成功組和自然妊娠失敗組的年齡、體質量指數(shù)、妊娠次數(shù)、不孕年限、不孕類型、囊腫側別、囊腫類型、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯、收縮壓、舒張壓、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、血紅蛋白、雌二醇、促黃體生成素、促卵泡生成激素、睪酮、r-AFS 分期、囊腫直徑、術后促性腺激素釋放激素激動劑治療構成比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；自然妊娠成功組和自然妊娠失敗組的sp17Ab、AcrAb、糖類抗原125、AMH、VEGF 比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），自然妊娠成功組的sp17Ab、AcrAb、糖類抗原125、VEGF 低于自然妊娠失敗組，自然妊娠成功組的AMH 高于自然妊娠失敗組。見表1。

表1 兩組患者臨床資料的比較

2.3 影響子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后妊娠結局的多因素Logistic回歸分析

以子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后的妊娠結局（自然妊娠成功=0，自然妊娠失敗=1）為因變量，sp17Ab、AcrAb、AMH、VEGF、糖類抗原125 水平（賦值均為原始數(shù)值）為自變量，進行多因素逐步Logistic 回歸分析（α入=0.05，α出=0.10），結果：sp17Ab[=3.662（95% CI：1.507，8.900）]、AMH[=4.059（95% CI：1.670，9.865）]、VEGF[=3.688（95% CI：1.517，8.962）]是子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后妊娠結局的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 影響子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后妊娠結局的多因素Logistic回歸分析參數(shù)

2.4 子宮內膜異位癥腹腔鏡手術前AMH、VEGF及兩者聯(lián)合對術后妊娠結局的預測價值

ROC 曲線顯示，AMH、VEGF 及兩者聯(lián)合預測子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后妊娠的敏感性分別為72.73% （95% CI：0.588，0.835）、78.18%（95%CI：0.646，0.878）、72.73%（95%CI：0.588，0.835），特異性分別為70.59% （95% CI：0.581，0.807）、80.88%（95% CI：0.692，0.890）、89.71%（95% CI：0.794，0.954），AUC 分別為0.750（95% CI：0.652，0.849）、0.763 （95% CI：0.665，0.861）、0.889（95%CI：0.826，0.952）。見表3與圖1。

圖1 子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術前AMH、VEGF及兩者聯(lián)合預測術后妊娠結局的ROC曲線

表3 子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術前AMH、VEGF及兩者聯(lián)合預測術后妊娠結局的相關參數(shù)

3 討論

子宮內膜異位癥不僅給育齡婦女帶來疼痛，還可降低女性生育能力[11]。妊娠成功主要與卵巢儲備功能、胚胎著床發(fā)育等關系密切[12]，腹腔鏡手術可恢復患者解剖位置、改善卵巢排卵功能，但是術后仍有部分患者無法獲取滿意妊娠結局。

本研究123 例患者中自然妊娠成功患者55 例，剩余68 例自然妊娠失敗，提示子宮內膜異位癥患者術后自然妊娠失敗風險較高。邱春萍等[13]研究顯示126 例子宮內膜異位癥合并不孕癥患者腹腔鏡手術后2年內妊娠65 例，本研究結果與之接近，再次說明子宮內膜異位癥患者術后妊娠失敗率較高。多因素逐步Logistic 回歸分析顯示AMH、VEGF、sp17Ab 是子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后妊娠結局的影響因素，提示并驗證子宮內膜異位癥患者術前血清AMH、VEGF 水平與術后妊娠結局相關。

卵巢儲備功能是衡量女性生育能力的重要指標之一，血清AMH 是目前臨床公認反映卵巢儲備功能最準確、方便的指標[14]。AMH 由初級卵泡、次級卵泡、竇前卵泡及直徑約4 mm 的早期竇卵泡顆粒細胞產(chǎn)生，AMH 可通過阻止卵泡募集因子（如堿性成纖維細胞生長因子）起到抑制卵泡初始募集、生長的作用。NICOLAUS 等[15]研究指出血清AMH ＜2 ng/mL 的育齡期婦女卵巢儲備功能明顯低于血清AMH≥2 ng/mL 女性。子宮內膜異位癥患者術前血清AMH 水平低者初級卵泡、竇前卵泡數(shù)相對較少，腹腔鏡手術不可避免損傷部分正常卵巢組織，但恢復正常盆腔解剖結構可能對血清AMH水平低者卵巢儲備功能影響更明顯；術前血清AMH 水平高表達者卵巢儲備功能較好，術后初級卵泡、竇前卵泡、竇卵泡數(shù)保留數(shù)量較多，可有效提供需要的竇卵泡數(shù)，術后自然妊娠概率更高。

VEGF 通過促進血管內皮細胞分裂使新生血管形成，增強血管通透性，在維持血管生成、內皮細胞健康、微血管系統(tǒng)方面具有重要價值。VEGF參與胚胎血管發(fā)育、著床及胎盤形成，在蛻膜、子宮內膜和滋養(yǎng)層中作為血管生長、重塑和通透性的重要調節(jié)劑，VEGF 分泌量過高是卵細胞內缺氧、低糖的表現(xiàn)，可造成卵母細胞質量下降、卵母細胞發(fā)育不良及退化，影響受精率、卵裂率。本研究ROC 曲線結果顯示，AMH、VEGF 及兩者聯(lián)合預測子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后妊娠的AUC 分別為0.750、0.763、0.889，敏感性分別為72.73%、78.18%、72.73%，特異性分別為70.59%、80.88%、89.71%，提示AMH、VEGF 兩者聯(lián)合可更全面預測子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后妊娠結局，具有一定臨床參考價值。

綜上所述，子宮內膜異位癥患者術前血清AMH、VEGF 水平與術后妊娠結局相關，兩者聯(lián)合預測子宮內膜異位癥患者腹腔鏡手術后妊娠結局效能良好，檢測血清AMH、VEGF 水平方法簡便易得，具有臨床推廣價值。