老年輕度認知障礙患者血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平對并發(fā)吞咽功能障礙的影響及臨床轉歸預測效能

李江花，王悅，聞燕，賈小翠，李俠，蘆佳玉

1 河北中石油中心醫(yī)院體檢科，河北 廊坊 065000；2 河北中石油中心醫(yī)院保健與老年醫(yī)學科

認知障礙是缺血性腦卒中最常見的后遺癥，缺血病灶越大、時間越長，并發(fā)認知障礙的風險越高，患者的預后越差［1］。研究發(fā)現(xiàn)，認知障礙程度對腦卒中患者的攝食—吞咽功能及康復治療效果存在顯著影響，認知障礙程度越重，攝食—吞咽障礙發(fā)生率越高，且患者的攝食—吞咽功能越差，患者疾病轉歸越差［2］。因此，積極探索腦卒中后認知障礙并發(fā)吞咽功能障礙的患病機制，對疾病的治療、預后改善具有重要意義。國內外研究顯示，血清胱抑素C（Cys C）、腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）、視錐蛋白樣蛋白1（VILIP-1）與腦卒中患者神經功能損傷程度密切相關，可作為評估認知功能障礙的標志物［3-5］。但各指標與老年輕度認知障礙患者并發(fā)吞咽功能的關系尚無研究報道。本研究分析了老年輕度認知障礙患者血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平對并發(fā)吞咽功能障礙的影響，并評價各指標對患者臨床轉歸的預測效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2020年12月我院收治的150例老年輕度認知障礙患者，納入標準：①年齡60～80 歲；②缺血性腦卒中后認知障礙；③簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分21～26 分；④病情穩(wěn)定，神志清楚，能配合醫(yī)師的簡單指令。排除標準：①伴抑郁、精神分裂、躁狂癥等精神疾??；②嚴重感染性疾病、血液系統(tǒng)疾病、傳染性疾病及惡性腫瘤；③心、肺、肝、腎臟器功能損傷；④近3 個月內有骨折、外科手術；⑤有出血傾向。吞咽功能障礙的診斷參照“Any Two”吞咽篩查方案［6］，同時具有下列癥狀2 項及以上即可確診：失音、構音障礙、咽反射異常、自主咳嗽異常、飲水后咳嗽、飲水后聲音改變。150例患者中，并發(fā)吞咽功能障礙75例（觀察組），男34例、女41例，年齡（74.26±6.12）歲，病程（35.12±2.17）d，受教育年限（7.35 ± 2.19）年，合并糖尿病32例、高血壓37例、高脂血癥45例，吸煙32例、飲酒30 例；未并發(fā)吞咽功能障礙75 例（對照組），男30例、女45 例，年齡（68.58 ± 5.94）歲，病程（28.81 ±2.25）d，受教育年限（7.35 ± 2.19）年，合并糖尿病28例、高血壓31例、高脂血癥40例，吸煙34例、飲酒27 例。兩組比較，觀察組年齡、病程高于對照組（P均＜0.05），性別、受教育年限、合并癥、吸煙及飲酒情況比較差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。本研究通過醫(yī)學倫理學審核，患者本人或其直系親屬簽署知情同意書。

1.2 血清Cys C、BDNF、VILIP-1 檢測方法 采集兩組入院時的外周靜脈血5 mL，以3500 r/min 離心5 min，分離血清。采用免疫比濁法檢測Cys C，試劑盒購自北京百奧萊博科技有限公司；酶聯(lián)免疫吸附法測定BDNF，試劑盒購自青島捷世康生物科技有限公司；雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測定VILIP-1，試劑盒購自上?？婆d生化試劑有限公司。

1.3 觀察組治療及臨床轉歸評估方法 從入院第2 d開始，由專業(yè)康復醫(yī)師指導患者進行吞咽康復訓練治療，包括舌肌鍛煉、頰肌鍛煉方法、呼吸鍛煉法、咽喉肌鍛煉法，1 次/d，連續(xù)治療4 周。治療前及治療4 周后對患者進行洼田飲水試驗評分。0 分：5 s內一次性順利咽下30 mL 溫水；2 分：5～10 s 內分2次及以上咽下30 mL 溫水，無嗆咳；4分：5～10 s內1次咽下30 mL溫水，但有嗆咳；6分：5～10 s內分2次及以上咽下30 mL 溫水，且有嗆咳；8 分：10 s 內不能全部咽下30 mL 溫水，且有嗆咳。根據洼田飲水試驗評分評估患者的臨床轉歸，評分達到0、2分，或提高2分及以上為有效，否則為無效。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數描述，采用χ2檢驗。采用Pearson 相關分析血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平與洼田飲水試驗評分的相關性；以年齡、病程、Cys C、BDNF、VILIP-1 為自變量（賦值：年齡60～70歲=1，＞70 歲=2；病程≤30 d=1，＞30 d=2；血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平以平均值為界，≤平均值=1，＞平均值=2），以患者是否并發(fā)吞咽功能障礙為因變量，采用Logistic 多因素回歸分析患者并發(fā)吞咽功能障礙的影響因素；采用受試者工作特征（ROC）曲線分析Cys C、BDNF、VILIP-1 單獨及聯(lián)合對患者臨床轉歸的預測效能，聯(lián)合預測實施Logistic 二元回歸擬合。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平比較 觀察組血清Cys C、VILIP-1 水平較對照組升高，BDNF水平較對照組降低（P均＜0.01）。見表1。

表1 兩組血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比較（±s）

表1 兩組血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比較（±s）

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別觀察組對照組n 7575 Cys C（mg/L）1.57±0.31*1.06±0.28 BDNF（ng/mL）18.74±2.13*25.69±3.27 VILIP-1（pg/mL）574.25±49.83*405.96±54.31

2.2 并發(fā)吞咽功能障礙的影響因素分析結果 經Logistic 回歸分析，結果顯示，年齡、病程及血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平均為老年輕度認知障礙患者并發(fā)吞咽功能障礙的影響因素（P均＜0.05）。見表2。

表2 并發(fā)吞咽功能障礙的影響因素分析結果

2.3 不同臨床轉歸患者洼田飲水試驗評分及血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平比較 并發(fā)吞咽功能障礙患者治療4 周后，有效52 例、無效23 例。有效患者治療前的洼田飲水試驗評分及血清Cys C、VILIP-1水平較無效患者降低，BDNF 水平較無效患者升高（P均＜0.01）。見表3。

表3 不同臨床轉歸患者治療前的洼田飲水試驗評分及血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比較（±s）

表3 不同臨床轉歸患者治療前的洼田飲水試驗評分及血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平比較（±s）

注：與無效患者比較，*P＜0.01。

臨床轉歸有效無效n 5223洼田飲水試驗評分（分）4.87±0.54*5.62±0.94 Cys C（mg/L）1.22±0.43*2.36±0.59 BDNF（ng/mL）20.14±4.12*15.57±3.58 VILIP-1（pg/mL）524.94±50.12*685.73±59.41

2.4 血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平與洼田飲水試驗評分的關系 觀察組血清Cys C、VILIP-1 水平與洼田飲水試驗評分呈正相關（r分別為0.581，0.563，P均＜0.05），血清BDNF 水平與洼田飲水試驗評分呈負相關（r=-0.784，P＜0.05）。

2.5 血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平對臨床轉歸的預測效能 ROC 曲線分析結果顯示，血清Cys C、BDNF、VILIP-1、洼田飲水試驗評分聯(lián)合預測患者臨床轉歸的曲線下面積（AUC）為0.980，敏感度、特異度分別為95.65%、92.78%，均高于單獨指標檢測。見表4。

表4 血清Cys C、BDNF、VILIP-1水平及洼田飲水試驗評分對患者臨床轉歸的預測效能

3 討論

認知是腦的高級功能活動，而吞咽是一個復雜的神經反射活動，整個吞咽過程需要完整的認知及行為功能參與。缺血性腦卒中是引發(fā)認知功能障礙的高危因素，而認知功能障礙常會引發(fā)吞咽功能障礙，長期吞咽功能障礙可導致機體營養(yǎng)缺乏、水電解質紊亂等，不利于患者預后改善［7-8］。臨床迫切需要尋找敏感的根據來評估認知障礙并發(fā)吞咽功能障礙，以指導康復訓練計劃和后續(xù)治療。

Cys C 是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族2 成員，在人體液中廣泛分布，以腦脊液中含量最高，其在人體內主要發(fā)揮抑制組織蛋白酶B 的作用，參與人體各類心腦血管病變的發(fā)生發(fā)展［9］。大量研究顯示，血清Cys C 水平升高與缺血性腦卒中患者的認知功能障礙密切相關［10-11］。Cys C 可刺激促血管平滑肌細胞合成組織蛋白酶，并與之結合，導致細胞外基質降解、沉積，引起腦細胞發(fā)生病理損害，加重神經功能損傷，促進吞咽障礙發(fā)生。VILIP-1是一種新興的腦損傷標志物，屬神經鈣傳感蛋白家族，主要通過影響神經元細胞內鈣離子穩(wěn)態(tài)、鈣離子結合發(fā)揮生物學功能，在神經可塑性方面具有重要作用［12-13］。目前臨床關于VILIP-1 的研究主要集中在缺血性腦卒中和阿爾茨海默病等方面，VILIP-1參與缺血性腦卒中β淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白的磷酸化過程，這一過程可產生細胞毒性，加重神經元細胞受損，加重神經功能損傷。VILIP-1 在這一損傷過程中被釋放入血，因此其血清水平升高對于神經損傷的診斷和評估具有重要意義［14］。本研究結果顯示，老年輕度認知障礙并發(fā)吞咽功能障礙患者的血清Cys C、VILIP-1水平明顯高于單純輕度認知障礙患者，提示血清Cys C、VILIP-1 水平變化可能與老年輕度認知障礙患者并發(fā)吞咽功能障礙有關；多因素分析發(fā)現(xiàn)，血清Cys C、VILIP-1 水平升高均為老年輕度認知障礙患者并發(fā)吞咽功能障礙的危險因素，進一步表明二者在老年輕度認知障礙并發(fā)吞咽功能障礙的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮正向調節(jié)作用。

BDNF 為神經營養(yǎng)因子家族重要成員，具有促進神經細胞分化、增殖的作用，可降低外源性、內源性損傷對神經元損害，且能促進突觸再生及神經遞質合成，其水平升高有助于改善神經功能［15］。本研究結果顯示，老年輕度認知障礙并發(fā)吞咽功能障礙患者血清BDNF 水平處于明顯降低狀態(tài)，且與患者并發(fā)吞咽功能障礙顯著相關，提示BDNF 可能在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮負向調節(jié)作用。血清BDNF 水平下降后，其促進神經細胞分化、增殖等生物學活性降低，導致外源性、內源性損傷對神經元損害增加，從而加重認知功能障礙，增加吞咽功能障礙發(fā)生的風險。

本研究進一步采用Pearson 相關系數模型分析，發(fā)現(xiàn)老年輕度認知功能障礙并發(fā)吞咽功能障礙患者血清Cys C、VILIP-1 水平與洼田飲水試驗評分呈正相關，BDNF 水平與洼田飲水試驗評分呈負相關，提示上述血清指標可在一定程度上反映老年輕度認知功能障礙并發(fā)吞咽功能障礙患者的吞咽功能障礙程度，進一步證實了Cys C、BDNF、VILIP-1參與并發(fā)吞咽功能障礙的患病過程?；诖耍P者推測血清Cys C、BDNF、VILIP-1 水平變化可能預測老年輕度認知功能障礙并發(fā)吞咽障礙患者疾病轉歸，通過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，血清Cys C、BDNF、VILIP-1及洼田飲水試驗評分預測的AUC 均＞0.8，具有一定預測效能，尤其是Cys C、BDNF、VILIP-1 聯(lián)合預測的AUC 達0.980，可為臨床預測患者疾病轉歸提供更準確數據參考，有助于指導相關治療方案的制定。本研究發(fā)現(xiàn)年齡＞70 歲、病程＞30 d 可增加老年輕度認知障礙患者并發(fā)吞咽功能障礙的風險，對于存在上述因素的患者，應加強治療干預，盡量降低吞咽功能障礙發(fā)生風險，或將有助于改善患者預后。

綜上所述，血清Cys C、BDNF、VILIP-1 參與了老年輕度認知障礙患者并發(fā)吞咽功能障礙的發(fā)生發(fā)展過程，與患者的吞咽功能障礙密切相關，其與洼田飲水試驗評分聯(lián)合能夠預測患者吞咽功能障礙的治療轉歸情況，具有較高的臨床應用價值。