何麗云 趙天易 劉佳 王超 劉保延

摘要 真實(shí)世界研究作為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的重要補(bǔ)充，是符合中醫(yī)臨床研究科研范式的方法之一。病例注冊(cè)登記研究是真實(shí)世界研究中最常用的一種觀察性研究方法，以中醫(yī)藥臨床診療特色為基礎(chǔ)，采集大量真實(shí)世界診療數(shù)據(jù)，并納入有臨床意義的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)，從而挖掘和評(píng)價(jià)出真實(shí)世界的中醫(yī)藥療效及安全性。產(chǎn)生補(bǔ)充驗(yàn)證性試驗(yàn)的真實(shí)世界證據(jù)，是中醫(yī)藥病例注冊(cè)登記研究的根本目的。本文梳理了國(guó)內(nèi)外病例注冊(cè)登記研究進(jìn)展，并以本團(tuán)隊(duì)10余年的相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，總結(jié)了病例注冊(cè)登記研究的立項(xiàng)和實(shí)施過(guò)程，關(guān)鍵問(wèn)題和關(guān)鍵技術(shù)，以期指導(dǎo)中醫(yī)藥真實(shí)世界病例注冊(cè)登記研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施與評(píng)估。

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;中醫(yī)臨床評(píng)價(jià);真實(shí)世界研究;觀察性研究;病例注冊(cè)登記;數(shù)據(jù)管理;病例登記平臺(tái)

Real-world Patient Registry Study in Chinese Medicine：A Review

HE Liyun1，ZHAO Tianyi1，LIU Jia1，WANG Chao1，LIU Baoyan2

（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Abstract Real-world research，as an essential supplement to randomized controlled trials，is one of the methods that conform to the clinical research paradigm in Chinese medicine.Patient registry study，one of the most commonly used observational research methods in real-world research，includes outcome evaluation indexes of clinical significance based on a large amount of real-world treatment data，thereby exploring and evaluating the real-world efficacy and safety of Chinese medicine.Generating and supplementing real-world data of confirmatory trials is the fundamental purpose of patient registry research in Chinese medicine.This paper compared the progress in case registry studies in China and abroad，and summarized the processes of launching and implementing patient registry studies，key issues，and key techniques based on our team′s over ten years of experience to guide the design，implementation，and evaluation of real-world case registry studies in Chinese medicine.

Keywords Chinese medicine; Clinical evaluation of Chinese medicine real-world research; Observational study; Patient registry; Data management; Patient registration platform

中圖分類號(hào)：R21文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.001

臨床療效是中醫(yī)傳承與發(fā)展的根本。近年來(lái)，隨著循證醫(yī)學(xué)的普及應(yīng)用，中醫(yī)藥臨床研究得到了迅速發(fā)展，尤其是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）的數(shù)量和質(zhì)量都得到了極大提高。但RCT本身局限性較大，需要嚴(yán)格實(shí)施隨機(jī)、盲法等原則，因此在部分中醫(yī)藥臨床研究中出現(xiàn)了中醫(yī)優(yōu)勢(shì)和特色被淡化、傳承困難等“反?！爆F(xiàn)象，RCT不能完全滿足中醫(yī)藥臨床證據(jù)產(chǎn)生的需求，較難突出中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)和特色，因此劉保延教授提出了基于真實(shí)世界的中醫(yī)臨床研究范式，為推動(dòng)中醫(yī)藥真實(shí)世界研究提供思路[1]。

在近年逐漸興起的真實(shí)世界研究，被看作是RCT的重要補(bǔ)充。特別是在中醫(yī)藥領(lǐng)域，自2008年第1篇中醫(yī)真實(shí)世界研究成果發(fā)表以來(lái)，每年的論文數(shù)量一直呈穩(wěn)步增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，到2018年，已經(jīng)有373篇論文被發(fā)表[2]，其中以中成藥上市后安全性再評(píng)價(jià)和不良反應(yīng)醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)為主[3]。然而這僅是開展中醫(yī)藥真實(shí)世界研究可應(yīng)用的其中一部分[4]，如何利用真實(shí)世界研究產(chǎn)生高質(zhì)量的研究數(shù)據(jù)和證據(jù)，說(shuō)明白、說(shuō)清楚中醫(yī)藥的療效，是亟待解決的問(wèn)題。

注冊(cè)登記研究是真實(shí)世界研究中最常用的一種觀察性研究方法，它的結(jié)論可以為確定某種療法的療效、成本效益和安全性提供科學(xué)依據(jù)[5]。本團(tuán)隊(duì)帶頭人劉保延教授在2013年就提出國(guó)際針灸注冊(cè)登記研究的思路與方法，并開展了國(guó)際上首批針灸病例注冊(cè)登記（Patient Registry）研究，旨在世界范圍內(nèi)建立一個(gè)評(píng)價(jià)針刺治療臨床效力和安全性的網(wǎng)絡(luò)化數(shù)據(jù)平臺(tái)[6]。本文總結(jié)了中醫(yī)針灸病例注冊(cè)登記研究的設(shè)計(jì)、組織、過(guò)程管理等經(jīng)驗(yàn)，系統(tǒng)梳理了病例注冊(cè)登記研究中的關(guān)鍵問(wèn)題，為今后更好地開展中醫(yī)真實(shí)世界病例注冊(cè)登記研究提供參考。

1 真實(shí)世界病例注冊(cè)登記的概念

病例注冊(cè)登記廣義指健康信息的登記;狹義指為了達(dá)到一種或多種預(yù)定的科研或臨床目的，用觀察性研究方法統(tǒng)一收集的數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估某一特定疾病、情況或暴露人群的結(jié)局，用來(lái)描述疾病的自然史，確定某一干預(yù)措施的臨床療效、安全性、成本效益或?yàn)楦纳婆R床治療提供科學(xué)依據(jù)[5]。美國(guó)醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局（the Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）在《評(píng)價(jià)患者結(jié)局注冊(cè)登記指南》[7]中指出：注冊(cè)登記研究系統(tǒng)化地使用了觀察性方法收集規(guī)范化數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)特定人群的特定結(jié)局，在設(shè)計(jì)之初就具有科學(xué)性、臨床性和決策性。

國(guó)外病例注冊(cè)登記研究最早主要是針對(duì)傳染病、重大疾病或罕見疾病的調(diào)查，或?qū)@些疾病的患者進(jìn)行跟蹤觀察等。世界首個(gè)注冊(cè)登記研究為1905年丹麥的一項(xiàng)腫瘤注冊(cè)登記[8]。之后，高雪國(guó)際合作集團(tuán)于1991年發(fā)起了對(duì)罕見疾病高雪癥的國(guó)際前瞻性注冊(cè)登記研究[9]，并建立了包括上百萬(wàn)名已確診患者的發(fā)病率、死亡率和患病情況等信息的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)[10]。出于補(bǔ)充RCT證據(jù)的目的，臨床療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)得以發(fā)展，比如美國(guó)心臟學(xué)會(huì)與美國(guó)卒中學(xué)會(huì)于2007年共同啟動(dòng)的注冊(cè)登記研究（Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network Registry，ACTION），是由美國(guó)心肌梗死國(guó)家登記（the National Registry of Myocardial Infarction， NRMI）和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)“跟著指南走”（Get with the Guidelines，GWTG）計(jì)劃這2個(gè)早期研究計(jì)劃合并的，現(xiàn)已經(jīng)發(fā)展為美國(guó)主要的心臟疾病臨床研究項(xiàng)目[11]。

除此之外，由于大數(shù)據(jù)與網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)平臺(tái)的不斷發(fā)展，注冊(cè)登記研究也從過(guò)去的紙質(zhì)病歷向計(jì)算機(jī)本地化數(shù)據(jù)儲(chǔ)存（如電子病歷系統(tǒng)）發(fā)展，為數(shù)據(jù)收集、統(tǒng)計(jì)、國(guó)際多中心注冊(cè)登記的建立提供了有利的條件。并且研究目的從最初的探索研究到近年的提供高質(zhì)量臨床證據(jù)、參與或指導(dǎo)指南規(guī)范的制定，意味著病例注冊(cè)登記已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)成熟、可行的真實(shí)世界研究方法。

2 建立一項(xiàng)病例注冊(cè)登記研究的方法

2.1 基于臨床問(wèn)題的研究

開展一項(xiàng)病例注冊(cè)登記研究前需要明確一個(gè)主要臨床問(wèn)題，一般包括以下3個(gè)方面：1）疾病發(fā)生發(fā)展的自然史研究，如罕見病、重大疾病、疾病重要結(jié)局等，比如高雪癥的注冊(cè)登記研究[8];2）特定醫(yī)學(xué)產(chǎn)品或醫(yī)學(xué)服務(wù)的臨床效益或成本效益研究，如腫瘤靶向治療和卒中復(fù)發(fā)登記研究;3）監(jiān)測(cè)特定醫(yī)藥產(chǎn)品安全性或衡量醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量的科學(xué)研究，如加拿大安大略省癌癥登記中對(duì)抗腫瘤藥物的上市后藥品安全監(jiān)測(cè)[12]。

2.2 病例注冊(cè)登記研究的目標(biāo)與臨床問(wèn)題

病例注冊(cè)登記的研究目標(biāo)主要包括以下幾個(gè)方面：1）新發(fā)病或罕見病臨床基本特征觀察：比如2020年新冠肺炎發(fā)生早期開展的真實(shí)世界研究，本團(tuán)隊(duì)參與了中醫(yī)藥治療COVID-19的注冊(cè)登記研究，第一時(shí)間獲取了武漢社區(qū)患者隔離人群（包括確診病例、密切接觸者、疑似患者）數(shù)據(jù)4 273例，采集了患者的基本特征，評(píng)估了“寒濕疫”方治療的效果，進(jìn)行了安全性監(jiān)測(cè)[13]，建立了互聯(lián)網(wǎng)加中醫(yī)藥的“武昌模式”。2）干預(yù)措施的獲益/危害：這是目前病例注冊(cè)登記中較為常見的研究目標(biāo)，如本團(tuán)隊(duì)開展的多項(xiàng)針灸病例注冊(cè)登記研究[14]。3）干預(yù)措施的優(yōu)劣比較：如丹紅注射液醫(yī)院注冊(cè)登記研究[15]。4）不良結(jié)局的影響因素：如我國(guó)在2013年報(bào)道的基于注冊(cè)登記數(shù)據(jù)的進(jìn)展性缺血性卒中危險(xiǎn)因素分析[16]。5）特定療法的安全性評(píng)價(jià)：如中藥注射劑安全性的評(píng)價(jià)研究[17]。6）產(chǎn)品或療法的安全性監(jiān)測(cè)：如中成藥上市藥品再評(píng)價(jià)研究[18]。7）重大疾病發(fā)生概況：如心臟疾病[19]、卒中[20]、癌癥[21]等重大疾病由政府或大量醫(yī)療機(jī)構(gòu)共同發(fā)起的大型注冊(cè)登記研究，許多注冊(cè)登記項(xiàng)目的開發(fā)是為了服務(wù)于其中1個(gè)以上的目的。但隨著研究、實(shí)踐或政策環(huán)境的變化，為一個(gè)目的而建立的注冊(cè)登記也可能被修改，以服務(wù)于其他目的[5]。

因此，開展一項(xiàng)病例注冊(cè)登記研究，是長(zhǎng)期的、持續(xù)性和組織性較強(qiáng)的工作。典型案例為我國(guó)從20世紀(jì)開始持續(xù)至今的卒中注冊(cè)登記研究，是我國(guó)開展最早的一批病例注冊(cè)登記研究，其利用注冊(cè)登記數(shù)據(jù)產(chǎn)生了許多臨床證據(jù)，首先在2014年發(fā)表了卒中危險(xiǎn)因素和基本情況的研究[16，22-23]，隨后在2016年發(fā)表了卒中治療現(xiàn)狀的觀察性研究[24]，具有較好的可持續(xù)性?？梢娮?cè)登記的研究目的可以是集中解決1個(gè)臨床問(wèn)題，或者是對(duì)某個(gè)人群的隨訪研究，不管階段性的目的如何，對(duì)于1個(gè)主要對(duì)象或人群的持續(xù)性注冊(cè)登記是最重要的[5]。

3 病例注冊(cè)登記項(xiàng)目的實(shí)施和管理

3.1 病例注冊(cè)登記研究基本過(guò)程

注冊(cè)登記研究的發(fā)起和建立是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及人員、環(huán)境條件、研究基金等多方面問(wèn)題，其基本過(guò)程見圖1。

3.1.1 立項(xiàng)研究 需要有明確的登記目的和翔實(shí)的方案;確定登記能否實(shí)現(xiàn)，評(píng)估方案的可行性;識(shí)別關(guān)鍵利益相關(guān)者，與科研和學(xué)術(shù)層次上都能獲益的研究者一起開展;評(píng)估登記的可行性。一般由國(guó)家科研基金、行業(yè)科研基金、產(chǎn)品企業(yè)基金支持，以提高項(xiàng)目實(shí)施的可行性。

3.1.2 團(tuán)隊(duì)組織 良好的組織管理是一項(xiàng)注冊(cè)登記研究能否順利開展的要素，應(yīng)創(chuàng)建以臨床專家為主的登記研究團(tuán)隊(duì)，事先建立管理與監(jiān)督方案，明確角色分工以及職責(zé)范圍、規(guī)范化操作等。1）研究發(fā)起者：病例注冊(cè)登記研究的發(fā)起者一般是與研究利益最相關(guān)的專業(yè)機(jī)構(gòu)或團(tuán)體，需要較高的號(hào)召力、影響力和資金支持，如藥企、政府機(jī)構(gòu)、科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)以及社會(huì)團(tuán)體等。2）項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：病例注冊(cè)登記研究對(duì)負(fù)責(zé)人本身的胸懷和格局有較高的要求，需要有豐富的科研和臨床經(jīng)驗(yàn)、較高的權(quán)威性、較強(qiáng)的組織管理能力，能夠統(tǒng)籌研究設(shè)計(jì)與實(shí)施，注重質(zhì)量控制，并且能對(duì)結(jié)果進(jìn)行臨床意義的闡釋，同時(shí)能夠合理地利用研究經(jīng)費(fèi)，重視經(jīng)費(fèi)的管理。3）管理人員：由于注冊(cè)登記研究有較強(qiáng)延續(xù)性，故應(yīng)注重日常工作管理，設(shè)立專門的管理人員崗位以負(fù)責(zé)組織相關(guān)的討論會(huì)議，督促研究進(jìn)展，管理檔案、經(jīng)費(fèi)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)文件，在項(xiàng)目接受審查部門檢查時(shí)予以配合，并且在日常研究中起到各中心之間的協(xié)調(diào)作用。4）專家團(tuán)隊(duì)：主要有臨床指標(biāo)評(píng)估人員、參與方案設(shè)計(jì)的流行病學(xué)專家與統(tǒng)計(jì)專家、數(shù)據(jù)質(zhì)量監(jiān)督人員等。整個(gè)研究團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)該由一線臨床醫(yī)生、數(shù)據(jù)管理人員、統(tǒng)計(jì)分析人員、質(zhì)量管理人員、軟件或平臺(tái)設(shè)計(jì)與管理人員、跟蹤隨訪人員及新聞宣傳人員組成。

3.1.3 數(shù)據(jù)采集環(huán)境 病例注冊(cè)登記研究離不開數(shù)據(jù)庫(kù)或數(shù)據(jù)平臺(tái)的應(yīng)用，開展研究前就要有明確的數(shù)據(jù)采集環(huán)境條件或者采集平臺(tái)，該平臺(tái)可以使用現(xiàn)有的公共平臺(tái)或第三方數(shù)據(jù)收集平臺(tái)，對(duì)于有條件的團(tuán)隊(duì)可以建立專門的研究數(shù)據(jù)庫(kù)及數(shù)據(jù)采集平臺(tái)。研究準(zhǔn)備階段需明確患者轉(zhuǎn)歸和目標(biāo)人群，起草研究計(jì)劃或草案，預(yù)測(cè)登記終止后結(jié)果以及預(yù)期的成果和獲益。

3.1.4 數(shù)據(jù)采集平臺(tái)的選擇與數(shù)據(jù)利用計(jì)劃 有充足資金和技術(shù)支持的研究團(tuán)隊(duì)可以考慮自己建設(shè)數(shù)據(jù)采集平臺(tái)，條件不足的可以利用我國(guó)目前已有的注冊(cè)登記平臺(tái)專用軟件系統(tǒng)：國(guó)家腦腫瘤注冊(cè)登記研究平臺(tái)（National Brain Tumor Registry of China，NBTRC）、國(guó)家卒中中心注冊(cè)登記平臺(tái)和中國(guó)罕見病登記平臺(tái)。本團(tuán)隊(duì)也自主開發(fā)了中醫(yī)藥專用的病例注冊(cè)登記平臺(tái)。數(shù)據(jù)利用計(jì)劃的制定是病例注冊(cè)登記研究各項(xiàng)環(huán)節(jié)的重中之重，由于參與研究的研究中心和人員眾多，因此提前制訂計(jì)劃是必需的，主要包括確定數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)分析計(jì)劃、結(jié)果定期發(fā)布計(jì)劃、結(jié)果發(fā)表計(jì)劃。

3.1.5 項(xiàng)目維持機(jī)制 注冊(cè)登記研究在發(fā)起時(shí)必須做好研究計(jì)劃，開始前必須要明確研究目的，采用合適的研究方法，盡可能全面地識(shí)別利益相關(guān)者，對(duì)預(yù)期的獲益有明確的分配計(jì)劃，并評(píng)估整個(gè)研究的可能性，特別是一些注冊(cè)登記項(xiàng)目可能長(zhǎng)達(dá)10多年甚至更長(zhǎng)，因此前期的設(shè)計(jì)和組織管理是維持研究有序、良性開展的前提。在發(fā)起者完成上述工作后應(yīng)建立研究團(tuán)隊(duì)、建立管理和監(jiān)督計(jì)劃，與團(tuán)隊(duì)專家共同定義研究范圍，確定研究人群、所用數(shù)據(jù)庫(kù)以及研究結(jié)局，并進(jìn)一步起草研究方案和項(xiàng)目管理計(jì)劃，保障注冊(cè)登記的可持續(xù)性，直至項(xiàng)目結(jié)束。

3.1.6 病例注冊(cè)登記研究技術(shù)路線 綜合上述關(guān)于注冊(cè)登記研究的幾個(gè)關(guān)鍵步驟和計(jì)劃，開展一項(xiàng)注冊(cè)登記研究的具體路線見圖2。值得注意的是，不論研究目的如何，合理的規(guī)劃是保證注冊(cè)登記研究可持續(xù)性的前提，其中數(shù)據(jù)核查、治理，質(zhì)量控制都貫穿研究始終，是最終形成高質(zhì)量系列證據(jù)，制定臨床決策的重要技術(shù)支撐。

3.2 病例注冊(cè)登記研究實(shí)施中的關(guān)鍵問(wèn)題

3.2.1 病例注冊(cè)登記研究平臺(tái)選擇 本研究團(tuán)隊(duì)自主研發(fā)了一個(gè)支持中醫(yī)藥干預(yù)的病例注冊(cè)登記研究平臺(tái)（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院臨床評(píng)價(jià)重點(diǎn)研究室中醫(yī)藥真實(shí)世界注冊(cè)登記平臺(tái)），在平臺(tái)設(shè)計(jì)中納入了中醫(yī)診療全程中“癥-病-證-治-效”各個(gè)環(huán)節(jié)的信息采集系統(tǒng)[25]，有助于開展中醫(yī)藥病例注冊(cè)登記研究。

3.2.2 項(xiàng)目實(shí)施中的招募 參與研究的機(jī)構(gòu)需要具備的特征有：醫(yī)療機(jī)構(gòu)本身具有良好的研究條件，有足夠的資金或者管理上的支持，使開展研究的負(fù)擔(dān)最小化。這些機(jī)構(gòu)可以是醫(yī)院、協(xié)會(huì)等團(tuán)體，在加入研究前就需要機(jī)構(gòu)識(shí)別相關(guān)利益者，明確可能的外部利益相關(guān)者，是否存在影響研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚的利益沖突并盡量避免這種沖突。

醫(yī)師的招募：本專業(yè)醫(yī)師，具有學(xué)術(shù)背景且愿意在日常診療工作中付出精力參與研究。醫(yī)師個(gè)人的招募信息可以通過(guò)各個(gè)醫(yī)師協(xié)會(huì)或?qū)I(yè)學(xué)會(huì)發(fā)布，也可通過(guò)學(xué)術(shù)帶頭人鼓勵(lì)臨床一線醫(yī)師加入研究，在招募工作中應(yīng)當(dāng)明確不同醫(yī)師的分工和獲益分配。

患者的招募：必須通過(guò)醫(yī)師招募參與研究，整個(gè)診療過(guò)程必須經(jīng)過(guò)患者的知情同意，并且在有條件的情況下可考慮給予參與研究的患者一些獎(jiǎng)勵(lì)措施?；颊哒心嫉耐緩揭话惆ǎ横t(yī)師診療時(shí)招募;根據(jù)患者就診記錄，面向目標(biāo)疾病患者進(jìn)行招募邀請(qǐng);在醫(yī)療/療養(yǎng)機(jī)構(gòu)或社區(qū)通過(guò)張貼海報(bào)或醫(yī)療機(jī)構(gòu)官方社交媒體以廣告宣傳形式招募。

3.2.3 方案設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)采集要求 研究中應(yīng)采集的數(shù)據(jù)包括：1）機(jī)構(gòu)或醫(yī)院的相關(guān)信息：醫(yī)院名稱、規(guī)模、資質(zhì);2）醫(yī)師基本信息：醫(yī)生姓名、年齡、學(xué)歷、資格、資歷;3）研究設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)：疾病、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入排除標(biāo)準(zhǔn);4）患者基本信息：年齡、性別、國(guó)籍;5）對(duì)患者的診療信息：主訴、現(xiàn)病史、既往史、理化檢測(cè)結(jié)果、診斷、治療方案;6）療效信息：治療效果評(píng)價(jià)、醫(yī)生報(bào)告結(jié)局、患者報(bào)告結(jié)局、理化檢測(cè)、不良反應(yīng);7）隨訪信息：包括隨訪方式和隨訪結(jié)果。所采集的數(shù)據(jù)被記錄在病例數(shù)據(jù)登記表中，不論是紙質(zhì)或電子版登記表，都應(yīng)在設(shè)計(jì)時(shí)規(guī)范錄入格式，并對(duì)每項(xiàng)數(shù)據(jù)進(jìn)行編碼，研究過(guò)程中應(yīng)定期對(duì)所采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行質(zhì)量監(jiān)查，保證數(shù)據(jù)的安全性和質(zhì)量。

3.2.4 病例注冊(cè)登記研究工作機(jī)制 病例注冊(cè)登記研究的整個(gè)工作機(jī)制包括：1）以疾病研究小組為核心的試驗(yàn)方案設(shè)計(jì);2）建立專家組，在方案撰寫期間給予指導(dǎo)與咨詢;3）反復(fù)修改、完善方案后再開展研究;4）反復(fù)論證后確定病例登記表中數(shù)據(jù)元素設(shè)計(jì)及標(biāo)準(zhǔn)化審核確保數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)及標(biāo)準(zhǔn)化;5）在研究實(shí)施中定期或在取得一定進(jìn)度時(shí)進(jìn)行數(shù)據(jù)安全監(jiān)測(cè)與現(xiàn)場(chǎng)稽查，保證研究和采集數(shù)據(jù)的質(zhì)量;6）研究完成后的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析工作也是非常重要的，與RCT不同的是，病例注冊(cè)登記研究數(shù)據(jù)處理的工作量更大，故多采用多元分析、亞組分析等方法。

3.2.5 權(quán)益保護(hù) 1）倫理問(wèn)題：病例注冊(cè)登記研究是一個(gè)觀察性研究，要遵從“以人類為對(duì)象”的倫理學(xué)法規(guī)及規(guī)定。涉及多個(gè)中心時(shí)，每個(gè)參與者及其機(jī)構(gòu)、每例患者都要知情同意。2）隱私保護(hù)：通過(guò)權(quán)限管理、必要的法律保護(hù)措施對(duì)能夠識(shí)別參與者、患者身份的信息加以保護(hù)，不得泄露給任何沒(méi)有權(quán)限的個(gè)人。3）過(guò)程透明化：通過(guò)公開發(fā)表登記研究方案、過(guò)程、主要內(nèi)容等，接受參與者與社會(huì)的監(jiān)督。4）數(shù)據(jù)所有權(quán)約定：研究數(shù)據(jù)的所有權(quán)、相關(guān)出版權(quán)將在登記研究開始的合同協(xié)議中明確規(guī)定。

3.2.6 病例注冊(cè)登記研究?jī)?yōu)勢(shì)分析 注冊(cè)登記研究的優(yōu)勢(shì)主要有3方面。1）研究開放靈活：研究范圍及目標(biāo)更靈活，可隨研究進(jìn)度額外調(diào)整方案;研究

手段更靈活，如一項(xiàng)注冊(cè)登記研究可以為多個(gè)研究目的收集數(shù)據(jù)，且涉及多種數(shù)據(jù)收集的方式。2）為RCT研究提供臨床證據(jù)：許多病例注冊(cè)登記研究是高質(zhì)量的隊(duì)列研究。相對(duì)于RCT來(lái)說(shuō)，病例注冊(cè)登記研究可為驗(yàn)證性的RCT提供臨床證據(jù)，作為證據(jù)鏈上的重要環(huán)節(jié)。3）寬泛的納入排除標(biāo)準(zhǔn)：多數(shù)采用觀察性研究設(shè)計(jì)，將臨床實(shí)踐中的病例納入注冊(cè)登記研究，以更全面的方式收集用于評(píng)估患者轉(zhuǎn)歸的信息。

4 病例注冊(cè)登記研究的實(shí)踐

4.1 國(guó)內(nèi)外病例注冊(cè)登記研究現(xiàn)狀

國(guó)內(nèi)外正式開展大型病例注冊(cè)登記研究已有10余年的時(shí)間。目前各個(gè)國(guó)家包括我國(guó)，都先后以臨床基本特征觀察為目的，開展了癌癥、心腦血管疾病及罕見病的大型注冊(cè)登記研究。經(jīng)過(guò)10余年的研究積累，相關(guān)成果和經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)的報(bào)告為后續(xù)研究提供了重要的參考價(jià)值。如全球亨特綜合征注冊(cè)登記研究的10年總結(jié)認(rèn)為，數(shù)據(jù)采集、錄入和分析帶來(lái)的挑戰(zhàn)是最大的，全球數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化不足和隨訪頻率的差異性導(dǎo)致了數(shù)據(jù)分析的困難大大增加，并且療效評(píng)價(jià)工具的更新也意味著數(shù)據(jù)庫(kù)必須開拓動(dòng)態(tài)更新功能，但這可能會(huì)影響整體數(shù)據(jù)的完整性[26]。研究者對(duì)既往20年腫瘤靶向藥物上市后監(jiān)測(cè)的注冊(cè)登記研究進(jìn)行分析，認(rèn)為注冊(cè)數(shù)據(jù)是由臨床醫(yī)生記錄的，因此在分析時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮到其登記的局限性，臨床醫(yī)生對(duì)于病癥診斷或者某些評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)識(shí)的偏差，可能會(huì)導(dǎo)致最終結(jié)果的偏倚;同時(shí)他們也提出注冊(cè)登記的數(shù)據(jù)有易缺失的問(wèn)題，由于隨訪時(shí)間長(zhǎng)，患者依從性普遍不高，很難在所有訪視點(diǎn)獲取數(shù)據(jù)，甚至失訪，不能獲取重點(diǎn)事件的數(shù)據(jù);因此研究團(tuán)隊(duì)的重要性也在于此，積極與臨床機(jī)構(gòu)溝通，數(shù)據(jù)質(zhì)量的定期監(jiān)測(cè)以及督促、有針對(duì)性的提醒、對(duì)有失訪風(fēng)險(xiǎn)患者的維護(hù)是研究團(tuán)隊(duì)的重要工作[27-28]。

我國(guó)病例注冊(cè)登記研究尚處于起步階段，數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于歐美國(guó)家，特別是大型的，以我國(guó)為主導(dǎo)的全球性病例注冊(cè)登記研究仍較少。國(guó)內(nèi)注冊(cè)登記研究的目標(biāo)主要是觀察疾病的流行病學(xué)特點(diǎn)，例如發(fā)病率、發(fā)病的環(huán)境或社會(huì)因素等;另有一些藥品、醫(yī)療器械的上市后再評(píng)價(jià)。目前資金支持以醫(yī)院和高校為主，而政府和專業(yè)的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)較少[29]。目前國(guó)內(nèi)大型的注冊(cè)登記研究主要有中國(guó)肺動(dòng)脈高壓注冊(cè)登記研究[30]，國(guó)家卒中中心開展的腦血管病注冊(cè)登記研究（中國(guó)腦血管病登記平臺(tái)pro.chinasdc.cn），中國(guó)心力衰竭注冊(cè)登記研究[31]，中國(guó)急性心肌梗死注冊(cè)登記研究[32]，中國(guó)冠心病醫(yī)療質(zhì)量改善研究[33]，2016年開始的重大慢病國(guó)家注冊(cè)登記研究（心血管疾病、卒中、糖尿病、慢性腎病為主），中國(guó)腫瘤注冊(cè)登記研究[21]，全國(guó)血液透析患者病例登記[34]，全國(guó)出生缺陷登記和全國(guó)傳染病登記等。由此可見，病例注冊(cè)登記研究是長(zhǎng)期、穩(wěn)定、持續(xù)獲益的，且可多角度、多維度、多階段分析數(shù)據(jù)以解決臨床問(wèn)題，更新臨床決策的一種真實(shí)世界研究方法。

由于中醫(yī)理論系統(tǒng)的特殊性和復(fù)雜性，使得病例注冊(cè)登記研究更適合在中醫(yī)領(lǐng)域進(jìn)行。雖然我國(guó)的真實(shí)世界研究在中醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用得更早、更廣泛，但注冊(cè)登記研究的數(shù)量和規(guī)模并不大。目前有10余個(gè)中藥注射劑如丹紅注射液[35]、痰熱清注射液[36]等中藥注射液上市后安全性評(píng)價(jià)的注冊(cè)登記研究。

4.2 針灸病例注冊(cè)登記研究

在針灸研究領(lǐng)域，本團(tuán)隊(duì)組織發(fā)起的國(guó)際針灸病例注冊(cè)登記研究于2013年開展，現(xiàn)將以此為病例注冊(cè)登記案例進(jìn)行具體介紹。

4.2.1 國(guó)際針灸病例注冊(cè)登記平臺(tái)應(yīng)用 2013年針灸病例注冊(cè)登記研究聯(lián)合體結(jié)構(gòu)建立，最早立項(xiàng)的是卵巢早衰、慢性腰痛和浮針療法的病例注冊(cè)登記研究。2017年本團(tuán)隊(duì)在此基礎(chǔ)上承擔(dān)國(guó)家“十三五”重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃課題“針灸國(guó)際病例登記注冊(cè)平臺(tái)關(guān)鍵技術(shù)研究”，在中國(guó)針灸學(xué)會(huì)、世界針灸學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)支持下啟動(dòng)了“國(guó)際針灸病例注冊(cè)登記平臺(tái)項(xiàng)目（www.amreg.org）”。2017年2月11日，中國(guó)針灸學(xué)會(huì)針灸病例注冊(cè)登記研究聯(lián)盟正式成立，標(biāo)志著首項(xiàng)國(guó)際性大型針灸真實(shí)世界研究正式啟動(dòng)，聯(lián)盟下設(shè)專家指導(dǎo)委員會(huì)和針灸病例注冊(cè)登記中心，后者由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所臨床評(píng)價(jià)中心負(fù)責(zé)具體執(zhí)行工作。建立國(guó)際針灸病例注冊(cè)登記研究平臺(tái)，開展有針灸特色的病例注冊(cè)登記研究，將成為針灸臨床研究證據(jù)收集的重要來(lái)源之一。本平臺(tái)目前已有13個(gè)項(xiàng)目在運(yùn)營(yíng)，共包括病例3 400余例。

4.2.2 針灸病例注冊(cè)登記研究管理模式 針灸病例注冊(cè)登記研究在立項(xiàng)階段最重要的是明確該項(xiàng)目的臨床意義，優(yōu)先對(duì)針灸優(yōu)勢(shì)病種或潛在優(yōu)勢(shì)病種以及針灸特色技術(shù)的臨床研究開展注冊(cè)登記研究，以達(dá)到補(bǔ)充針灸RCT臨床證據(jù)的作用，擴(kuò)大針灸臨床療效評(píng)價(jià)研究范圍，完善針灸臨床研究模式，增加針灸臨床證據(jù)的產(chǎn)出。

在過(guò)程實(shí)施階段，研究者需要充分考慮針灸的國(guó)際國(guó)內(nèi)臨床現(xiàn)狀，篩選研究機(jī)構(gòu)，通過(guò)多個(gè)途徑招募針灸醫(yī)師參與，再通過(guò)醫(yī)師招募患者。除了達(dá)到科研目的，參與針灸病例注冊(cè)登記研究還可以提高醫(yī)師的臨床研究技能、規(guī)范針灸臨床操作、提高臨床科研興趣，增加患者與醫(yī)師互動(dòng)，便于宣傳及介紹針灸療法，推廣針灸文化。

在數(shù)據(jù)采集方面，本研究是基于真實(shí)世界進(jìn)行的臨床研究，應(yīng)確定注冊(cè)登記的主要數(shù)據(jù)來(lái)源及次要數(shù)據(jù)來(lái)源。在標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)平臺(tái)采集主要數(shù)據(jù)，并外部鏈接電子病歷系統(tǒng)或其他機(jī)構(gòu)的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)系統(tǒng)獲取次要數(shù)據(jù)。采取技術(shù)措施確保數(shù)據(jù)鏈接的可行性，對(duì)次要數(shù)據(jù)的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格控制，減少數(shù)據(jù)鏈接風(fēng)險(xiǎn)，確保數(shù)據(jù)的正確性，保護(hù)患者的隱私權(quán)[37]。

在過(guò)程管理和質(zhì)量控制方面，應(yīng)在項(xiàng)目設(shè)計(jì)時(shí)就建立過(guò)程管理流程和質(zhì)量控制要求，根據(jù)針灸學(xué)的特點(diǎn)，制定相應(yīng)的質(zhì)量保證方案。在研究開始之前，應(yīng)該對(duì)可能影響到注冊(cè)登記數(shù)據(jù)質(zhì)量的誤差進(jìn)行分析，例如：針灸操作人員是否遵守本方案，患者依從性如何，原始資料的收集和操作人員的記錄是否有技術(shù)錯(cuò)誤，不良事件記錄的要求和判定，并對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，以便能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題[38]。

在統(tǒng)計(jì)分析工作中，應(yīng)充分考慮真實(shí)世界數(shù)據(jù)的特點(diǎn)，完善統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，充分控制偏倚。常用的統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)包括：利用多重插補(bǔ)的方法填補(bǔ)缺失值;采用回歸分析進(jìn)行敏感性分析。利用傾向性評(píng)分與多元回歸分析控制混雜因素，篩選協(xié)變量，保證內(nèi)部一致性等[39]。

應(yīng)尤為重視倫理及隱私保護(hù)，每個(gè)針灸病例注冊(cè)登記研究都需要通過(guò)獨(dú)立倫理委員會(huì)審查同意后才啟動(dòng)。多中心研究應(yīng)在每個(gè)參與機(jī)構(gòu)都獲得倫理審批，并對(duì)每例被登記患者進(jìn)行告知、講解并簽署知情同意書。本平臺(tái)在設(shè)計(jì)時(shí)充分考慮了衛(wèi)生信息保密的需要，采用技術(shù)手段及權(quán)限設(shè)置對(duì)患者隱私信息進(jìn)行主動(dòng)性保護(hù)，比如去除可識(shí)別性的患者信息[38]。

本研究還通過(guò)專家指導(dǎo)委員會(huì)和有需要時(shí)設(shè)立的注冊(cè)登記研究數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)實(shí)施內(nèi)部督導(dǎo)和外部監(jiān)查，確保研究的質(zhì)量和安全性。

4.2.3 目前取得成果

本團(tuán)隊(duì)開展病例注冊(cè)登記研究以來(lái)，在早期對(duì)針灸病例注冊(cè)登記的示范項(xiàng)目的建立方法給予了充分的探討，并發(fā)表在國(guó)內(nèi)外重要刊物上[14，40-42]，為后續(xù)開展其他針灸病例注冊(cè)登記項(xiàng)目奠定方法學(xué)基礎(chǔ)。隨著研究的延續(xù)，在階段性分析中將199例針灸卵巢功能早衰（Premature Ovarian Insufficiency，POI）患者數(shù)據(jù)分為針灸強(qiáng)刺激組和弱刺激組，前者增加有腔竇卵泡計(jì)數(shù)（Antral Follicle Count，AFC）的有效性是后者的2.46倍，說(shuō)明針刺在增加POI患者AFC數(shù)量方面具有優(yōu)勢(shì)，每4例POI患者接受至少12次針刺治療可使1人獲益[43]。同樣基于本研究，基于90例POI患者的注冊(cè)登記數(shù)據(jù)，構(gòu)建針灸對(duì)POI患者妊娠結(jié)局影響的列線圖臨床預(yù)測(cè)模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者年齡、受教育程度、既往流產(chǎn)史、基礎(chǔ)促卵泡素水平、基礎(chǔ)AFC、針灸頻次6個(gè)變量為影響POI患者針灸后是否妊娠的影響因素[44]。

5 結(jié)論與展望

目前，國(guó)內(nèi)外的中醫(yī)藥真實(shí)世界病例注冊(cè)登記研究均處于初級(jí)階段，隨著技術(shù)的進(jìn)步，利用真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，采取病例注冊(cè)登記的方式，以大樣本、重大疾病范圍的患者為對(duì)象，進(jìn)行全國(guó)甚至國(guó)際多中心的病例注冊(cè)登記研究，醫(yī)生根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)結(jié)合患者的實(shí)際情況和愿望進(jìn)行評(píng)估，選擇合適的中醫(yī)藥治療方案，并與西醫(yī)常規(guī)治療方法或臨床傳統(tǒng)的治療方法比較，以具有臨床意義的指標(biāo)為結(jié)局，長(zhǎng)期隨訪、定期評(píng)價(jià)、保證質(zhì)量，對(duì)真實(shí)反映中醫(yī)藥臨床療效有重大意義。

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（2022-01-10收稿 本文編輯：吳珊）