王怡菲 李鵬輝 張芳 錢瑩 邱模炎 呂曉穎 艾艷珂 文天才 龐國明

摘要 目的：探討糖尿病腎臟疾病（DKD）Ⅲ～Ⅳ期中醫(yī)證候的分布規(guī)律及其影響因素，為該病的中醫(yī)診療及防治提供參考。方法：選取2018年12月至2020年12月開封市中醫(yī)院內(nèi)分泌科及糖尿病腎病科收治的明確診斷為DKD Ⅲ～Ⅳ期的患者492例，收集其臨床資料及中醫(yī)證候信息，采用描述性統(tǒng)計分析、二元Logistic回歸法、關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori算法及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)方法分析中醫(yī)證候分布特點及其與性別、年齡、合并病、肝腎功等指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果：DKD Ⅲ～Ⅳ期的患者多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實的證候，本證以氣陰兩虛和脾腎氣虛證患者最多，標(biāo)證以血瘀證及痰瘀證最為常見。各中醫(yī)證候均存在其特征性的影響因素。尿微量白蛋白（mALB）升高、糖化血紅蛋白（HbA1c）升高、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）升高及糖化血清蛋白（GSP）升高是DKD患者常見的影響因素，且影響因素間相互影響、互為關(guān)聯(lián)。結(jié)論：Ⅲ～Ⅳ期DKD證候表現(xiàn)為本虛標(biāo)實、虛實夾雜。高血壓、冠心病、高脂血癥、BMI、mALB等指標(biāo)與中醫(yī)證候密切相關(guān)，不同證候之間存在一定差異，各證候影響因素間亦存在一定關(guān)聯(lián)，可以為DKD的臨床辨證及診療防治提供一定的參考。

關(guān)鍵詞 糖尿病腎臟疾病;HIS數(shù)據(jù);中醫(yī)證候;分布特點;影響因素;二元Logistic回歸;復(fù)雜網(wǎng)絡(luò);關(guān)聯(lián)分析

Characteristics of TCM Syndromes of Type 2 Diabetic Kidney Disease（Stage Ⅲ-Ⅳ） in the HIS Data of KaiFeng Hospital of TCM and the Influencing Factors

WANG Yifei1，LI Penghui2，ZHANG Fang2，QIAN Ying2，QIU Moyan1，LYU Xiaoying3，4，AI Yanke3，4，WEN Tiancai3，4，PANG Guoming2

（ Wangjing Hospital，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100102，China; 2 Kaifeng Traditional Chinese Medicine Hospital，Kaifeng 475000，China; 3 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 4 Data Center of Traditional Chinese Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Abstract Objective：This study investigates the traditional Chinese medicine（TCM） syndromes of type 2 diabetic kidney disease at stages Ⅲ-Ⅳ and their influencing factors，which is expected to provide a reference for the TCM treatment and prevention of this disease.Methods：The data of 492 patients who met the western medicine diagnostic criteria of stage Ⅲ-Ⅳ diabetic kidney disease were selected and their clinical data and TCM syndrome information were collected.Descriptive statistical analysis，binary logistic regression，association rules analysis，Apriori algorithm，and complex network analysis were employed to analyze the TCM syndromes of the patients and the correlation with gender，age，comorbidity，liver and kidney functions.Results：Most patients demonstrated the syndrome of deficiency in nature and excess in superficiality.Deficiency in nature was mainly manifested as deficiency of both qi and yin and spleen-kidney qi deficiency，and excess in superficiality as blood stasis and phlegm-stasis.Each TCM syndrome had its characteristic influencing factors.Urine microalbumin（mALB），glycosylated hemoglobin（HbA1c），body mass index（BMI），and glycosylated serum protein（GSP） were common influencing factors in patients with DKD，and the influencing factors of each syndrome were interrelated.Conclusion：Type 2 diabetic kidney disease at stages Ⅲ-Ⅳ is mainly characterized by deficiency of both qi and yin and spleen-kidney qi deficiency，and the symptoms are mainly characterized by blood stasis and phlegm-stasis.Hypertension，coronary heart disease，hyperlipidemia，BMI，mALB，and other indicators are closely related to the TCM syndromes，and there are some differences among the syndromes.The factors influencing each syndrome show certain correlation.The result is expected to serve as a reference for the clinical syndrome differentiation，diagnosis and treatment of DKD.

Keywords Diabetic kidney disease; HIS data; TCM syndrome; Distribution characteristics; Influencing factors; Binary logistic regression; Complex network; Association analysis

中圖分類號：R21;R587.1文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.003

糖尿病腎臟?。―iabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，近年來在全球范圍內(nèi)其發(fā)病率逐年攀升。DKD是西方國家終末期腎臟?。‥nd-Stage Renal Disease，ESRD）及腎臟替代治療的主要病因，在我國DKD也已超過慢性腎小球腎炎成為導(dǎo)致慢性腎臟病（Chronic Kidney Disease，CKD）及ESRD的首要原因[1]。其中2型糖尿病導(dǎo)致DKD的占比最多，占30%～40%，其轉(zhuǎn)化成ESRD的概率可達到33.6%[2]。DKD的發(fā)生對患者的預(yù)后及生命質(zhì)量具有嚴重的不良影響。因此，及早正確地診斷和精準的治療就顯得尤為重要。中醫(yī)藥在DKD的治療中具有一定的優(yōu)勢，其在保護腎功能，延緩腎臟衰竭中發(fā)揮了重要作用[3]。辨證論治是中醫(yī)診療疾病的核心，證候是對疾病所處階段病理狀態(tài)的概括。準確地辨證，能夠輔助臨床醫(yī)師采用正確的治療手段，對疾病的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸也具有重要意義。在臨床診療中，中醫(yī)師往往通過臨床癥狀，結(jié)合經(jīng)驗對患者的證候進行判斷，但DKD起病較為隱匿且病機復(fù)雜，易受主觀因素的影響，臨床對DKD證型的判斷較易出現(xiàn)偏頗。因此，了解證候診斷的影響因素，增加證候診斷的客觀性對證候的準確判斷具有重要的參考價值。本研究將通過患者的一般情況、并發(fā)癥及相關(guān)實驗室檢查等指標(biāo)探析其與DKD中醫(yī)證候的相關(guān)性，探析DKD中醫(yī)證候的影響因素，以期為臨床DKD中醫(yī)證候的客觀化提供參考，同時能夠輔助DKD的辨證及早期防治。

資料與方法

1. 一般資料

選取2018年12月至2020年12月開封市中醫(yī)院內(nèi)分泌科及糖尿病腎病科收治的明確診斷為2型DKD Ⅲ～Ⅳ期的患者572例。根據(jù)納排標(biāo)準對病例進行篩選，最終納入本研究的患者共492例。其中男309例（62.8%），女183例（37.2%），年齡22～92歲，平均年齡（59.99±12.95）歲，Ⅲ期患者314例，Ⅳ期患者178例。

1.2 診斷標(biāo)準 西醫(yī)診斷標(biāo)準參考中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會微血管并發(fā)癥學(xué)組提出的《中國糖尿病腎臟病防治指南（2021年版）》。至少具備下列1項者可診斷為DKD。1）排除干擾因素的情況下，在3～6個月內(nèi)的3次檢測中至少2次尿白蛋白/肌酐（Urinary Albumin Creatinine Ratio，UACR）≥30 mg/g或UAER≥30 mg/24 h（≥20 μg/min）;2）估算腎小球濾過率（Estimated Glomerular Filtration Rate，eGFR）<60 mL/（min·1.73 m2）持續(xù)3個月以上;3）腎活檢符合DKD的病理改變[4]。中醫(yī)辨證分型參考2007年中華中醫(yī)藥學(xué)會腎病分會提出的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評定標(biāo)準》。DKD本證分為：陰虛燥熱證、氣陰兩虛證、脾腎氣虛（陽）證、陰陽兩虛證;DKD標(biāo)證分為：濕證（濕熱證、寒濕證）、瘀證、痰瘀證[5]。

1.3 納入標(biāo)準 1）明確診斷為2型DKD;2）年齡≥18歲;3）患者個人資料、相關(guān)檢查完善，能夠進行相關(guān)資料信息分析。

1.4 排除標(biāo)準 1）合并低血糖、高滲高血糖綜合征等急性并發(fā)癥;2）就診前1個月內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂以及合并感染;3）患有其他嚴重腎臟疾病。

1.5 研究方法

1.5. 數(shù)據(jù)集的準備 回顧性采集患者入院時臨床資料，包括人口學(xué)特征、中醫(yī)四診信息，以及經(jīng)2名中醫(yī)師判斷可能對DKD診斷有影響的臨床檢驗等指標(biāo)。將其全部資料導(dǎo)入Excel，構(gòu)建DKD中醫(yī)臨床信息數(shù)據(jù)庫。

1.5.2 變量處理 對研究對象特征描述變量進行賦值。性別：男=1，女=2;體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）：正常=0，超重=1，肥胖=2;合并病：是=1，否=0;在二元Logistic回歸中，因變量為證型，賦值為：證型組=1，非證型組=0。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)統(tǒng)計時，符合正態(tài)分布的連續(xù)型數(shù)值變量以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析;不符合正態(tài)分布的連續(xù)型數(shù)值變量以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。分類變量以[例（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素及2名中醫(yī)師根據(jù)臨床實際判斷對證型診斷可能有影響的因素進行二元Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。根據(jù)連續(xù)型數(shù)值變量的標(biāo)準參考值，將連續(xù)型數(shù)值變量變更為二分類變量（根據(jù)參考值范圍），并運用SPSS Modeler 18.0進行Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則計算各因素之間的支持度。以關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果的前項和后項變量為節(jié)點，以節(jié)點的頻次為節(jié)點的權(quán)重，以關(guān)聯(lián)分析結(jié)果為邊，支持度為邊的權(quán)重，運用Gephi 0.9.2構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)圖。

2 結(jié)果

2. 患者一般情況及中醫(yī)證候分布 本研究共納入2型DKD Ⅲ-Ⅳ期患者492例。納入患者中各本虛證出現(xiàn)的頻率依次為氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、陰虛燥熱證、陰陽兩虛證。標(biāo)實證出現(xiàn)的頻率依次是瘀證、痰瘀證、濕熱證、寒濕證。見表1。

2.2 影響因素差異性分析及特征篩選 單因素分析結(jié)果顯示，在本證中周圍神經(jīng)病變、GOT、HbA1c、GSP、mALB、FT4在中醫(yī)證候間的比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。在標(biāo)證中，視網(wǎng)膜病變、脂肪肝、高脂血癥、BMI、年齡、TBIL、GPT、TG、HDL-C、BUN、Cr、HbA1c、INS、C-肽、mALB差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

2.3 中醫(yī)證候影響因素的二元Logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床參數(shù)及中醫(yī)師結(jié)合臨床實際判斷補充納入?yún)?shù)（高血壓、冠心病、UA）進行二元Logistic回歸分析。見表4。結(jié)果顯示冠心病是氣陰兩虛證的危險因素。周圍神經(jīng)病變、高血壓及mALB是脾腎氣虛證的獨立影響因素。UA是陰虛燥熱證的獨立影響因素。高脂血癥、高血壓、TBIL、BMI與痰瘀證密切相關(guān)。視網(wǎng)膜病變、高脂血癥、脂肪肝、BUN、C-肽、BMI是血瘀證的獨立影響因素。高脂血癥、HDL-C，mALB、FT3與濕熱證密切相關(guān)。而Cr是寒濕證的影響因素。由此可見上述臨床參數(shù)與中醫(yī)證候存在密切的關(guān)聯(lián)。

2.4 中醫(yī)證候的影響因素關(guān)聯(lián)分析

對中醫(yī)證候的影響因素判斷中，我們考慮可能有多個影響因素相互作用的可能，故將不同證候的影響因素進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并進行可視化展示，以探析DKD不同證候影響因素間的相互關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)果顯示，所有證候中均會出現(xiàn)HbA1c升高，mALB升高，BMI升高及GSP升高的影響因素，并且上述影響因素間關(guān)系較為密切，常互為因果，且會發(fā)生2個或多個影響因素合并出現(xiàn)的情況。在脾腎氣虛證中除上述常見影響因素外，高血壓、周圍神經(jīng)病、高脂血癥合并視網(wǎng)膜病變等影響因素較為突出。影響因素間也存在相互影響，如出現(xiàn)高脂血癥合并視網(wǎng)膜病變時很可能也會出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變。見圖1A。在氣陰兩虛證中，冠心病合并高脂血癥、冠心病合并視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變等也是氣陰兩虛證較常見的影響因素。同時冠心病合并視網(wǎng)膜病變、冠心病合并高脂血癥與周圍神經(jīng)病變密切相關(guān)。見圖1B。在痰瘀證中，高脂血癥、高血壓、TBIL升高、GPT升高等較為常見，同時TBIL升高可能會出現(xiàn)高脂血癥及脂肪肝，GOT升高合并高脂血癥與GOT升高合并脂肪肝均與高血壓密切相關(guān)。見圖1C。在瘀證中，視網(wǎng)膜病變、BUN升高、Cr升高、高血壓、周圍神經(jīng)病變等影響因素較為常見，同時BUN升高可能會出現(xiàn)Cr升高。見圖1D。在濕熱證中，高脂血癥、HDL-C降低合并脂肪肝、HDL-C降低合并高脂血癥、HDL-C降低和冠心病等較為常見，同時HDL降低合并脂肪肝可能會引起高脂血癥，出現(xiàn)HDL-C降低合并高脂血癥可能會出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變等。見圖1E。由于陰虛燥熱證、陰陽兩虛證及寒濕證病例數(shù)量較少，不屬于DKD Ⅲ～Ⅳ期常見證候，故未予分析。

3 討論

3. DKD中醫(yī)證候及相關(guān)影響因素分布特點分析

本研究結(jié)果顯示在本證中以氣陰兩虛證及脾腎氣虛證較為常見，標(biāo)證中以瘀證、痰瘀證頻次較高，其次為濕熱證，寒濕證患者最少。相關(guān)研究顯示DKDⅠ～Ⅱ期以陰虛燥熱證為主，DKD Ⅲ期以氣陰兩虛證為主，DKD Ⅳ期以脾腎氣虛證為主[6-9]。瘀血既是病理產(chǎn)物又是致病因素，其貫穿于DKD的整個病程，且DKD早期多表現(xiàn)為濕熱證，隨著病程的進展而逐漸表現(xiàn)出痰瘀，日久則陽虛寒濕的表現(xiàn)較為多見[6，9]?，F(xiàn)代社會，由于生活節(jié)奏和飲食習(xí)慣的改變，部分人群嗜食肥甘厚味、醇酒炙煿，就會影響脾胃運化功能，導(dǎo)致氣機不暢，運化失司，痰熱積谷相互交結(jié)，而發(fā)為“消渴”之病，消渴日久，耗氣傷陰，傷及肝腎經(jīng)絡(luò)，進而發(fā)展為“消渴-水腫”。痰濕郁熱之邪推動疾病進展[10]，病久必虛，因虛致瘀，氣陰耗傷日久，陰損及陽，而成陽虛寒濕之勢。BMI是反映肥胖的主要指標(biāo)，HbA1c、GSP是反映既往血糖水平的有效標(biāo)準，而mALB是反映腎小球早期病變的主要指標(biāo)之一。在本研究中DKD患者普遍存在GSP、HbA1c、mALB及BMI的升高，同時上述指標(biāo)間還存在明顯的關(guān)聯(lián)性。高血糖是DKD發(fā)生的必備條件，而長期的高血糖狀態(tài)會加速DKD的進展。相關(guān)研究顯示肥胖（BMI升高）與DKD密切相關(guān)，是DKD的危險因素[11-12]。同時，尿微量白蛋白對診斷早期DKD具有較高的靈敏度[13]，而肥胖是導(dǎo)致微量蛋白尿發(fā)生的高危因素[14]。且有研究顯示血清HbA1c水平與白蛋白尿正相關(guān)，血清HbA1c水平較低的患者發(fā)展為嚴重白蛋白尿或ERSD的風(fēng)險也較低[15]?？梢娭嗅t(yī)證候的分布狀況亦符合DKD的發(fā)展進程，其相關(guān)影響因素的變化對疾病的進程也有著重要的影響，且影響因素間的相互作用可能會加速疾病的進展。

3.2 DKD中醫(yī)證候的特征影響因素及其關(guān)聯(lián)分析

本研究發(fā)現(xiàn)DKD的中醫(yī)證候與多種合并疾病及實驗室指標(biāo)密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示周圍神經(jīng)病變與脾腎氣虛證正相關(guān)，是脾腎氣虛證的危險因素。DKD為慢性消耗性疾病，脾腎氣虛證在DKD中晚期較為常見，腎精不足、脾氣虧虛則氣血生化乏源，血不養(yǎng)肝，筋脈失養(yǎng)，肢體麻木不仁，故較易出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變[16]。在本研究中，高血壓是脾腎氣虛證及痰瘀證的影響因素，冠心病是氣陰兩虛證的影響因素。有研究顯示DKD Ⅲ～Ⅳ期合并心血管疾病中以冠心病最為常見，其臨床多表現(xiàn)為氣陰兩虛證[17]。并且本研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥是痰瘀證、濕熱證的危險因素，HDL-C降低是濕熱證的危險因素，BMI是痰瘀證的危險因素。而高脂血癥、脂肪肝、BMI均是瘀證的保護性因素?，F(xiàn)階段，肥胖的DKD患者數(shù)量較多，其平素嗜食肥甘厚味，釀生痰濕，濕熱內(nèi)蘊，進而瘀阻血脈。肥胖是脂肪肝、高脂血癥的危險因素，同時肥胖也會加速DKD進展，是DKD的危險因素[18-19]。痰瘀證、濕熱證又是肥胖患者的主要證候表現(xiàn)。單純的瘀證患者往往表現(xiàn)出“三多一少”的典型癥狀，表現(xiàn)為明顯的體質(zhì)量下降，形體消瘦。本研究還發(fā)現(xiàn)TBIL為痰瘀證的影響因素，多項研究顯示TBIL為DKD的保護性因素[20-21]。根據(jù)DKD“虛、損、勞、衰”的發(fā)展規(guī)律，痰瘀證多在疾病中期伴隨氣陰兩虛證出現(xiàn)[22]。在本研究中，血尿酸水平與陰虛燥熱證負相關(guān)。有研究顯示血尿酸水平與尿微量白蛋白會隨著疾病進展及證候演變逐漸升高[23]，而陰虛燥熱證是DKD早期證候表現(xiàn)，也就是說血尿酸越高提示為陰虛燥熱證的可能性越小，故UA是陰虛燥熱證的保護性因素。BUN是血漿中除蛋白質(zhì)以外的一種含氮化合物，它從腎小球濾過而排出體外。在腎功能不全失代償時，BUN將升高，所以臨床將Cr和BUN作為判斷腎小球濾過功能的指標(biāo)[24]。瘀證貫穿疾病始終，寒濕證往往在疾病晚期與脾腎陽虛、陰陽兩虛證相兼出現(xiàn)。這與本研究結(jié)果相一致。

同時，我們在研究客觀指標(biāo)對中醫(yī)證候的影響中，還需考慮各影響因素間的相互作用，如本研究中冠心病、視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變在氣陰兩虛證中關(guān)系較為密切，且有研究顯示上述3種疾病中氣陰兩虛均為其常見證候類型[25-28]。由此可見影響因素間常相互影響，其組合出現(xiàn)可能會對證候的判斷更為敏感，同時對疾病的進一步發(fā)展具有一定的預(yù)測作用。影響因素之間的相互關(guān)聯(lián)對疾病的早期預(yù)防及延緩疾病進程也具有一定的參考價值。

4 結(jié)論

本研究對2型DKD患者的一般情況、合并疾病、相關(guān)實驗室檢查指標(biāo)等與中醫(yī)證候的關(guān)聯(lián)性進行了探索，并通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析了DKD各證型影響因素間的相互關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)影響因素與中醫(yī)證候存在密切的關(guān)聯(lián)，影響因素間的相互作用對于中醫(yī)證候和疾病進程的判斷也具有重要意義。這為DKD中醫(yī)證候的客觀化，及DKD早期診斷和治療提供了參考。但由于條件的限制，本研究納入的樣本量較小，相關(guān)臨床特征指標(biāo)不夠全面，之后將對上述條件進行補充和完善，以推動DKD中醫(yī)證候診斷的客觀化，提高DKD的診療水平。

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（2022-01-10收稿 本文編輯：吳珊）