近10年中國(guó)真實(shí)世界臨床研究應(yīng)用熱點(diǎn)及前沿分析

曹雪 何麗云 孟祥然 孫銘璘 鄧輝 秦宇寧 仇京 艾艷珂 劉佳

摘要 目的：通過對(duì)近10年中國(guó)發(fā)表的真實(shí)世界臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，試圖展現(xiàn)這一時(shí)期國(guó)內(nèi)真實(shí)世界臨床研究的基本情況、熱點(diǎn)和前沿趨勢(shì)。方法：計(jì)算機(jī)檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CCD）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（CSPD）、SinoMed、Web of science及Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)有關(guān)國(guó)內(nèi)學(xué)者發(fā)表的關(guān)于真實(shí)世界臨床研究的文章，時(shí)間從2011年9月至2021年9月，運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量工具CiteSpace進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，在中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)、世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局以及美國(guó)FDA等網(wǎng)站查找近10年發(fā)表的有關(guān)真實(shí)世界的規(guī)范性文件。結(jié)果：共納入有效文獻(xiàn) 525篇，文獻(xiàn)發(fā)表整體呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，研究范圍較廣，關(guān)鍵詞演化分析表明研究熱點(diǎn)主要集中于中藥注射劑療效分析和基于醫(yī)療大數(shù)據(jù)的臨床用藥特征分析等方面，研究設(shè)計(jì)類型主要是觀察性研究。結(jié)論：通過梳理國(guó)內(nèi)真實(shí)世界臨床研究的發(fā)展脈絡(luò)、方法學(xué)、政策支持和證據(jù)評(píng)估方法，有助于研究人員和臨床醫(yī)生更好地了解真實(shí)世界臨床研究和提高真實(shí)世界證據(jù)質(zhì)量，以期為我國(guó)開展高質(zhì)量真實(shí)世界臨床研究提供借鑒。

關(guān)鍵詞 真實(shí)世界;臨床研究;熱點(diǎn)主題;前沿趨勢(shì);方法學(xué);政策;證據(jù);評(píng)估

Hotspots and Frontiers of Real-world Clinical Research in China in Recent Ten Years

CAO Xue1，HE Liyun1，MENG Xiangran1，SUN Minglin1，DENG Hui2，QIN Yuning1，QIU Jing3，AI Yanke1，LIU Jia1

（ Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China; 2 Shaanxi University of Chinese Medicine，Xi′an 712046，China; 3 Heilongjiang University of Chinese Medicine，Haerbin 150006，China）

Abstract Objective：This study aims to analyze the papers on real-world clinical research in China from September 201 to September 2021，which is expected to reveal the status quo，hot spots，and frontier in this field.Methods：The articles on real-world clinical research published by Chinese scholars from September 201 to September 202 were retrieved from China National Knowledge Infrastructure（CNKI），China Science Periodical Database（CSPD），Chinese Citation Database（CCD），SinoMed，VIP，CBM，Web of Science（WOS），and Pubmed.CiteSpace was employed for data mining and normative documents on real world released in this period were searched on official websites of China Association of Chinese Medicine，World Federation of Chinese Medicine Societies，National Medical Products Administration，and FDA of the US.Results：A total of ?525 eligible articles were screened out，and the articles showed an increasing trend with gradually extensive research scope.The key word evolution analysis suggested that the research focuses were the analysis of the efficacy of Chinese medicine injections and big data-based clinical medication rule analysis，with the main research type of observational study.Conclusion：A summary of the trend，methodology，policies，and evidence evaluation methods of real-world clinical research in China can help gain a clear insight into this field and improve the quality of real-world evidence，thereby providing a reference for high-quality real-world research in China.

Keywords Real world; Clinical research; Hot topic; Frontiers; Methodology; Policy; Evidence; Evaluation

中圖分類號(hào)：R21文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2022.05.005

真實(shí)世界研究（Real World Study，RWS）最早起源于實(shí)用性臨床試驗(yàn)，是指在真實(shí)環(huán)境下，根據(jù)患者的實(shí)際病情和意愿非隨機(jī)選擇治療措施，開展長(zhǎng)期有效性和安全性評(píng)價(jià)，獲取多種數(shù)據(jù)，從而評(píng)價(jià)此干預(yù)措施對(duì)患者健康的真實(shí)影響，更關(guān)注效果研究，從患者的角度評(píng)價(jià)臨床治療效果[1-2]，與隨機(jī)對(duì)照研究相比外部真實(shí)性更高，臨床研究的結(jié)果具有更好的外推性。2009年杜文民教授針對(duì)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作方案》在第一屆中國(guó)藥物警戒研討會(huì)上介紹RWS概念，并指導(dǎo)應(yīng)用于中藥注射劑上市后再評(píng)價(jià)研究，RWS逐步興起[3]。RWS可以分為觀察性研究和試驗(yàn)性研究，包括實(shí)效性臨床試驗(yàn)、回顧性病例對(duì)照研究、巢式病例對(duì)照研究、注冊(cè)登記研究等[4]。真實(shí)世界證據(jù)（Real World Evidence，RWE）來(lái)源于RWS，是通過對(duì)適用的真實(shí)世界數(shù)據(jù)（Real World Data，RWD）進(jìn)行嚴(yán)格分析處理后所獲得的關(guān)于中醫(yī)藥使用情況和潛在獲益-風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)[5]。RWD要轉(zhuǎn)變?yōu)榭晒┽t(yī)療相關(guān)決策制定可用的證據(jù)，質(zhì)量控制尤為重要，常采用Logistic回歸、傾向性評(píng)分等控制混雜因素，證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)和報(bào)告規(guī)范等也有助于提高研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性。RWS不僅在實(shí)際應(yīng)用方面有很大的進(jìn)展，而且在方法學(xué)、政策支持層面也都有較大程度的發(fā)展。真實(shí)世界研究能為政府衛(wèi)生政策制定提供證據(jù)支持，政府衛(wèi)生政策也能推動(dòng)真實(shí)世界研究的發(fā)展，二者相互促進(jìn)，共同發(fā)展。本研究旨在運(yùn)用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法，采用可視化圖譜直觀地呈現(xiàn)我國(guó)RWS的臨床應(yīng)用發(fā)展熱點(diǎn)及其前沿趨勢(shì)，并圍繞RWS方法學(xué)及政策支持發(fā)展、證據(jù)評(píng)估工具及規(guī)范等方面進(jìn)行概述，以期為我國(guó)相關(guān)研究的開展和產(chǎn)出高質(zhì)量證據(jù)提供信息。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)

1. 資料與方法

1.1. 文獻(xiàn)來(lái)源 計(jì)算機(jī)檢索國(guó)家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(kù)（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Citation Database，CCD）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（China Science Periodical Database，CSPD）、SinoMed、Web of science及Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為2011年9月至2021年9月。

1.1.2 檢索策略 中文以“真實(shí)世界”合并“臨床”為主題詞，外文檢索詞包括：real world research，RWR，real world study，RWS，real world data，RWD，real world evidence，RWE。初步檢索共獲得中文5 100篇和英文3 247篇，經(jīng)篩選后，最終納入文獻(xiàn) 525篇。

1.1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合RWS為主題的醫(yī)學(xué)類文獻(xiàn)。文獻(xiàn)類型為實(shí)用臨床試驗(yàn)、觀察性研究（隊(duì)列研究、注冊(cè)研究、橫斷面研究、病例對(duì)照研究、病例系列和病例報(bào)告）以及使用RWE作為外部對(duì)照的單臂試驗(yàn);2）如出現(xiàn)重復(fù)文獻(xiàn)，選取文獻(xiàn)內(nèi)容保留最完整且發(fā)表時(shí)間最新的文獻(xiàn);3）研究者為中國(guó)國(guó)籍，在中國(guó)進(jìn)行研究且研究對(duì)象為亞洲人種。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）關(guān)于真實(shí)世界研究的理論探討、方案探索、意義闡述、平臺(tái)構(gòu)建、相關(guān)輔助手段等文獻(xiàn);2）綜述、報(bào)紙、新聞報(bào)道、科技成果、公告等類文獻(xiàn);3）無(wú)法獲取全文，題錄信息不完整或者內(nèi)容缺失等文獻(xiàn)。

1.1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫(kù)的建立

1.1.5. 數(shù)據(jù)庫(kù)的建立 將從數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到的所有記錄導(dǎo)入Note Express軟件，建立第1個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，2名研究者通過閱讀文獻(xiàn)題目以及文獻(xiàn)摘要，按照預(yù)先設(shè)定的納排標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，對(duì)于無(wú)法確定是否納入的文獻(xiàn)，通過閱讀全文進(jìn)行評(píng)估，如遇爭(zhēng)議和分歧，通過探討或由第三方協(xié)助裁定，提取英文文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞，通過Excel軟件，建立第2個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.1.5.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的規(guī)范 對(duì)于英文文獻(xiàn)關(guān)鍵詞按照醫(yī)學(xué)英語(yǔ)專業(yè)教材進(jìn)行翻譯和規(guī)范。

1.1.6 數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用CiteSpace知識(shí)圖譜繪制工具，通過繪制關(guān)鍵詞聚類圖譜、關(guān)鍵詞突顯圖和關(guān)鍵詞分布時(shí)區(qū)圖譜等，定量分析國(guó)內(nèi)RWS研究熱點(diǎn)和前沿趨勢(shì)[6]?？茖W(xué)知識(shí)圖譜以知識(shí)域?yàn)閷?duì)象，作為科學(xué)知識(shí)計(jì)量的新方法，以可視化和序列化的方式展示科學(xué)知識(shí)發(fā)展進(jìn)程和結(jié)構(gòu)關(guān)系。

1.2 結(jié)果

1.2. 研究熱點(diǎn)分析 關(guān)鍵詞是一篇文章中最能體現(xiàn)主題特征和核心內(nèi)容的短語(yǔ)或詞組，一個(gè)研究領(lǐng)域在一定時(shí)期內(nèi)關(guān)鍵詞的集合，可以揭示該領(lǐng)域在特定時(shí)期的總體內(nèi)容特征和發(fā)展脈絡(luò)。見圖1?？梢钥闯鰢?guó)內(nèi)關(guān)于RWS熱點(diǎn)主要涉及6個(gè)主題，具體為：1）真實(shí)世界研究聚焦于心、腦、腎部疾病的中藥注射液的安全性和療效評(píng)價(jià);2）RWS基于醫(yī)院信息系統(tǒng)對(duì)腦梗死、冠心病、肝硬化、糖尿病等疾病的臨床特征、用藥特征及聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)挖掘中關(guān)聯(lián)規(guī)則分析進(jìn)行研究;3）采用傾向性評(píng)分去除混雜因素的影響，提高RWD的可靠性;4）RWS在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用;5）基于RWS進(jìn)行中醫(yī)證候的療效評(píng)價(jià)，中醫(yī)證候是中醫(yī)辨證的核心，與中醫(yī)治療臨床有效性的評(píng)價(jià)緊密相連[7];6）RWS在拉帕提尼、卡培他濱、曲妥珠單抗等藥物治療胃癌、腺癌、乳腺癌、非小細(xì)胞癌等癌癥的有效性、安全性、存在的風(fēng)險(xiǎn)以及預(yù)后因素進(jìn)行分析。

1.2.2 前沿趨勢(shì)

1.2.2. 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析 突現(xiàn)圖展現(xiàn)一個(gè)時(shí)期內(nèi)一個(gè)變量（關(guān)鍵詞、作者、機(jī)構(gòu)或發(fā)文量）突然激增變成熱點(diǎn)，突現(xiàn)強(qiáng)度表示在一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的頻率，強(qiáng)度越大表明該研究在該段時(shí)間內(nèi)熱度越高，開始與結(jié)束年份為熱點(diǎn)興起與衰退的時(shí)間，有利于我們分析研究熱點(diǎn)、熱點(diǎn)延續(xù)趨勢(shì)及熱點(diǎn)的演變[6，8]?？梢钥闯鲆浴搬t(yī)院信息管理系統(tǒng)（HIS）”“復(fù)方苦參注射液”“聯(lián)合用藥”“臨床療效”和“電子醫(yī)療數(shù)據(jù)”突現(xiàn)強(qiáng)度最高，表明以HIS為技術(shù)平臺(tái)的RWS熱度很高，是極具影響力的研究熱點(diǎn)，可能是因?yàn)镽WS所需樣本量大，數(shù)據(jù)來(lái)源廣泛，電子醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)更有利于收集和管理數(shù)據(jù)。見圖2。

1.2.2.2 關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖分析 關(guān)鍵詞時(shí)區(qū)圖往往能夠反應(yīng)該領(lǐng)域研究前沿的出現(xiàn)時(shí)間，甚至能夠展現(xiàn)出該學(xué)科的發(fā)展趨勢(shì)，是側(cè)重于從時(shí)間維度上來(lái)表示知識(shí)演進(jìn)的視圖。時(shí)區(qū)圖中關(guān)鍵詞節(jié)點(diǎn)的年份是在分析的數(shù)據(jù)集中首次出現(xiàn)的年份，關(guān)鍵詞一旦出現(xiàn)，將固定在首次出現(xiàn)的年份，盡管之后論文里仍會(huì)出現(xiàn)該關(guān)鍵詞，圖中將不再顯示[8]，圈越大表示出現(xiàn)的次數(shù)越多。它可以清晰地展示出關(guān)鍵詞的更新和相互影響[6]。2011年，“真實(shí)世界”“真實(shí)世界研究”關(guān)鍵詞突現(xiàn);2012年，“醫(yī)院信息系統(tǒng)”“臨床應(yīng)用”關(guān)鍵詞突現(xiàn)，表明真實(shí)世界在臨床應(yīng)用中得到推廣，以HIS為技術(shù)平臺(tái)開展RWS逐漸成為熱點(diǎn)，2011年中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在專家組的指導(dǎo)下起草制定了《中醫(yī)醫(yī)療與臨床科研信息共享系統(tǒng)項(xiàng)目實(shí)施指南》，該指南明確指出構(gòu)建中醫(yī)臨床與科研信息共享系統(tǒng)是中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)的重要任務(wù)，2012年在國(guó)家公益性行業(yè)科研專項(xiàng)的支持下，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院牽頭組織國(guó)家中醫(yī)臨床研究基地等20多家三級(jí)甲等醫(yī)院，開展了“全國(guó)中醫(yī)醫(yī)療與臨床科研信息共享的關(guān)鍵技術(shù)及示范應(yīng)用研究”項(xiàng)目[9]，規(guī)范性文件和科研項(xiàng)目促進(jìn)HIS的發(fā)展;2013年，“冠心病”“肝功能”“腦梗死”“傾向性評(píng)分”等關(guān)鍵詞突現(xiàn)，關(guān)于疾病的真實(shí)世界臨床研究成為熱點(diǎn)，并采用傾向性評(píng)分的方法來(lái)控制混雜因素提高數(shù)據(jù)質(zhì)量;2014年“數(shù)據(jù)挖掘”“電子醫(yī)療數(shù)據(jù)”“聯(lián)合用藥”“療效評(píng)價(jià)”“中醫(yī)證候”“臨床特征”以及各種中藥注射液等關(guān)鍵詞突現(xiàn)，2013年中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院首席研究員劉保延提出真實(shí)世界中醫(yī)臨床科研信息共享平臺(tái)構(gòu)建，“以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向”是真實(shí)世界中醫(yī)臨床科研范式的前提和技術(shù)關(guān)鍵[10]，基于電子醫(yī)療大數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析在RWS領(lǐng)域的應(yīng)用研究成為熱點(diǎn)，且中醫(yī)藥臨床評(píng)價(jià)也成為該時(shí)期研究熱點(diǎn)，2013年王永炎院士編寫的《中藥注射劑：臨床安全性評(píng)價(jià)技術(shù)指南》出版[11]，引進(jìn)真實(shí)世界設(shè)計(jì)理念和方法，促進(jìn)中藥注射劑RWS。截至2016年，關(guān)于真實(shí)世界中藥注射劑研究的成果覆蓋面并不多。2016年4月，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院謝雁鳴研究員在“世界中聯(lián)中藥上市后再評(píng)價(jià)專業(yè)委員會(huì)第四屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨上市后再評(píng)價(jià)促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展高峰論壇”會(huì)議上匯報(bào)喜炎平注射液、疏血通注射液、參芪扶正注射液等中藥注射劑研究成果，均為中藥注射劑上市后真實(shí)世界安全性評(píng)價(jià)研究的報(bào)告[3，12]，中藥注射劑療效性、安全性研究逐漸成為極具影響力的前沿?zé)狳c(diǎn);2016年“中醫(yī)藥”“臨床療效”“非小細(xì)胞肺癌”等關(guān)鍵詞突現(xiàn);2013—2015年，劉保延和何麗云團(tuán)隊(duì)提倡真實(shí)世界中醫(yī)臨床研究科研范式，促進(jìn)RWS應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域，2015版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南：非小細(xì)胞肺癌的更新促進(jìn)“非小細(xì)胞肺癌”成為研究熱點(diǎn);2018年，受美國(guó)FDA推動(dòng)RWE用于醫(yī)療器械、藥品監(jiān)管領(lǐng)域的影響，“RWD”等成為研究熱點(diǎn);2019年，“胃癌”“乳腺癌”“腺癌”“慢性丙型肝炎”“阿帕替尼”“死亡率”“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)”等關(guān)鍵詞突現(xiàn)，政策層面批準(zhǔn)使用慢性疾病數(shù)據(jù)集[13]，促進(jìn)慢性疾病RWS成為主要的研究熱點(diǎn)，基于真實(shí)世界大數(shù)據(jù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法將成為長(zhǎng)期研究熱點(diǎn);2020—2021年，受國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)和審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》的影響[14]，如何利用RWD生產(chǎn)高質(zhì)量的RWE，逐漸成為熱點(diǎn)問題，隨著信息科技領(lǐng)域的發(fā)展，新的計(jì)算工具不斷被運(yùn)用，“tabu搜索算法”也成為新的研究熱點(diǎn)。見圖3。

1.2.3 研究?jī)?nèi)容 1）疾病方面，主要關(guān)注的有腦梗死、糖尿病、冠心病、高血壓以及胃癌、腺癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等癌癥;2）中藥方面，關(guān)注最多的是疏血通注射液、復(fù)方苦參注射液、喜炎平注射液等;西藥方面，關(guān)注最多的是阿帕替尼、拉帕替尼、紫杉醇等;3）數(shù)據(jù)來(lái)源方面，主要包括醫(yī)院信息系統(tǒng)、電子病歷、病例注冊(cè)登記平臺(tái)、醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)、全國(guó)人口數(shù)據(jù)庫(kù)等。RWD是指來(lái)源于醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)，RWD作為RWE的基礎(chǔ)，如果質(zhì)量不高且適用性不強(qiáng)，就無(wú)法轉(zhuǎn)化為RWE，常通過加強(qiáng)數(shù)據(jù)管理、應(yīng)用現(xiàn)有數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)將RWD標(biāo)準(zhǔn)化、選擇恰當(dāng)?shù)目茖W(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)以及嚴(yán)格把控RWD的適用性，加以控制影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的因素，提高數(shù)據(jù)質(zhì)量，從而產(chǎn)生高質(zhì)量的RWE。

2 方法學(xué)與政策支持方面的發(fā)展

2. 方法學(xué)

孫鑫等[15]、彭曉霞等[16]對(duì)RWS的數(shù)據(jù)分析過程和研究設(shè)計(jì)提出需通過嚴(yán)格的方法和流程制作RWD與研究技術(shù)規(guī)范;褚紅玲等[17]提出對(duì)于開展預(yù)試驗(yàn)及過程評(píng)價(jià)、優(yōu)化臨床工具、解釋研究結(jié)果、研究用藥依從性以及研究醫(yī)保政策等方面可以采用定性與定量相結(jié)合的混合方法，有利于產(chǎn)生高質(zhì)量的RWE;翟靜波等[18]探討了真實(shí)世界中樣本量的估計(jì)問題;席曉宇等[19]對(duì)運(yùn)用經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方法在處理RWD時(shí)所存在的問題提出相應(yīng)的改進(jìn)方法;《中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)真實(shí)世界研究施行規(guī)范》對(duì)RWS的研究設(shè)計(jì)類型、樣本量計(jì)算、患者隨訪管理、數(shù)據(jù)管理、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理及質(zhì)量控制等方面提出了基本的建議[20];張強(qiáng)等[21]、王連心等[22]對(duì)中藥注射劑、中成藥等藥品上市后臨床證據(jù)和臨床療效評(píng)估制定技術(shù)規(guī)范，為其提供方法學(xué)指導(dǎo);張艷宏等[23]對(duì)結(jié)局管理在真實(shí)世界中醫(yī)臨床科研范式的應(yīng)用提出改進(jìn)方法，有助于高效評(píng)估醫(yī)療結(jié)局，幫助臨床醫(yī)生做出合理的治療決策。

2.2 政策支持

近幾年，我國(guó)也已經(jīng)系統(tǒng)性開展使用RWD/RWE支持藥物研發(fā)和監(jiān)管決策的工作，并對(duì)臨床研究技術(shù)和數(shù)據(jù)采集進(jìn)行規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局針對(duì)藥物研發(fā)和醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)陸續(xù)發(fā)布相關(guān)指導(dǎo)原則，并在實(shí)踐中開始考慮應(yīng)用RWE。已發(fā)布的指導(dǎo)原則包括《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)的技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[24]《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》[14]《真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[25]《用于產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則》[26]。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)針對(duì)中醫(yī)藥真實(shí)世界臨床研究技術(shù)和數(shù)據(jù)采集規(guī)范陸續(xù)發(fā)布團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，包括《中醫(yī)藥真實(shí)世界臨床研究技術(shù)規(guī)范》3項(xiàng)[27]、《中醫(yī)真實(shí)世界數(shù)據(jù)采集操作規(guī)范》[28]《中醫(yī)藥真實(shí)世界研究技術(shù)規(guī)范（5項(xiàng)）》[5]。美國(guó)FDA發(fā)布的《使用真實(shí)世界證據(jù)支持醫(yī)療器械的監(jiān)管決策指南》[29]和《真實(shí)世界證據(jù)計(jì)劃框架》[30]為評(píng)估RWD適應(yīng)性以及RWD轉(zhuǎn)化為真實(shí)可靠的RWE提供相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，這些政策促進(jìn)RWS在我國(guó)的發(fā)展。

3 討論

本文納入國(guó)內(nèi)學(xué)者在國(guó)內(nèi)、國(guó)際期刊上發(fā)表的真實(shí)世界臨床研究文獻(xiàn)，納入的文獻(xiàn)比較全面，以控制偏差的產(chǎn)生，從研究熱點(diǎn)來(lái)看，國(guó)內(nèi)RWS熱點(diǎn)主要集中在對(duì)基于HIS數(shù)據(jù)挖掘分析和藥品上市后臨床療效和安全性再評(píng)價(jià)等方面，藥品上市后的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和醫(yī)療技術(shù)評(píng)估尚未形成熱點(diǎn)，RWS關(guān)注的疾病主要是腦梗死、冠心病及非小細(xì)胞肺癌等，并未覆蓋所有病種，可能與中藥注射劑治療的疾病種類有關(guān);關(guān)注的治療方式主要是藥物包括中藥注射劑和治療癌癥的西藥，基于真實(shí)世界中藥注射劑和治療癌癥的西藥的發(fā)文量如此多，原因可能是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所基于多項(xiàng)關(guān)鍵數(shù)據(jù)集成技術(shù)，鏈接了全國(guó)60余家三級(jí)甲等醫(yī)院的HIS，構(gòu)建了臨床電子病歷數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)[31-32]，以及2008—2017年，全國(guó)腫瘤數(shù)據(jù)登記處覆蓋范圍迅猛增加，而RWS和經(jīng)典臨床研究最大不同之處便是數(shù)據(jù)來(lái)源，因此數(shù)據(jù)庫(kù)的建立促進(jìn)RWS的進(jìn)展;關(guān)于藥物有效性和安全性的研究也多停留于理論分析，已開展RWS的醫(yī)藥品種也較為匱乏，可拓展增加關(guān)注的疾病種類、醫(yī)藥品種、非醫(yī)藥類治療方式的RWS。

從前沿趨勢(shì)來(lái)看，國(guó)內(nèi)RWS這幾年發(fā)展迅速，在大數(shù)據(jù)時(shí)代的背景下，HIS會(huì)得到長(zhǎng)足發(fā)展，目前基于真實(shí)世界病例注冊(cè)登記的研究并不多，而病例注冊(cè)登記研究為真實(shí)世界下大型多中心試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理和采集提供便捷[33]，將成為未來(lái)的主流方向，為臨床研究證據(jù)的收集提供一個(gè)重要途徑，將RWS應(yīng)用于藥品上市后再評(píng)價(jià)也有望成為主旋律[34]，不過我國(guó)在RWE的應(yīng)用方面是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠和相對(duì)滯后的，這可能與國(guó)內(nèi)HIS數(shù)據(jù)分散以及數(shù)據(jù)管理和質(zhì)控不嚴(yán)謹(jǐn)有關(guān)，張潤(rùn)順等[35]提倡的中醫(yī)醫(yī)療與臨床科研信息共享系統(tǒng)有助于解決臨床數(shù)據(jù)管理不嚴(yán)格的問題。

目前已發(fā)表很多RWS相關(guān)文獻(xiàn)，但對(duì)于產(chǎn)生的RWE進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估和報(bào)告規(guī)范的研究很少，根據(jù)2021年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)最新發(fā)布的團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，RWS中最常用的研究設(shè)計(jì)類型包括回顧性隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、巢氏病例對(duì)照研究、注冊(cè)登記和基于HIS數(shù)據(jù)挖掘等，針對(duì)隊(duì)列研究證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)，可以采用國(guó)際現(xiàn)有評(píng)價(jià)工具，如高質(zhì)量比較效果研究準(zhǔn)則、NOS（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表中隊(duì)列研究部分的條目、CASP（Critical Appraisal Skill Program，CASP）清單中隊(duì)列研究清單以及真實(shí)世界觀察性研究評(píng)估工具（Assessment of Real-World Observational Studies，ArRoWs）中隊(duì)列研究條目;針對(duì)病例對(duì)照研究證據(jù)和巢氏病例對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)，可以采用國(guó)際現(xiàn)有評(píng)價(jià)工具，如NOS量表中病例對(duì)照部分的條目，CASP清單中病例對(duì)照清單等，以及可以借鑒ArRoWs中的通用條目和病例對(duì)照條目;對(duì)注冊(cè)研究證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，因處于探索階段缺乏標(biāo)準(zhǔn)，故可從明確研究問題和設(shè)計(jì)類型入手，而采用相應(yīng)設(shè)計(jì)類型的評(píng)價(jià)工具及方法;對(duì)基于HIS數(shù)據(jù)挖掘進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)明確研究問題和數(shù)據(jù)挖掘分析方法，采用相應(yīng)的工具和辦法[5]。針對(duì)回顧性隊(duì)列研究證據(jù)、病例對(duì)照證據(jù)、巢式病例對(duì)照證據(jù)等屬于觀察性研究直接形成的RWE，其報(bào)告內(nèi)容應(yīng)該參照國(guó)際通用報(bào)告規(guī)范——《加強(qiáng)觀察性流行病學(xué)研究報(bào)告的質(zhì)量聲明》。針對(duì)注冊(cè)登記和基于HIS數(shù)據(jù)挖掘等采用醫(yī)療數(shù)據(jù)形成的RWE，其報(bào)告內(nèi)容應(yīng)該參照國(guó)際通用報(bào)告規(guī)范——《常規(guī)收集醫(yī)療衛(wèi)生數(shù)據(jù)開展觀察性研究的報(bào)告規(guī)范》，以及針對(duì)藥物流行病學(xué)研究的版本清單等[5]。

方法學(xué)的不斷完善、國(guó)家政策支持、醫(yī)院信息化建設(shè)和應(yīng)用水平提升以及醫(yī)療大數(shù)據(jù)應(yīng)用增強(qiáng)了中醫(yī)藥真實(shí)世界研究的可行性和可靠性，但對(duì)于注冊(cè)研究和基于HIS進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘的證據(jù)沒有特定的評(píng)估工具和報(bào)告規(guī)范，HIS RWS與病例注冊(cè)登記研究需在嚴(yán)格控制偏倚及各種混雜因素的前提下才具有較高的可信度，基于HIS和病例注冊(cè)登記平臺(tái)RWS將為大數(shù)據(jù)時(shí)代的中醫(yī)藥臨床研究帶來(lái)意想不到的價(jià)值和意義，未來(lái)研究者可以制定標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范評(píng)估提高可信度。在針灸、中藥、醫(yī)療費(fèi)用成本效益、醫(yī)療保健、健康保險(xiǎn)、名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)及中醫(yī)證候分析等方向十分缺乏，這些RWS可能成為可拓展的研究方向，應(yīng)充分利用臨床大數(shù)據(jù)和不斷進(jìn)步的科研方法，將二者有機(jī)結(jié)合，在科學(xué)的范式正確引導(dǎo)下開展中醫(yī)藥真實(shí)世界的臨床研究。

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（2022-01-10收稿 本文編輯：吳珊）