劉鋒昌 封紅春 姬金花 李璇 李翠 范凱 薄敏智 苑英奎

雙側(cè)頸動(dòng)脈可提供大腦70%的血液供應(yīng)，對腦部供血起著重要作用[1-2]。一旦發(fā)生頸動(dòng)脈狹窄，后果較為嚴(yán)重?；颊哳i動(dòng)脈狹窄后出現(xiàn)的臨床癥狀與其狹窄程度、斑塊的穩(wěn)定性及腦部的側(cè)支循環(huán)建立等具有相關(guān)性[3-4]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)對頸動(dòng)脈狹窄的治療安全有效，頸動(dòng)脈支架成形術(shù)(CAS)治療頸動(dòng)脈夾層和頸動(dòng)脈狹窄等均取得一定療效[5-6]。目前CAS已成為臨床治療頸動(dòng)脈狹窄及粥樣硬化的重要干預(yù)手段，而臨床試驗(yàn)等較少將認(rèn)知功能作為終點(diǎn)事件進(jìn)行分析，二者是否可改善機(jī)體術(shù)后認(rèn)知功能仍存有爭議[7-8]。本研究回顧性分析我院120例頸動(dòng)脈重度狹窄患者的相關(guān)指標(biāo)，探討CAS對其治療效果及認(rèn)知功能影響。

對象與方法

1.對象：納入2015年7月～2019年7月于我院收治的頸動(dòng)脈重度狹窄患者120例，其中男66例，女54例，年齡38.5～79.3歲，平均年齡(65.61±9.80)歲。按照治療手段不同將患者分為內(nèi)科保守治療組(對照組，40例)、CEA組(35例)及CAS組(45例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：CEA組及CAS組患者應(yīng)分別符合CEA及CAS手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤史等；(2)有認(rèn)知功能障礙史、癡呆或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

2.方法

(1)臨床資料收集：收集3組患者的臨床資料，包括性別、年齡、頸動(dòng)脈狹窄臨床表現(xiàn)、狹窄血管分布情況。

(2)治療方法：對照組口服阿司匹林腸溶片100 mg每日1次，阿伐他汀40 mg每日1次，依達(dá)拉奉30 mg每日1次。術(shù)前處理方法：CEA組術(shù)前3天采用雙聯(lián)抗血小板聚集治療(阿司匹林腸溶片100 mg每日1次，硫酸氫氯吡格雷片75 mg每日1次)；CAS組術(shù)前3天給予雙聯(lián)抗血小板聚集治療，阿托伐他汀50 mg每日1次強(qiáng)化降脂治療。CEA手術(shù)方法：患者全身麻醉，暴露頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈，全身肝素化后，依次阻斷動(dòng)脈，行頸總動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈切開術(shù)，動(dòng)脈內(nèi)膜剝開，血管重新縫合。CAS手術(shù)方法：局部麻醉，穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，置入8 F動(dòng)脈鞘，全身肝素化后，經(jīng)8 F導(dǎo)引管內(nèi)置于頸動(dòng)脈病變的近心端，將Angioguard保護(hù)傘安置在同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈的遠(yuǎn)端，在透視下將支架釋放；重復(fù)頸動(dòng)脈造影及顱內(nèi)動(dòng)脈造影。CAS組和CEA組患者術(shù)后在神經(jīng)監(jiān)護(hù)病房內(nèi)觀察24 h，心率范圍穩(wěn)定在60～100次/分，血壓范圍穩(wěn)定在70～80/100～120 mmHg。術(shù)后行低分子肝素5 000 U每日2次皮下注射3～5天。繼續(xù)口服阿司匹林300 mg每日1次、氯吡格雷75 mg每日1次至少3個(gè)月后改用阿司匹林100 mg每日1次維持治療。

(3)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測：分別于治療前及治療1周后采集患者晨起空腹靜脈血5 ml，離心半徑8 cm，4 000 r/min離心10 min后將血清保存于-20 ℃冰箱中備用；參照ELISA試劑盒(購自Abcam公司)說明書，用包被緩沖液稀釋血清抗原至最適濃度，取100 μl加于微反應(yīng)板孔中，4 ℃過夜或37 ℃水浴2～3 h。移去包被液，板孔用洗滌緩沖液洗3次，每次5 min。每孔加入100 μl一定稀釋倍數(shù)的被檢血清，37 ℃作用1～2 h加入待檢樣品及后續(xù)試劑。洗滌去掉游離未結(jié)合反應(yīng)物，每孔加入緩沖液稀釋的酶結(jié)合物100 μl，37 ℃作用1～2 h。加入酶檢測底物50 μl，溫育30 min后洗滌，再先后加入顯色劑A 50 μl、顯色劑B 50 μl，輕輕震蕩混勻，37 ℃避光顯色15 min。每孔加入100 μl生物素化的抗人白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、尿8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、肽素(Copeptin)、心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白(H-FABP)、S100鈣結(jié)合蛋白B(S100B)抗體，終止反應(yīng)后15 min內(nèi)以空白孔調(diào)零，用酶標(biāo)比色計(jì)(芬蘭雷勃公司)450 nm測定吸光度(OD)，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)曲線檢測濃度，表示炎性因子(IL-6、TNF-α、CRP)、氧化應(yīng)激因子(8-OHdG、SOD、CAT)及神經(jīng)損傷因子(Copeptin、H-FABP、S100B)水平。

(4)頸動(dòng)脈狹窄程度檢查：采用腦血管數(shù)字減影造影(DSA)或 CT 血管造影(CTA)檢查明確頸動(dòng)脈狹窄，并行顱腦 CTP檢測治療前及治療后6個(gè)月的頸動(dòng)脈的狹窄率，頸動(dòng)脈狹窄率=(1-病變部位最窄徑/狹窄遠(yuǎn)端正常動(dòng)脈管徑)×100%。

(5)生活質(zhì)量評估：采用簡明健康調(diào)查問卷(SF-60)量表、日常生活活動(dòng)能力(ADL)量表于治療前、治療后1個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月對患者進(jìn)行生活質(zhì)量評估。

(6)認(rèn)知功能評估：采用簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)[9]與蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)[10]于治療前、治療后1個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月對患者進(jìn)行認(rèn)知功能評估。

結(jié) 果

1.3組患者臨床資料比較：3組患者的年齡、性別、頸動(dòng)脈狹窄臨床表現(xiàn)及狹窄血管分布情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者臨床資料比較[例，(%)]

2.3組患者治療前后炎性、氧化應(yīng)激、神經(jīng)損傷因子水平比較：治療前，3組患者IL-6、TNF-α、CRP、8-OhdG、SOD、CAT、Copeptin、H-FABP、S100B水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后CAS組、CEA組、對照組患者IL-6、TNF-α、CRP、8-OhdG、Copeptin、H-同組ABP、S100B水平依次下降，SOD及CAT水平依次上升，且與同組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

3.3組患者治療前后頸動(dòng)脈狹窄程度比較：治療前3組患者頸動(dòng)脈狹窄程度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后CAS組、CEA組、對照組患者頸動(dòng)脈狹窄程度依次下降，且與同組治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療前后頸動(dòng)脈狹窄程度比較

4.3組患者治療前后生活質(zhì)量評估情況比較：治療后1個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月3組患者的SF-60評分均較同組治療前升高，CAS組、CEA組、對照組患者ADL評分較同組治療前及同期依次下降，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組患者治療前后生活質(zhì)量評估情況比較(分，

5.3組患者治療前后認(rèn)知功能水平評估情況比較：治療后1個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月CAS組、CEA組、對照組患者M(jìn)MSE及MoCA評分較同組治療前及同期依次增加，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 3組患者治療前后認(rèn)知功能水平評估情況比較(分，

6.3組患者認(rèn)知功能水平與頸動(dòng)脈狹窄程度的相關(guān)性比較：3組患者治療后MMSE評分與頸動(dòng)脈狹窄程度均呈負(fù)相關(guān)(對照組r=-0.625，CEA組r=-0.725，CAS組r=-0.823，P均<0.05)；MoCA評分與頸動(dòng)脈狹窄程度均呈負(fù)相關(guān)(對照組r=-0.523，CEA組r=-0.709，CAS組r=-0.810，P均<0.05)。

討 論

目前頸動(dòng)脈狹窄的治療方式主要有藥物治療及血運(yùn)重建治療術(shù)(CR)等，CR包括CEA及CAS兩種方式。CEA在癥狀性頸動(dòng)脈狹窄治療過程中體現(xiàn)出一定優(yōu)勢[11-13]。隨著介入學(xué)發(fā)展，CAS的安全性及有效性等得到大幅提升，兩種手術(shù)圍手術(shù)期患者發(fā)生不良事件和術(shù)后卒中發(fā)生率及安全性無明顯區(qū)別。同時(shí)針對于無癥狀患者，更易接受內(nèi)科藥物的保守治療，導(dǎo)致頸動(dòng)脈狹窄患者在治療過程中究竟應(yīng)采用哪種手術(shù)方式產(chǎn)生一定爭論。對于頸動(dòng)脈狹窄患者，3種治療方式的治療效果等需進(jìn)一步評判[14-15]。

炎性反應(yīng)及腦組織的氧化應(yīng)激是導(dǎo)致腦梗死患者神經(jīng)損傷的重要原因之一，具有代表性炎性因子有IL-6、TNF-α及CRP等，具有代表性的氧化應(yīng)激反應(yīng)因子有8-OhdG、SOD及CAT等；此外機(jī)體血清中均存在諸多與神經(jīng)功能關(guān)系密切的因子可間接反應(yīng)出腦損傷患者神經(jīng)損傷的嚴(yán)重程度，其中代表性的因子有Copeptin、H-FABP、S100B等[16-18]。本研究結(jié)果顯示，治療后IL-6、TNF-α、CRP、8-OhdG、Copeptin、H-FABP、S100B水平下降，SOD及CAT水平上升，CAS組數(shù)值最大，CEA組次之，對照組最小，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示，CAS在頸動(dòng)脈重度狹窄患者中療效體現(xiàn)最明顯，其可降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度、氧化應(yīng)激反應(yīng)程度及神經(jīng)損傷程度，促進(jìn)患者術(shù)后疾病恢復(fù)。

CAS可改善頸動(dòng)脈狹窄缺血癥狀與體征，降低腦卒中事件發(fā)生率，部分患者在腦卒中的預(yù)防實(shí)踐方面獲得益處[19-20]。本研究結(jié)果亦顯示CAS可大幅度降低患者頸動(dòng)脈狹窄程度，改善患者的生活質(zhì)量及認(rèn)知功能水平；CAS組患者SF-60、ADL、MMSE及MoCA評分?jǐn)?shù)值最大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者認(rèn)知水平評分與頸動(dòng)脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)性。

綜上所述，CAS較CEA及內(nèi)科保守治療更能改善頸動(dòng)脈重度狹窄患者的治療效果及認(rèn)知功能水平，究其原因可能因其手術(shù)過程對頸動(dòng)脈破壞性較小，從而對機(jī)體的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激因子、神經(jīng)損傷因子及認(rèn)知功能有一定改善作用。因本研究樣本量有限，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及展開多中心的研究來確定頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知水平表達(dá)之間的機(jī)制，為臨床干預(yù)頸動(dòng)脈狹窄患者提供更多的理論依據(jù)。