魏沖 閻鵬光 劉巖 莊俊玲

患者，女，36歲，因“腹脹、發(fā)現(xiàn)腹部包塊1月余”于2020年12月就診于我院血液科?；颊?020年11月自覺下腹脹，雙下腹部可觸及直徑約8 cm包塊，近1個月以上癥狀進行性加重，無腹痛、便血、黑便，無尿頻、尿急、排尿困難。于當?shù)蒯t(yī)院行盆腔核磁共振檢查結(jié)果提示下腹及盆腔見兩個實性腫物，病灶內(nèi)信號不均勻；腫瘤標志物糖類抗原(CA)125、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、CA199檢查結(jié)果均在正常范圍內(nèi)。既往史：因母嬰傳播，自幼診斷為乙型肝炎病毒攜帶者。余既往史、個人史、家族史無特殊。入院體格檢查：BP 105/72mmHg，HR 119次/分，T 38.5℃，R 20次/分，美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG) 體能狀態(tài)評分為2分。未觸及淺表淋巴結(jié)腫大，心、肺體格檢查無明顯異常；腹部膨隆，移動性濁音陽性，左下腹及右下腹部可觸及直徑約8 cm的包塊，因腹腔積液，腹部包括的邊界及肝脾查體欠滿意，雙下肢輕度可凹性水腫。血常規(guī)結(jié)果：WBC計數(shù)14.28×109/L(括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同，3.50～9.50×109/L)，血紅蛋白(Hb)84 g/L(110～150 g/L)；肝腎功能未見明顯異常；乳酸脫氫酶(LDH)997 U/L(0～250 U/L)。行腹腔穿刺，每日引流黃色混濁腹水1 500 ml，腹腔積液常規(guī)、生化檢查結(jié)果提示為滲出液，腹腔積液細胞學病理檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴瘤細胞。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)/CT檢查結(jié)果示盆腔左右側(cè)兩個放射性攝取增高巨大腫物(最大者12.9 cm×7.8 cm)，大量腹腔積液，雙側(cè)乳腺放射性攝取增高結(jié)節(jié)。行乳腺腫物擴大切除術(shù)，術(shù)后病理診斷結(jié)果顯示高侵襲性B細胞淋巴瘤(生發(fā)中心來源)。后續(xù)病理組織熒光原位雜交(FISH)檢出MYC/IgH重排陽性，故修正診斷為伯基特淋巴瘤。入院診斷：伯基特淋巴瘤[Ann Arbor分期Ⅳ期B組，淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(IPI)評分4分，高危]。因腫瘤負荷高，先予患者潑尼松50 mg/日預(yù)化療3日，根據(jù)最初病理結(jié)果，擬采用R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、表柔比星、長春地辛、潑尼松)化療，并加用靜脈甲氨蝶呤(MTX)預(yù)防中樞神經(jīng)細胞淋巴瘤(CNSL)?；煹?日患者輸注利妥昔單抗過程順利。第2日應(yīng)用MTX 1.5 g持續(xù)靜脈輸注4小時，同時予水化、堿化治療。MTX應(yīng)用前查血肌酐(SCr)91 μmol/L(45～84 μmol/L)，LDH 1 860 U/L，白蛋白22 g/L(35～52 g/L)，估算的腎小球濾過率(eGFR)81 ml·min-1·(1.73 m2)-1，血鈣 2.01 μmol/L(2.10～2.70 μmol/L)，尿酸 904 μmol/L(150～357 μmol/L)，尿pH值5.5，尿蛋白及尿潛血檢查均為陰性?；颊咦暂斪TX后為持續(xù)無尿狀態(tài)，使用大劑量利尿劑仍無效。MTX停藥4小時查血漿MTX濃度為69.44 μmol/L，SCr升至128 μmol/L，考慮為MTX所致急性腎損傷，立即予大劑量亞葉酸鈣解救，繼續(xù)予堿化、呋塞米20 mg/小時靜脈泵入利尿。停藥16小時患者尿量僅為300 ml，遂開始高通量血液透析+灌流(4小時/次，每日1次)，連續(xù)4日透析后血漿MTX濃度降至0.99 μmol/L，同時監(jiān)測腹水MTX濃度(表1)，提示血液和體液MTX濃度相當。此后間斷行高通量血液透析，透前SCr最高為624 μmol/L。MTX后第5日尿量緩慢增加至1 500 ml/日，但為極低比重尿(尿比重<1.005)，尿蛋白及潛血檢查結(jié)果均為陰性，提示腎小管功能尚未恢復(fù)。MTX應(yīng)用后第14日，尿量恢復(fù)至2 500 ml/d，SCr降至250 μmol/L，脫離透析，未進一步行腎穿刺活檢評估。MTX應(yīng)用后第15日續(xù)以CHOP化療，一程化療后腹部包塊已不可捫及。MTX應(yīng)用后第30日，患者SCr降至120 μmol/L，按期行第二程化療。隨訪至2021年10月，患者已完成8療程化療，結(jié)束化療后行PET/CT評估達完全緩解，監(jiān)測SCr水平降至70～85 μmol/L。

表1 腹水MTX濃度監(jiān)測

討 論

MTX為抗代謝類抗腫瘤藥物，作為二氫葉酸還原酶抑制劑，影響二氫葉酸還原成有生理活性的四氫葉酸，進而干擾DNA復(fù)制，達到抑制腫瘤細胞生長的作用。MTX聯(lián)合其他細胞毒藥物是血液系統(tǒng)腫瘤治療的常用化療方案。由于大劑量MTX(>1 g/m2)能部分透過人體生理屏障，如血腦屏障、血睪屏障等，因而越來越多地應(yīng)用于CNSL高危的侵襲性淋巴瘤、原發(fā)或繼發(fā)CNSL、急性淋巴細胞白血病等[1]。

MTX雖然是一種廣泛應(yīng)用的抗腫瘤藥物，其不良反應(yīng)亦需充分引起臨床醫(yī)師關(guān)注。大劑量MTX的不良反應(yīng)主要包括以下兩方面：(1)急性腎損傷：MTX相關(guān)腎損傷的發(fā)生率約為2%～12%[2]。多數(shù)患者表現(xiàn)為SCr水平升高、eGFR下降，罕見尿量減少。MTX從腎臟的排泄能力與eGFR下降成正比，腎功能損傷時，MTX排泄相應(yīng)延遲。幾乎所有患者的腎功能在數(shù)周后可完全恢復(fù)。急性腎損傷發(fā)生的可能機制為70%～90%的MTX以原型從腎臟排泄，高濃度MTX經(jīng)腎小球濾過后，在酸性環(huán)境下易在腎小管形成結(jié)晶，導(dǎo)致腎小管阻塞、壞死[3]。如將尿液pH值由6升至7，MTX溶解度可增加10倍[4]。因此，在應(yīng)用大劑量MTX治療前需充分水化、堿化，治療期間保證尿pH值>7、24 h尿量>2.5 L/m2。(2)細胞毒性：與其他抗腫瘤藥物一樣，MTX在殺傷腫瘤細胞的同時，對機體正常細胞會產(chǎn)生不良反應(yīng)，尤其是增殖分裂活躍的細胞，如造血細胞、消化道黏膜、肝細胞等。一旦出現(xiàn)MTX延遲排泄，即使長時間連續(xù)暴露于低濃度的MTX亦足以引起嚴重而致命的骨髓抑制、消化道黏膜損傷及肝損傷。

除需早期發(fā)現(xiàn)MTX的不良反應(yīng)并及時處理外，嚴格把握MTX用藥指征及評估可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的高危人群更為重要。本例患者為伯基特淋巴瘤，具有高度侵襲性，結(jié)外器官如乳腺及卵巢受累，為CNSL高危人群，有應(yīng)用MTX進行CNSL預(yù)防的指征。盡管基礎(chǔ)腎功能正常，但回顧病史發(fā)現(xiàn)患者仍存在易被忽視的MTX中毒高危因素：(1)大量腹腔積液、低白蛋白血癥，導(dǎo)致有效循環(huán)容量不足，此為腎前性因素所致的腎臟灌注不良。(2)腹腔積液MTX濃度檢測發(fā)現(xiàn)腹腔積液藥物濃度與血藥濃度接近。因此大量藥物儲存于腹腔積液中，難以通過腎臟清除，并持續(xù)通過腹膜吸收入血。本例患者為國內(nèi)首次報道靜脈輸注MTX后，體液、尿液藥物濃度與血藥濃度的關(guān)系。(3)利妥昔單抗治療后，已經(jīng)出現(xiàn)實驗室溶瘤表現(xiàn)，包括LDH、尿酸水平升高，血鈣水平降低，大量靜脈堿化后尿pH值仍為酸性。因此，溶瘤綜合征及MTX應(yīng)用可共同導(dǎo)致該患者急性腎損傷，并互為加重因素[5-6]。

大劑量MTX相關(guān)急性腎損傷的治療主要包括以下幾方面：(1)亞葉酸鈣解救：建議于MTX開始輸注24～42小時應(yīng)用。外源性四氫葉酸與MTX競爭進入細胞內(nèi)，因此在MTX濃度較高時(>10 μmol/L)，亞葉酸鈣解救效果較差。(2)血液透析：MTX相對分子量為454，血漿蛋白結(jié)合給率約為50%。常規(guī)血液透析、腹膜透析均難以將其有效清除。應(yīng)用高通量血液透析效果最好，清除效率最高(單次透析4小時血漿MTX濃度中位下降75.7%)[7]。本例患者應(yīng)用高通量透析的有效率與文獻報道基本一致。高通量血液透析雖效率高，但對血流動力學影響較大，因此老年或心功能不全的患者可能無法耐受[8]。對于這類患者，可使用持續(xù)床旁血濾的方式，兼顧透析效率及安全性[9]。透析治療存在管路及其他并發(fā)癥，而且停止透析后血漿MTX濃度可反彈超過透析后濃度的10%～221%[10]。本例患者透析后亦出現(xiàn)MTX濃度反彈現(xiàn)象，升高范圍為透析前的6%～50%。(3)谷卡匹酶：為另一種清除MTX的有效方法，能將MTX降解成無毒性產(chǎn)物，已被國際指南推薦用于MTX導(dǎo)致急性腎損傷的治療[2]，但該藥尚未在中國上市。

本例患者首次化療時發(fā)生MTX相關(guān)急性腎損傷，嚴密監(jiān)測體液/血液藥物濃度以及成功救治經(jīng)驗對臨床醫(yī)師有借鑒意義。對于合并大量漿膜腔積液或溶瘤綜合征高風險的患者，MTX用藥前需充分評估治療獲益與風險，謹慎把握用藥時機及劑量，并進行充分水化、堿化。用藥后一旦發(fā)現(xiàn)尿量減少或出入量不匹配，需及時檢測MTX濃度并予亞葉酸鈣解救，尤其是合并大量漿膜腔積液時，藥物反復(fù)從積液吸收入血導(dǎo)致血藥濃度居高，應(yīng)盡早行血液透析清除MTX，并給予亞葉酸鈣解救，以減少藥物蓄積帶來的嚴重不良反應(yīng)。