袁偉 何鑫 胡克

睡眠障礙與慢性肝病(CLD)的關(guān)系日益受到重視，肝硬化患者的睡眠障礙與健康相關(guān)生活質(zhì)量下降獨(dú)立相關(guān)[1]，患有睡眠障礙的患者發(fā)生肝臟惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加[2]。因此，這是一個(gè)值得關(guān)注的重要領(lǐng)域。本文將介紹CLD的睡眠障礙及其特征、可能病理生理機(jī)制、當(dāng)前可用于CLD睡眠障礙的治療選擇，同時(shí)，還將介紹阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)患者的肝功能不全，尤其是與非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的相關(guān)性。

一、CLD的睡眠障礙特點(diǎn)

睡眠障礙在CLD患者中很常見。以匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)估睡眠質(zhì)量，得分越高，提示睡眠質(zhì)量越差，60%～80%肝硬化患者睡眠不佳，其中肝性腦病患者的PSQI更高，與健康相關(guān)生活質(zhì)量更差[1]。約50%無肝性腦病的肝硬化患者認(rèn)為自己睡眠不佳，其中25%～40%表現(xiàn)為失眠，且失眠程度隨肝硬化嚴(yán)重程度加重而增加?？陀^睡眠監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，肝硬化患者存在睡眠時(shí)間短(每晚<6 h)、睡眠效率低、睡眠潛伏期長(zhǎng)、快速眼動(dòng)睡眠時(shí)間減少、頻繁夜間覺醒及白天過多嗜睡[3]；部分CLD患者尚存在睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)過多[4]。因此，應(yīng)對(duì)CLD患者篩查睡眠障礙。常用的篩查工具包括PSQI和Epworth嗜睡量表(ESS)，前者是一種主觀評(píng)價(jià)睡眠質(zhì)量的量表，后者用于評(píng)估白天過多嗜睡?？陀^評(píng)價(jià)睡眠質(zhì)量的常用方法包括多導(dǎo)睡眠圖和可穿戴連續(xù)體動(dòng)記錄儀，兩者均可應(yīng)用于CLD肝病患者[5]。

二、CLD睡眠障礙的病理生理機(jī)制

導(dǎo)致CLD患者出現(xiàn)睡眠障礙的原因尚未完全闡明，可能與多種因素有關(guān)。CLD睡眠障礙的一個(gè)共同特點(diǎn)是入睡延遲，褪黑素代謝障礙是其主要原因。由于褪黑素主要通過細(xì)胞色素P450代謝，因此肝臟在褪黑素的代謝過程中起核心作用[1]。肝功能不全時(shí)褪黑素的清除存在障礙，可能與肝臟血流減少及褪黑素在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程中與膽紅素存在競(jìng)爭(zhēng)有關(guān)[6]。肝硬化患者日間褪黑素水平升高，夜間褪黑激素水平峰值延遲出現(xiàn)；日間褪黑素水平升高可導(dǎo)致生物鐘時(shí)相改變，而這種晝夜節(jié)律紊亂與CLD的睡眠障礙有關(guān)[6]，尤其是入睡延遲。入睡延遲的另一個(gè)原因可能與機(jī)體對(duì)核心部位體溫的調(diào)節(jié)受到影響有關(guān)[7]。遠(yuǎn)、近端皮膚溫度差是睡眠潛伏期的可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)，周圍血管擴(kuò)張程度越大，入睡時(shí)間越短；肝硬化患者的近端皮溫更高、溫度差更低，這種變化與睡眠-覺醒發(fā)生改變有關(guān)[8]。CLD睡眠障礙的另一個(gè)常見表現(xiàn)是白天過多嗜睡，這也是肝性腦病的常見癥狀。常以ESS評(píng)分來評(píng)估白天過多嗜睡，與肝性腦病嚴(yán)重程度具有良好的相關(guān)性。

參與CLD患者睡眠障礙的機(jī)制可能包括多種。白細(xì)胞介素(IL)-6與OSA及發(fā)作性睡病患者的睡眠障礙有關(guān)。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，IL-6升高被認(rèn)為是非酒精性肝硬化患者睡眠障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。血糖波動(dòng)是CLD睡眠障礙的另一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，60%～70%CLD患者存在葡萄糖耐受不良，而后者與睡眠障礙有關(guān)，血糖異常波動(dòng)者PSQI評(píng)分更高[9]。與許多其他疾病引起的睡眠障礙不同，低通氣為非肝硬化患者發(fā)生睡眠障礙的危險(xiǎn)因素，因?yàn)榇蠖鄶?shù)肝硬化患者不存在低通氣，而表現(xiàn)為過度通氣，即使存在腹腔積液，呼吸肌的收縮強(qiáng)度仍然正常[10]。表1列出了不同CLD患者常見的睡眠障礙類型和潛在治療方法。

表1 不同CLD患者常見的睡眠障礙類型和潛在治療方法

1.NAFLD

NAFLD是一種常見疾病，患病率約25%，且隨著肥胖人群的增多而增加[11]。NAFLD指在無任何可導(dǎo)致脂肪沉積繼發(fā)原因時(shí)發(fā)生的肝臟脂肪沉積。脂肪沉積增多可引起肝臟炎癥和纖維化，并逐漸導(dǎo)致肝硬化。與健康對(duì)照者相比，NAFLD患者的睡眠障礙增多，PSQI評(píng)分更高[12]；最常見的睡眠障礙包括OSA、失眠及不寧腿綜合征。睡眠時(shí)間過短增加NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)[13]；反之，有著最佳睡眠時(shí)間(每晚7～9 h)的NAFLD患者的肝硬化程度相對(duì)較輕[14]。

2.慢性病毒性肝炎

高達(dá)60%未經(jīng)治療的慢性丙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱丙肝)患者存在睡眠障礙[15]。與健康對(duì)照者相比，丙肝患者的睡眠質(zhì)量更差(由PSQI和體動(dòng)記錄儀評(píng)價(jià))、睡眠覺醒增多、睡眠效率更低及睡眠潛伏期更長(zhǎng)；但丙肝患者的睡眠障礙與肝纖維化程度無關(guān)。使用抗肝炎病毒藥物可改善主觀睡眠質(zhì)量[16]，但干擾素免疫治療可增加睡眠障礙，接受干擾素治療患者的主觀和客觀睡眠質(zhì)量均更差。有研究報(bào)道白藜蘆醇(一種天然酚)可改善慢性丙肝患者的主觀睡眠質(zhì)量[17]。

慢性乙型病毒性肝炎(簡(jiǎn)稱慢性乙肝)對(duì)睡眠質(zhì)量的影響尚不清楚。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，60%慢性乙肝患者的睡眠質(zhì)量更差(PSQI評(píng)分>5分)[18]；另一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，64%慢性乙肝患者伴有失眠癥狀，而健康對(duì)照組僅為35%[19]。有關(guān)干預(yù)措施對(duì)慢性乙肝患者睡眠質(zhì)量影響的文獻(xiàn)報(bào)道很少。

3.PBC

PBC曾被稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種可導(dǎo)致膽道系統(tǒng)進(jìn)行性損害的自身免疫性疾病，并最終導(dǎo)致肝硬化，患病率約35/100 000[20]。患者常出現(xiàn)疲勞、瘙癢、白天過多嗜睡[愛潑沃斯嗜睡量表(ESS)評(píng)分較高]、睡眠質(zhì)量更差(PSQI評(píng)分較高)及生活質(zhì)量更差[21]。PBC患者自我報(bào)告的睡眠時(shí)間短、睡眠質(zhì)量差及瘙癢均與日間嗜睡增多相關(guān)[22]。雖有莫達(dá)非尼用于治療PBC患者白天過多嗜睡的研究，但結(jié)果并不一致，因此，莫達(dá)非尼對(duì)PBC的作用未獲得一致性認(rèn)可。另有研究探討通過治療瘙癢癥是否可改善睡眠質(zhì)量，結(jié)果顯示鴉片受體拮抗劑納曲酮和抗組胺藥物羥嗪均可用于治療瘙癢，并可改善PBC患者的主觀和客觀睡眠質(zhì)量。強(qiáng)光照射療法也可改善患者的主、客觀睡眠質(zhì)量，并提高生活質(zhì)量[23]。

4.Wilson’s病

Wilson’s病是一種銅代謝異常的常染色體隱性遺傳疾病，特征是銅在肝臟、大腦(基底神經(jīng)節(jié))和角膜中過度聚積，表現(xiàn)為肝功能衰竭、神經(jīng)精神疾病及帕金森病癥狀。該病常見睡眠障礙，包括白天過多嗜睡、頻繁夜間覺醒、入睡困難、疲勞、主觀睡眠質(zhì)量差[24]。多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，這些患者的總睡眠時(shí)間減少、睡眠效率低、快眼動(dòng)睡眠時(shí)間縮短及睡眠潛伏期延長(zhǎng)[25]。D-青霉胺螯合療法是治療Wilson’s病的主要手段，但在接受D-青霉胺治療后，患者的快眼動(dòng)睡眠潛伏期更長(zhǎng)[25]，并可出現(xiàn)快眼動(dòng)睡眠相關(guān)行為異常(如生動(dòng)夢(mèng)境和癱瘓樣發(fā)作)，其發(fā)生率高于年齡匹配對(duì)照組[24]。

5.肝臟移植

由于肝移植能逆轉(zhuǎn)CLD，因此，有理由認(rèn)為肝移植后患者的睡眠質(zhì)量將得到改善。但有研究顯示，移植前60%～70%患者報(bào)告睡眠質(zhì)量差[26]；移植后，50%～80%移植受者報(bào)告睡眠質(zhì)量差[27]。另一項(xiàng)研究以PSQI評(píng)分>7分作為睡眠質(zhì)量差的標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)40%患者報(bào)告睡眠質(zhì)量不佳[28]，但其他研究是以PSQI評(píng)分>5分作為睡眠質(zhì)量差的標(biāo)準(zhǔn)。因此，肝移植似乎并不能改善患者的睡眠障礙。此外，肝移植后可出現(xiàn)多種睡眠心理障礙如焦慮和抑郁[28]、輕度肝性腦病樣癥狀及不寧腿綜合征[27]，增加了疲勞程度；患者的睡眠障礙與健康相關(guān)生活質(zhì)量下降顯著相關(guān)[27]。導(dǎo)致CLD的根本原因也與移植后的睡眠障礙有關(guān)，肝移植可改善酒精相關(guān)性肝病患者的睡眠障礙，但并不能明顯改善丙肝患者的睡眠障礙。

三、CLD睡眠障礙的治療

針對(duì)CLD睡眠障礙的干預(yù)研究并不多。乳果糖已被廣泛用于治療肝性腦病。一項(xiàng)隨機(jī)性研究表明，3個(gè)月乳果糖治療能明顯改善有輕度肝性腦病肝硬化患者的主觀睡眠質(zhì)量。另一項(xiàng)為期3個(gè)月乳果糖治療輕度肝性腦病患者的觀察性研究結(jié)果顯示，PSQI評(píng)分、ESS評(píng)分及多導(dǎo)睡眠圖所示客觀睡眠質(zhì)量(總睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期、快眼動(dòng)睡眠時(shí)間)均得到改善[29]。利福昔明是一種用于治療難治性肝性腦病的藥物，可改善患者的快眼動(dòng)睡眠時(shí)間，但不改善白天過多嗜睡，患者的主觀睡眠質(zhì)量無變化[30]。既往的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，短期使用羥嗪可改善肝硬化患者的睡眠效率和主觀睡眠質(zhì)量[31]；唑吡坦治療肝硬化患者1個(gè)月后，總睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠潛伏期、覺醒次數(shù)及主觀睡眠質(zhì)量(PSQI評(píng)分)均得到改善，但睡眠結(jié)構(gòu)沒有好轉(zhuǎn)[32]。褪黑素也可能改善CLD的睡眠障礙。光照療法也是用于糾正晝夜節(jié)律異常的一種常用方法，已有其用于治療CLD睡眠障礙的報(bào)道[33]。

四、OSA與NAFLD

OSA是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，不僅與肥胖相關(guān)，且與其他代謝性疾病如2型糖尿病密切相關(guān)。因此，OSA也與NAFLD密切相關(guān)[34]。此外，OSA患者也常出現(xiàn)肝功能不全。

既往研究結(jié)果顯示，OSA與轉(zhuǎn)氨酶升高、進(jìn)展為非酒精性脂肪性肝炎及肝纖維化獨(dú)立相關(guān)[35]。此外，不存在OSA的肥胖患者的肝組織學(xué)正常，進(jìn)一步表明OSA與NAFLD之間的密切關(guān)系?！皟纱未驌簟奔僬f被廣泛用于解釋NAFLD的病理生理學(xué)機(jī)制及向NAFLD和纖維化的進(jìn)展。第一次“打擊”是脂質(zhì)在肝細(xì)胞中聚積；第二次“打擊”則引起肝細(xì)胞損傷、炎癥，并逐漸進(jìn)展至纖維化，這個(gè)過程由氧化應(yīng)激、炎癥前細(xì)胞因子或線粒體功能障礙啟動(dòng)[1]。盡管對(duì)第二次“打擊”及其由來仍有待進(jìn)一步闡明，但有文獻(xiàn)提示，OSA引起的慢性間歇低氧是第二次“打擊”的重要原因。OSA患者整夜間氧減指數(shù)和夜間平均血氧飽和度是發(fā)生肝損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，肝損傷的標(biāo)志包括轉(zhuǎn)氨酶升高、NAFLD及肝纖維化[36]。另一方面，與對(duì)照組相比，NAFLD患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)更高，夜間平均血氧飽和度更低，而這些均是進(jìn)展為肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]。OSA嚴(yán)重程度與NAFLD患病率及肝功能不全的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

雖然來自人體的研究尚不能完全闡明慢性間歇低氧對(duì)肝功能影響的病理生理機(jī)制，但來自動(dòng)物模型的資料較好地展現(xiàn)了二者的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD向非酒精性脂肪性肝炎及肝硬化的進(jìn)展是由低氧誘導(dǎo)因子-1α和對(duì)凝集素樣氧化的低密度脂蛋白受體(LOX)-1表達(dá)增加所介導(dǎo)。LOX-1的過表達(dá)是機(jī)體為響應(yīng)OSA引起的慢性間歇低氧而釋放，是內(nèi)皮損傷的體現(xiàn)；低氧誘導(dǎo)因子-1α是一種可調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)缺氧反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子。在NAFLD小鼠模型中，低氧誘導(dǎo)因子-1α基因缺失能保護(hù)肝細(xì)胞免于發(fā)展為肝纖維化[38]。缺氧和低氧誘導(dǎo)因子-1α均可促進(jìn)血管生成，并成為NAFLD發(fā)生纖維化的關(guān)鍵因素[39]。LOX-1是一種細(xì)胞表面蛋白，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中氧化脂蛋白的內(nèi)吞作用。HIF-1α缺失能下調(diào)LOX-1的表達(dá)，而HIF-1α過表達(dá)(如在OSA中)也導(dǎo)致LOX-1過表達(dá)。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，未經(jīng)治療OSA患者的LOX-1水平高于對(duì)照組，且血氧飽和度低于90%的睡眠時(shí)間占比與LOX-1水平呈正相關(guān)。既往有研究發(fā)現(xiàn)，LOX-1表達(dá)與NAFLD的病理特征(內(nèi)皮損傷和人肝竇樣內(nèi)皮細(xì)胞的去纖維化)相關(guān)。

臨床研究結(jié)果還顯示，通過持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)來治療OSA的間歇低氧，可以保護(hù)OSA患者免發(fā)肝功能不全。CPAP可有效改善NAFLD患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平[40]，延緩NAFLD進(jìn)展至肝纖維化的過程[41]。但新近發(fā)表的隨機(jī)臨床研究結(jié)果顯示，CPAP并不能改善OSA患者的NAFLD[42]，因此，CPAP對(duì)于此類患者的確切作用尚需要進(jìn)一步研究[43]。

顯然，NAFLD與OSA的相關(guān)性較為復(fù)雜，其因果關(guān)系仍未確定；OSA的低氧能促進(jìn)NAFLD的進(jìn)展，也能促進(jìn)NAFLD向肝纖維化進(jìn)展。但消除OSA的這種間歇低氧并不能完全逆轉(zhuǎn)肝臟的形態(tài)學(xué)變化，因此很可能還存在著其他尚待發(fā)現(xiàn)的機(jī)制，且還有一些突出的臨床問題需通過進(jìn)一步研究來回答，如出現(xiàn)肝功能異常的情況下開始CPAP治療的時(shí)機(jī)等。

五、總結(jié)

CLD中的睡眠障礙較常見，包括睡眠潛伏期延長(zhǎng)、白天過多嗜睡及主觀睡眠質(zhì)量差。睡眠障礙與健康相關(guān)生活質(zhì)量下降有關(guān)，其原因復(fù)雜，有待進(jìn)一步明確?，F(xiàn)有的研究顯示，肝移植并不能改善移植后患者的睡眠質(zhì)量。針對(duì)CLD患者睡眠障礙的治療選擇并不多，可利用、最有說服力的證據(jù)是已確定能有效治療肝性腦病的治療方法，如乳果糖和利福昔明，還需要開展更多的隨機(jī)試驗(yàn)以評(píng)價(jià)能有效改善睡眠質(zhì)量的藥物。NAFLD與OSA密切相關(guān)，OSA通過慢性間歇低氧促進(jìn)NAFLD向肝纖維化和肝硬化發(fā)展。