肉毒毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠治療玫瑰痤瘡的療效及對(duì)皮膚屏障功能的影響

金星姬 王幼學(xué) 劉喜平 楊秀敏

[摘要]目的：分析肉毒毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠治療玫瑰痤瘡的臨床療效及對(duì)皮膚屏障功能的影響。方法：選取2020年8月-2021年8月筆者科室收治的86例玫瑰痤瘡患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為使用透明質(zhì)酸凝膠治療的對(duì)照組與使用A型肉毒毒素（BTX-A）聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠（HA）治療的聯(lián)合組，每組43例。治療后評(píng)估兩組患者的治療效果，評(píng)估治療前、治療4周后患者面部潮紅、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張以及丘疹膿皰的情況，測(cè)定患者經(jīng)皮水分丟失量（TEWL）以及皮膚含水量，采用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)問(wèn)卷（DLQI）評(píng)估皮膚疾病對(duì)患者生活質(zhì)量的影響。結(jié)果：聯(lián)合組治療總有效率（83.72%）顯著高于對(duì)照組（65.12%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，兩組皮膚潮紅、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹膿皰評(píng)分、TEWL、皮膚含水量以及DLQI評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組皮膚潮紅、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹膿皰評(píng)分、以及DLQI評(píng)分較治療前均明顯下降，且聯(lián)合組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），兩組治療后TEWL值均下降，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組皮膚含水量較治療前明顯上升，其中聯(lián)合組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論：BTX-A溶液注射聯(lián)合HA凝膠治療可更有效改善玫瑰痤瘡患者面部紅斑、膿皰及丘疹等癥狀，改善皮膚屏障功能，有利于降低玫瑰痤瘡導(dǎo)致的癥狀對(duì)患者生活質(zhì)量帶來(lái)的不良影響，療效更佳。

[關(guān)鍵詞]玫瑰痤瘡;肉毒毒素;透明質(zhì)酸凝膠;皮膚屏障功能;療效

[中圖分類號(hào)]R758.73+4? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2022）04-0021-04

Effectiveness of Botulinum Toxin Combined with Hyaluronic Acid Gel in the Treatment of Rosacea and the Effect on Skin Barrier Function

JIN Xingji， WANG Youxue， LIU Xiping， YANG Xiumin

（Department of Dermatology and Venereal Diseases，Beijing Tongren Hospital Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100730，China）

Abstract： Objective To analyse the clinical efficacy of botulinum toxin combined with hyaluronic acid gel in the treatment of rosacea and the effect on skin barrier function. Methods 86 patients with rosacea admitted to our hospital between August 2020 and August 2021 were selected as the subjects of this study and randomly divided into the control group （n=43） treated with hyaluronic acid gel and the joint group （n=43） treated with botulinum toxin combined with hyaluronic acid gel. The clinical outcome of the two groups was assessed after treatment. Patients were assessed for facial flushing， erythema， capillary dilation and papular pustules before treatment and after 4 weeks of treatment. Patients' transcutaneous water loss （TEWL） as well as skin water content were measured.The Skin Disease Quality of Life Index Questionnaire （DLQI） was used to assess the impact of skin disease on patients' quality of life. Results The total effective rate of treatment in the joint group （83.72%） was significantly higher than the control group （65.12%）（P<0.05）.The differences in skin flushing，erythema， capillary dilatation， papulopustular scores， TEWL， skin water content and DLQI scores between the two groups at pre-treatment were not statistically significant（P>0.05）.Skin flushing， erythema， capillary dilatation， papulopustular scores， and DLQI scores decreased significantly in both groups after treatment compared to pre-treatment， and were lower in the joint group than in the control group （P<0.05），and TEWL values decreased in both groups after treatment but were not significantly different （P>0.05）. Skin water content increased significantly in both groups after treatment compared to pre-treatment， with the joint group being higher than the control group （P<0.05）. No serious adverse reactions were observed in either group during the treatment period. Conclusion The combination of BTX-A solution injection and HA gel treatment is more effective in improving the symptoms of rosacea such as facial erythema and pustular papules， improving skin barrier function and helping to reduce the adverse effects of rosacea on patients' quality of life.

Key words：rosacea;botulinum toxin;hyaluronic acid gel;skin barrier function;efficacy

玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面部的無(wú)傳染性的慢性炎癥性皮膚疾病，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確[1]。該病可出現(xiàn)皮膚潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹以及膿皰等多種臨床表現(xiàn)，影響患者的容貌，且在一定程度上影響患者的生活及社會(huì)交往[2]。目前臨床治療方法較多，但療效參差不齊，常給患者帶來(lái)一定的身心及經(jīng)濟(jì)壓力[3-4]。

有研究報(bào)道[5-6]，A型肉毒毒素（BTX-A）用于治療玫瑰痤瘡可有效改善患者面部潮紅、瘙癢等癥狀。透明質(zhì)酸（HA）是一種多糖類聚合物，外用具有抗炎、促進(jìn)皮膚屏障功能修復(fù)等作用，現(xiàn)階段已應(yīng)用于玫瑰痤瘡的治療[7]。近年來(lái)，BTX-A與HA聯(lián)合應(yīng)用于面部除皺、面部輪廓重塑等治療中，效果顯著且安全性良好[8]。本研究選取2020年8月-2021年8月筆者醫(yī)院就診的86例玫瑰痤瘡患者為研究對(duì)象，分別給予肉毒毒素單用及肉毒毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠治療并比較其應(yīng)用效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2020年8月-2021年8月于筆者醫(yī)院接受治療的86例玫瑰痤瘡患者為研究對(duì)象，其中男27例，女59例，年齡25～60歲，平均（42.24±5.46）歲。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分為采用透明質(zhì)酸凝膠治療的對(duì)照組以及采用肉毒毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠治療的聯(lián)合組，每組43例。兩組患者的性別、年齡與病程、分型等資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合玫瑰痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];②為紅斑毛細(xì)血管型、丘疹膿皰型;③無(wú)肉毒毒素治療禁忌證;④治療區(qū)未合并其他皮膚疾病;⑤可定時(shí)接受治療并完成隨訪;⑥患者對(duì)研究治療方案知情同意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重器官障礙者;②正在應(yīng)用干擾神經(jīng)肌肉接頭藥物的患者;③近半年內(nèi)有接受痤瘡手術(shù)或肉毒毒素治療者;④妊娠或哺乳期女性;⑤近1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)玫瑰痤瘡相關(guān)治療者。

1.4 治療方法：聯(lián)合組采用注射BTX-A聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠涂抹治療。注射前，先囑患者使用洗面奶潔面（溫水），潔面后操作者將適量的利多卡因乳膏（北京紫光制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20063466）涂抹于待治療部位進(jìn)行表皮局麻，約1 h。利多卡因乳膏發(fā)揮麻醉作用的等待期間配置BTX-A溶液，將BTX-A 100U（BOTOX/保妥適，艾爾建，愛爾蘭，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JS20190005蘭州生物技術(shù)開發(fā)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10970037）采用10 ml生理鹽水（中國(guó)大冢制藥有限公司，產(chǎn)品批號(hào)：1A95A2）進(jìn)行稀釋至10 U/ml，麻醉起效后，使用1 ml注射器以及30 G注射針頭注射BTX-A溶液治療。注射點(diǎn)為患者面部紅斑區(qū)域間隔0.5～1 cm處，針頭與皮膚呈30°左右進(jìn)針，每個(gè)位置注射BTX-A溶液0.5 U，所有注射點(diǎn)交錯(cuò)覆蓋患者面部所有紅斑，注射總量控制在30～50 U，BTX-A注射治療每隔10 d進(jìn)行1次，共3次。注射完成后操作者使用無(wú)菌紗布輕柔按摩患者面部，以使BTX-A溶液分布擴(kuò)散。再于治療區(qū)均勻涂抹適量透明質(zhì)酸凝膠，輕柔按摩至完全吸收，每日兩次;對(duì)照組僅采用透明質(zhì)酸凝膠（南京天縱易康生物科技股份有限公司，蘇械注準(zhǔn)20172641818）涂抹治療。治療前，囑患者在溫水條件下使用洗面奶潔面，擦干面部后將適量的透明質(zhì)酸凝膠均勻涂抹于治療區(qū)，每日兩次。治療期間囑患者注意防曬，放松心情，注意皮膚護(hù)理，調(diào)節(jié)飲食與睡眠，注射BTX-A溶液24 h內(nèi)治療區(qū)不可接觸水。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[10]：治療后所有患者均在筆者醫(yī)院復(fù)診，治療前以及治療4周后采用同一相機(jī)留取患者面部照片。根據(jù)留存的面部照片對(duì)比兩組患者治療前后面部皮損變化情況，主要觀察皮膚潮紅、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹以及膿皰等癥狀的改善情況，并以此判定治療效果。治愈為治療后患者面部潮紅、紅斑等癥狀改善90%及以上;顯效為治療后患者面部潮紅、紅斑等癥狀改善60%～89%;有效為治療后患者面部潮紅、紅斑等癥狀改善30%～59%;無(wú)效為治療后患者面部潮紅、紅斑等癥狀改善低于30%?？傆行?（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 根據(jù)玫瑰痤瘡評(píng)分系統(tǒng)，對(duì)患者治療前與治療4周后的皮膚潮紅情況（無(wú)～重度，0～3分）、紅斑情況（無(wú)～重度，0～3分）、毛細(xì)血管擴(kuò)張情況（無(wú)～重度，0～3分）以及丘疹膿皰（無(wú)丘疹膿皰～大量丘疹膿皰，0～3分）評(píng)分。

1.5.3 經(jīng)皮水分丟失量（TEWL）、皮膚含水量及DLQI評(píng)估：治療前與治療4周后，使用TM300-皮膚水分流失測(cè)定儀（CK，德國(guó)）測(cè)定患者經(jīng)皮水分丟失量（TEWL），采用CM825-皮膚水分測(cè)試儀（CK，德國(guó)）測(cè)定皮膚含水量。使用皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)問(wèn)卷（DLQI）評(píng)估患者生活質(zhì)量受皮膚疾病的影響程度，該問(wèn)卷包括10個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題從無(wú)至非常嚴(yán)重分別賦予0～3分，問(wèn)卷總分為0～30分，得分越低提示患者生活質(zhì)量受皮膚疾病的影響越小。

1.5.4 不良反應(yīng)：觀察兩組患者在治療期間出現(xiàn)的局部疼痛、過(guò)敏、皮膚紅斑癥狀加重等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)、構(gòu)成比表示（n，%），兩兩比較采用χ2檢驗(yàn);計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 治療效果比較：結(jié)果顯示聯(lián)合組總有效率（83.72%）高于對(duì)照組（65.12%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組皮膚癥狀改善情況比較：結(jié)果顯示治療前兩組皮膚潮紅、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張以及丘疹膿皰等評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療后的皮膚潮紅、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張以及丘疹膿皰等評(píng)分較治療前均下降，其中聯(lián)合組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后皮膚屏障功能及DLQI評(píng)分比較：兩組治療前TEWL值、皮膚含水量以及DLQI評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療后的TEWL值與DLQI評(píng)分均較治療前下降，其中聯(lián)合組DLQI評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療后TEWL值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后兩組皮膚含水量均較治療前上升，其中聯(lián)合組高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 不良反應(yīng)：聯(lián)合組患者在進(jìn)行BTX-A溶液注射治療時(shí)均出現(xiàn)了輕微的疼痛，時(shí)間較短，在患者的耐受范圍內(nèi)，無(wú)患者因此而退出。兩組患者在治療期間均未出現(xiàn)明顯的過(guò)敏等嚴(yán)重不良反應(yīng)，聯(lián)合組中有2例出現(xiàn)治療區(qū)紅斑癥狀的暫時(shí)性加重，但均在1～2 d內(nèi)可自行消退。

2.5 典型病例：某女，51歲，玫瑰痤瘡病史15個(gè)月。治療前，面中部可見紅斑、丘疹，鼻部可見少許毛細(xì)血管擴(kuò)張，采用肉毒毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠治療4周后，可見皮損基本消退，面中部可見少許微紅斑。見圖1。

3? 討論

玫瑰痤瘡的病因較為復(fù)雜，目前認(rèn)為可能與遺傳、神經(jīng)血管功能紊亂、皮膚屏障功能受損以及免疫性炎癥反應(yīng)等多種因素有關(guān)[11-12]。而隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，國(guó)民收入的提高導(dǎo)致護(hù)膚品、彩妝產(chǎn)品濫用以及不當(dāng)?shù)闹委熀兔廊葑o(hù)理等致使皮膚屏障功能受損的現(xiàn)象越來(lái)越常見，從而使玫瑰痤瘡的發(fā)病率逐漸上升[13]。該疾病主要累及面部的血管與毛囊皮脂腺周邊單位，可見患者面部出現(xiàn)明顯的面部潮紅、紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹及膿皰等癥狀。玫瑰痤瘡的發(fā)病雖不會(huì)對(duì)患者的生命安全產(chǎn)生威脅，但由于常發(fā)生在面中部，可嚴(yán)重降低患者面部的美觀度，且該病具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列不良心理反應(yīng)影響其正常社交與生活質(zhì)量[14]。

目前，玫瑰痤瘡難以完全治愈，臨床治療主要以控制病情發(fā)展、緩解臨床癥狀、減少?gòu)?fù)發(fā)為目的。常用的治療方法包括一般治療、局部外用藥物、口服藥物、物理治療及手術(shù)等。這些治療方法均能夠在一定程度上緩解玫瑰痤瘡所導(dǎo)致的癥狀，但亦存在較多的弊端，如臨床常用的鹽酸米諾環(huán)素有頭暈等癥狀，異維A酸長(zhǎng)期使用可對(duì)肝腎功能產(chǎn)生不良影響，皮膚干燥耐受性差，還有對(duì)胚胎致畸的可能;光電類美容治療費(fèi)用較高，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且一般需要與藥物聯(lián)合治療[15]。中藥治療大多需要較長(zhǎng)的療程，且較多患者因治療初期癥狀改善不明顯而易放棄治療[16]。因此，尋找一種在快速、有效的改善紅斑等癥狀的同時(shí)具有高安全性的治療方案是有必要的。

HA是一種廣泛存在于人體內(nèi)的粘多糖，能夠幫助皮膚吸收內(nèi)部或外界的水分，因其具有改善皮膚營(yíng)養(yǎng)代謝以及防治皮膚老化的作用而廣泛應(yīng)用于醫(yī)療美容領(lǐng)域[17]。BTX-A是一種含有高分子蛋白的細(xì)菌外毒素，是由厭氧的肉毒梭菌在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中產(chǎn)生的[18]。最先開始用于治療神經(jīng)肌肉疾病，后有研究發(fā)現(xiàn)肉毒毒素用于抗皺具有顯著的效果而被廣泛應(yīng)用于面部除皺等皮膚美容修復(fù)中[19]。BTX-A除有除皺、改善肌肉過(guò)度收縮以及緩解疼痛等作用外，近些年還發(fā)現(xiàn)其具有抗炎與促進(jìn)傷口愈合的作用[20]。本研究將兩者聯(lián)合用于治療玫瑰痤瘡患者，結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組臨床療效顯著高于對(duì)照組，治療4周后聯(lián)合組面部紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張等癥狀、皮膚含水量以及患者生活質(zhì)量改善均優(yōu)于對(duì)照組。神經(jīng)功能紊亂在玫瑰痤瘡的發(fā)病中發(fā)揮了重要的作用。研究認(rèn)為[21]，BTX-A可能通過(guò)抑制乙酰膽堿等的合成分泌來(lái)抑制這些物質(zhì)所引起的皮膚炎癥反應(yīng)與血管擴(kuò)張等癥狀、降低患者面部皮脂分泌，從而達(dá)到緩解玫瑰痤瘡相關(guān)癥狀的目的。此外，透明質(zhì)酸凝膠亦具有一定的抗炎作用，能夠緩解炎癥介質(zhì)所導(dǎo)致的膿皰等癥狀，且其具有較好的保濕作用與促進(jìn)組織修復(fù)的功能，有助于減少治療后局部腫脹、瘀斑等不良反應(yīng)的發(fā)生[22]。兩組治療后的TEWL值比較差異并不顯著，分析其中原因或許是在一定濕度環(huán)境中一段時(shí)間可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)誤差。本研究中兩組有效率雖然較高，但是治愈率未達(dá)到滿意效果。建議實(shí)際臨床應(yīng)用中，前期可與藥物治療聯(lián)合使用，以縮短用藥療程降低其副作用，同時(shí)可達(dá)到起效快，減少?gòu)?fù)發(fā)等。

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[收稿日期]2021-12-28

本文引用格式：金星姬，王幼學(xué)，劉喜平，等.肉毒毒素聯(lián)合透明質(zhì)酸凝膠治療玫瑰痤瘡的療效及對(duì)皮膚屏障功能的影響[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2022，31（4）：21-24.