面部皮脂腺痣伴多腫瘤及Muir-Torre綜合征的臨床病理學(xué)觀察

謝新明 王鴻雁 張嬌嬌

[摘要]目的：探討1例皮脂腺痣患者，同時(shí)繼發(fā)乳頭狀汗管囊腺瘤、皮脂腺腺瘤、皮脂瘤三種腫瘤并伴有Muir-Torre綜合征的臨床病理特征、免疫表型及預(yù)后。方法：對(duì)患者的臨床資料、病理特點(diǎn)及免疫組化標(biāo)記進(jìn)行研究并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果：患者，女性，56歲。左面部皮表中央見(jiàn)隆起性腫物，腫物表面局部較粗糙，切面灰黃色，顆粒狀。組織學(xué)表現(xiàn)為兩種結(jié)構(gòu)，一種呈乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭表面被覆雙層立方和柱狀上皮，乳頭間質(zhì)可見(jiàn)大量漿細(xì)胞;一種呈分葉狀結(jié)構(gòu)，由周圍基底細(xì)胞樣細(xì)胞和中心的多泡狀皮脂腺細(xì)胞組成，基底樣細(xì)胞和多泡狀細(xì)胞分布比例不同，局部區(qū)基底樣細(xì)胞<50%，局部區(qū)基底樣細(xì)胞>50%;免疫組化示乳頭狀結(jié)構(gòu)CK7、CK5/6均（+）;分葉狀結(jié)構(gòu)CK5/6、EMA、P63、AR均（+），BerEP4（-）;錯(cuò)配修復(fù)（Mismatch repair，MMR）蛋白顯示，MLH1和PMS2的核陽(yáng)性表達(dá)，而MSH2和MSH6表達(dá)缺失，Ki67陽(yáng)性指數(shù)約3%。結(jié)論：患者在皮脂腺痣的基礎(chǔ)上同時(shí)發(fā)生三種腫瘤，既往有乳腺癌病史并錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺失，提示伴發(fā)Muire-Torre綜合征，病理對(duì)腫瘤的正確認(rèn)識(shí)有助于臨床進(jìn)行Muire-Torre綜合征調(diào)查。皮脂腺痣的多種腫瘤潛能，此類病例需要在成年后預(yù)防性切除或至少密切的臨床監(jiān)測(cè)，以防止新的腫瘤發(fā)生。

[關(guān)鍵詞]皮脂腺痣;乳頭狀汗管囊腺瘤;皮脂腺腺瘤;皮脂瘤;Muire-Torre綜合征;臨床病理學(xué)

[中圖分類號(hào)]R644? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2022）04-0031-03

Clinical and Pathological Observation of Facial Naevus Sebaceus with Multiple Tumors and Muir-Torre Syndrome

XIE Xinming， WANG Hongyan， ZHANG Jiaojiao

（Department of Pathology， the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University， Xi’an 710061，Shaanxi，China）

Abstract： Objective Naevus sebaceus may develop into multiple epidermal and adnexal tumors.It is very rare to have more than three tumors at the same time on the basis of naevus sebaceus lesions， and it is even rare to be associated with Muir-Torre syndrome.The clinicopathological features，immunophenotype and prognosis of a patient with sebaceous nevus complicated with syringocystadenoma papilliferum， sebaceous adenoma and sebaceoma with Muir-Torre syndrome were studied. Methods The clinical data，pathological features and immunohistochemical markers of the patients were studied and the related literatures were reviewed. Results The patient was female， 56 years old. The tumor was seen in the left face， the surface of the tumor was rough， the section was grayish yellow and granular.Histology shows two kinds of structures， one is papillary structure，the surface of the papillary structure is covered with double cuboidal and columnar epithelium， and a large number of plasma cells can be seen in the papillary interstitium，the other is a lobulated structure， which is composed of surrounding basal-like cells and central polyvesicular sebaceous gland cells.The distribution proportion of basal-like cells and multi-vesicular cells is different，some region basal-like cells<50%，some region basal-like cells>50%.Immunohistochemistry showed that papillary structure CK7 and CK5/6 were all （+），lobulated structure CK5/6， EMA， p63， AR were all （+）， BerEP4 （-）. The mismatch repair results showed retained nuclear expressions of MLH1 and PMS2 while MSH2 and MSH6 proteins were absent，Ki67 positive index was about 3%. Conclusion This patient developed three kinds of tumors simultaneously on the basis of naevus sebaceus. The previous history of breast cancer and mismatch repair absent suggested that it was associated with Muire-Torre syndrome.The correct understanding of the tumor by pathology is helpful to the clinical investigation of Muire-Torre syndrome.This article emphasizes the multiple tumor potential of s naevus sebaceus.All cases of naevus sebaceus require prophylactic resection or at least close clinical monitoring to prevent new tumors.

Key words： naevus sebaceus; syringocystadenoma papilliferum; sebaceous adenoma; sebaceoma; Muire-Torre syndrome; clinicopathology

皮脂腺痣是一種皮膚錯(cuò)構(gòu)瘤，Mehregan等首次報(bào)道皮脂腺痣有分化為各種表皮和附屬器來(lái)源腫瘤的潛能[1]。繼發(fā)腫瘤的發(fā)生率為10%～30%，隨著年齡增長(zhǎng)而增加[2]。在皮脂腺痣病變基礎(chǔ)上同時(shí)出現(xiàn)三個(gè)以上的腫瘤非常罕見(jiàn)，Stavrianeas等報(bào)道了第一例[3]。Muire-Torre綜合征（Muir-Torre syndrome，MTS）是指同時(shí)或相繼發(fā)生至少一種皮脂腺腫瘤和內(nèi)臟腫瘤，由Muire[4]和Torre[5]分別在1967和1968年描述報(bào)道，故得名。在皮脂腺痣病變基礎(chǔ)上同時(shí)繼發(fā)三種以上腫瘤，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道不足10例[6-8]，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)尚未見(jiàn)報(bào)道。本文報(bào)道1例皮脂腺痣基礎(chǔ)上繼發(fā)乳頭狀汗管囊腺瘤、皮脂腺腺瘤及皮脂瘤三種腫瘤，同時(shí)伴發(fā)MTS，研究其臨床病理特征、免疫組化特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：某女，56歲，出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)左面部斑塊，20年前無(wú)意間發(fā)現(xiàn)左面部皮膚結(jié)節(jié)，大小約0.2 cm×0.2 cm，無(wú)紅腫破潰，緩慢增大，現(xiàn)可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀物，大小約3.5 cm×2.5 cm×1.5 cm，完整切除結(jié)節(jié)?；颊呒韧?個(gè)月前因乳腺癌行左側(cè)乳腺單切術(shù)。

1.2 方法：標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，常規(guī)取材，石蠟包埋制片，HE染色及免疫組化染色，免疫組化采用MaxVision二步法。CK7、EMA、P63、AR、BerEP4、MLH1、PMS2、MSH2和MSH6單克隆抗體均購(gòu)自福州邁新生物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司。DAB顯色、蘇木精復(fù)染。

1.3 結(jié)果判定：免疫組化以陽(yáng)性細(xì)胞準(zhǔn)確定位為有效。

2? 結(jié)果

2.1 大體檢查：左面部皮膚組織，體積5.0 cm×3.5 cm×2.0 cm，皮表中央見(jiàn)隆起性腫物，體積3.5 cm×2.5 cm×1.5 cm，表面局部較粗糙，切面灰粉、灰黃色，周界清楚，質(zhì)中。

2.2 鏡下所見(jiàn)：組織病理學(xué)顯示三種腫瘤（乳頭狀汗管囊腺瘤、皮脂腺腺瘤、皮脂瘤），周邊可見(jiàn)皮脂腺痣病變。組織學(xué)表現(xiàn)為一種為乳頭狀結(jié)構(gòu)（圖1A），有兩層上皮細(xì)胞，外層細(xì)胞高柱狀，胞漿豐富，嗜酸性，核大，內(nèi)層細(xì)胞小立方狀，胞漿稀少，核為卵圓形且深染，乳頭間質(zhì)水腫，可見(jiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張，炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞和大量漿細(xì)胞（圖1B）;另一種為結(jié)節(jié)分葉狀結(jié)構(gòu)，小葉外周較致密，中心疏松，呈外密中空樣，小葉內(nèi)可見(jiàn)大小不等囊腔，囊腔內(nèi)壁可見(jiàn)嗜酸性物質(zhì)（圖1C），小葉周圍為基底樣細(xì)胞，大小一致，并有小的核仁，核分裂像不顯著，中間皮脂腺細(xì)胞胞漿疏松，分泌脂質(zhì)，擠壓核，可見(jiàn)切跡，呈扇貝狀，外周基底樣細(xì)胞與中間皮脂腺分布比例不同，部分區(qū)以中間皮脂腺細(xì)胞為主，基底樣細(xì)胞<50%（圖1D）。部分區(qū)以周圍實(shí)性基底細(xì)胞樣細(xì)胞為主，周圍基底細(xì)胞樣細(xì)胞>50%（圖1E）。既往有乳腺癌病史，組織學(xué)顯示黏液癌，可見(jiàn)癌細(xì)胞漂浮于黏液中（圖1F）。

2.3 免疫組化：乳頭狀結(jié)構(gòu)CK7（圖2A）、CK5/6均陽(yáng)性; 分葉狀結(jié)構(gòu)CK5/6、P63、AR均呈陽(yáng)性，成熟皮脂腺EMA呈特征性泡沫狀陽(yáng)性（圖2B），BerEP4陰性;錯(cuò)配修復(fù)蛋白（圖2C）MLH1、PMS2陽(yáng)性，而MSH2、MSH6陰性;Ki67陽(yáng)性指數(shù)約3%。

2.4 病理診斷：頭皮乳頭狀汗管囊腺瘤、皮脂腺腺瘤和皮脂瘤。結(jié)合臨床病史及免疫組化結(jié)果提示伴發(fā)MTS。患者行手術(shù)切除左面部腫瘤后未做任何治療，隨訪至今10個(gè)月，無(wú)復(fù)發(fā)及其他不適癥狀。

3? 討論

皮脂腺痣是一種表皮錯(cuò)構(gòu)瘤，包括表皮、皮脂腺、毛囊及汗腺的錯(cuò)構(gòu)瘤[9]。表皮常有不同程度的乳頭狀瘤樣增生及角化亢進(jìn);真皮內(nèi)可見(jiàn)分化成熟的皮脂腺體，皮脂腺錯(cuò)構(gòu)瘤樣增生;毛囊可數(shù)量減少或形狀異常，在皮損區(qū)域通常無(wú)終毛毛囊;真皮和皮下組織大汗腺數(shù)量常增加， 以上是青春期皮脂腺痣的典型組織學(xué)表現(xiàn)[10]。成年后，約10%的皮脂腺痣可能發(fā)展為繼發(fā)性腫瘤，Munir等[11]對(duì)707例皮脂腺痣患者回顧性研究提示，最常見(jiàn)的良性腫瘤為毛母細(xì)胞瘤，其次為汗腺起源的乳頭狀汗管囊腺瘤[12]。

乳頭狀汗管囊腺瘤是皮脂腺痣較常見(jiàn)的繼發(fā)性良性腫瘤[11]，50%的病例在出生時(shí)或兒童早期出現(xiàn)，15%～30%的病例在青春期發(fā)現(xiàn)。少部分可能會(huì)向基底細(xì)胞癌和導(dǎo)管腺癌轉(zhuǎn)變[13]。本例皮脂腺痣繼發(fā)的乳頭狀汗管囊腺瘤組織學(xué)表現(xiàn)為表皮乳頭狀瘤樣增生、不規(guī)則的導(dǎo)管樣結(jié)構(gòu)和內(nèi)襯雙層上皮，間質(zhì)浸潤(rùn)大量漿細(xì)胞的乳頭狀突起。乳頭狀汗管囊腺瘤部分病例可檢測(cè)GCDFP和CK7，支持大汗腺分化。EMA是向皮脂腺分化腫瘤的有用標(biāo)記物，且呈特征性泡沫狀分布，特別是在低分化腫瘤中，在基底細(xì)胞樣細(xì)胞中不表達(dá)。腫瘤細(xì)胞通常表達(dá)高分子量的細(xì)胞角蛋白。它們通常對(duì)CK7呈陽(yáng)性，但對(duì)CK20呈陰性，p63和p40表達(dá)，但BerEP4始終為陰性。

乳頭狀汗管囊腺瘤需與乳頭狀汗腺腺瘤和管狀大汗腺腺瘤鑒別。乳頭狀汗腺腺瘤通常發(fā)生于女性大陰唇、會(huì)陰和肛周區(qū)，表現(xiàn)為數(shù)毫米的真皮結(jié)節(jié)，組織學(xué)上結(jié)節(jié)界限清晰，囊腔與表面不相通，乳頭狀分支襯覆單層柱狀細(xì)胞，向腔內(nèi)頂漿分泌;管狀大汗腺腺瘤通常含有大量形狀不規(guī)則的管狀結(jié)構(gòu)，襯覆兩層細(xì)胞，部分含有乳頭狀突起，類似乳頭狀汗管囊腺瘤，但此病變與被覆表皮不相通。

皮脂腺腺瘤和皮脂瘤在形態(tài)學(xué)上有一定重疊，差異在于基底細(xì)胞樣細(xì)胞和成熟皮脂腺細(xì)胞的分布比例不同，皮脂腺腺瘤小葉主要由高度分化的空泡狀皮脂腺細(xì)胞構(gòu)成，這類細(xì)胞數(shù)目遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于基底細(xì)胞樣細(xì)胞，而皮脂瘤是由基底細(xì)胞樣細(xì)胞構(gòu)成的結(jié)節(jié)狀病變，只有少量小的空泡狀皮脂細(xì)胞團(tuán)。本例皮脂腺腺瘤和皮脂瘤組織學(xué)上均可表現(xiàn)為分葉狀結(jié)構(gòu)、多泡狀外觀和三種細(xì)胞形態(tài)。Troy和Ackerman[14]建議將皮脂腺腺瘤和皮脂瘤看成一組良性皮脂腺腫瘤，用皮脂母質(zhì)瘤一詞將其簡(jiǎn)化，但沒(méi)有得到廣泛認(rèn)可。皮脂腺腺瘤和皮脂瘤的診斷需要與皮脂腺增生、皮脂腺癌、基底細(xì)胞癌和Merkel細(xì)胞癌鑒別。皮脂腺增生通常皮脂腺腺體單純性增大，小葉大部分由成熟的皮脂腺細(xì)胞構(gòu)成，開(kāi)口于單個(gè)擴(kuò)張導(dǎo)管;皮脂腺癌呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)、細(xì)胞異型性明顯、可見(jiàn)腫瘤壞死、淋巴管或神經(jīng)侵犯;基底細(xì)胞癌表現(xiàn)為周圍細(xì)胞核的柵欄樣排列及腫瘤收縮裂隙形成，基底細(xì)胞癌通常BerEp4陽(yáng)性表達(dá);Merkel細(xì)胞癌與低分化皮脂腺癌相似，但缺乏皮脂腺分化，免疫組化顯示CK20和神經(jīng)內(nèi)分泌分化標(biāo)記陽(yáng)性。

Muire-Torre綜合征（MTS）[15]是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，男多于女，發(fā)病年齡在30歲以上，常見(jiàn)于41～60歲，皮膚腫瘤常常發(fā)生于內(nèi)臟腫瘤之后或同時(shí)發(fā)生，也可早好幾年出現(xiàn)。MTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者至少有一個(gè)皮脂腺腫瘤或具有向皮脂腺分化的腫瘤;②雖然無(wú)皮脂腺腫瘤，但有多發(fā)皮膚病變，如基底細(xì)胞癌，鱗狀細(xì)胞癌特別是角化棘皮瘤并伴發(fā)內(nèi)臟惡性腫瘤;③微衛(wèi)星不穩(wěn)定性和DNA錯(cuò)配修復(fù)基因缺失，絕大多數(shù)突變發(fā)生在MSH2或MLH1基因上，它們參與DNA錯(cuò)配修復(fù)[16]，但組織化學(xué)陰性并不除外。在臨床工作中的鑒別尤為重要，需要與MTS鑒別的病癥主要包括面部和/或身體出現(xiàn)多發(fā)性皮膚丘疹和結(jié)節(jié)的其他綜合征，例如：Cowden綜合征、Birt-Hogg-Dube綜合征和Brooke-Spiegler綜合征等。Cowden病是一種由PTEN基因胚系突變引起的一種常染色體顯性病變。其特征是多發(fā)的錯(cuò)構(gòu)瘤，可累及生殖細(xì)胞所有三個(gè)胚層的器官，并對(duì)乳腺癌、子宮癌和非髓性甲狀腺癌有高度危險(xiǎn)度。與MTS在臨床特點(diǎn)、形態(tài)學(xué)及分子生物學(xué)上差異明顯，易鑒別[17]。Birt-Hogg-Dube綜合征的皮損表現(xiàn)為小的膚色丘疹，好發(fā)于面部、頭皮，也可發(fā)生于軀干上部，丘疹通常多發(fā)，其皮損組織病理檢查顯示真皮內(nèi)細(xì)胞性纖維組織形成，同心圓狀排列，在正常毛囊周圍形成“洋蔥皮”樣結(jié)締組織鞘[18]。Brooke-Spiegler綜合征是一種常染色體顯性遺傳的良性多發(fā)性皮膚附屬器腫瘤綜合征，腫瘤主要包括真皮圓柱瘤、毛發(fā)上皮瘤和/或汗腺螺旋腺瘤，確診以病理學(xué)檢查及免疫組化染色證實(shí)包含兩種以上腫瘤細(xì)胞為金標(biāo)準(zhǔn)，本病大多數(shù)為良性，極少發(fā)生惡變及轉(zhuǎn)移[19]。

綜上所述，本文報(bào)道1例皮脂腺痣基礎(chǔ)上繼發(fā)皮脂腺腫瘤并合并乳腺癌病史伴發(fā)MTS，研究其臨床病理特征、免疫組化特點(diǎn)、診斷及鑒別診斷，病理對(duì)皮脂腺病變與MTS關(guān)系的正確認(rèn)識(shí)及與臨床醫(yī)生的交流對(duì)患者至關(guān)重要。因此，建議對(duì)皮膚皮脂腺腫瘤患者應(yīng)全面體檢，檢查是否有內(nèi)臟惡性腫瘤，早期篩查，早期診斷，有助于提高預(yù)后。

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[收稿日期]2020-12-23

本文引用格式：謝新明，王鴻雁，張嬌嬌.面部皮脂腺痣伴多腫瘤及Muir-Torre綜合征的臨床病理學(xué)觀察[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué)，2022，31（4）：31-34.