自體脂肪移植治療瘢痕的研究進(jìn)展

劉晶 歐陽華偉

[摘要]皮膚受損傷或者感染后，局部會(huì)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，炎癥因子促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及分泌膠原而形成瘢痕。瘢痕不僅可能引起疼痛、瘙癢等癥狀，還有可能影響外觀，關(guān)節(jié)部位的瘢痕甚至?xí)绊懻＿\(yùn)動(dòng)功能。目前，瘢痕的常用治療方法有瘢痕內(nèi)藥物注射、放射治療、壓力療法、光電治療及手術(shù)治療等，這些方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，人們對(duì)瘢痕的治療方法仍在探索中。自體脂肪移植是將自體抽吸所得的脂肪，經(jīng)過提純處理后，植入治療受區(qū)的一種方法，自體脂肪移植具有安全，簡單，成本低和易于獲得等優(yōu)點(diǎn)。由于吸脂技術(shù)及提純技術(shù)的提升，自體脂肪移植在整形外科領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織、脂肪干細(xì)胞（ADSCs）及其分泌的細(xì)胞因子對(duì)瘢痕的治療有積極作用，目前已成為一種有前景的治療方法，現(xiàn)回顧近年文獻(xiàn)，將自體脂肪移植治療瘢痕的研究進(jìn)展綜述如下。

[關(guān)鍵詞]自體脂肪移植;瘢痕;脂肪干細(xì)胞;基質(zhì)血管部分

[中圖分類號(hào)]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2022）04-0178-04

Research Progress of Autologous Fat Transplantation in the Treatment of Scars

LIU Jing，OUYANG Huawei

（Department of Plastic & Laser Cosmetic Surgery，the People’s Hospital of Hunan Province，the First Affiliated Hospital of Hunan Normal University，Changsha 410005，Hunan，China）

Abstract：Local inflammation will occur after the skin is injured or infected， Inflammatory factors promote the proliferation of fibroblasts and secret collagen to form scars.Scars may not only cause symptoms such as pain and itching， but may also affect appearance. Scars on joints may even affect normal motor function.At present，the commonly used methods for curing scars include drug injection，radiation therapy， pressure therapy， laser therapy，and surgical treatment.These methods have their own advantages and disadvantages.People are still exploring the treatment of scars.Autologous fat transplantation is a method of purifying the adipose tisssue obtained from liposuction and implanting it into the recipient area.Autologous fat transplantation has the advantages of safety，simplicity，low cost and easy availability.Due to the improvement of liposuction technology and purification technology，autologous fat transplantation has been widely used in plastic surgery.Studies have found that adipose tissue， adipose derived stem cells and cytokines their secreted have a positive effect on the treatment of scars，autologous fat transplantation have become a promising treatment method. Now we review the literature in recent years and summarize the research progress of autologous fat transplantation in the treatment of scars.

Key words：autologous fat transplantation; scar; adipose derived stem cells; stromal vascular fraction

脂肪移植技術(shù)應(yīng)用于臨床已有百余年的歷史。Coleman改良了獲取、純化、移植脂肪的技術(shù)，盡量保持脂肪組織細(xì)胞活性及組織結(jié)構(gòu)的完整性，提高了脂肪移植的存活率，Coleman技術(shù)使得脂肪移植在整形美容領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[1]。2008年，Yoshimura K等報(bào)道了細(xì)胞輔助脂肪移植技術(shù)（Cell-assisted lipotransfer，CAL），CAL技術(shù)是將分離的脂肪組織和富含ADSCs的基質(zhì)血管部分（Stromal vascular fraction，SVF）混合，將其共同移植到受區(qū)[2]，有研究表明，SVF中含有37%血液來源細(xì)胞、35% ADSCs、15%內(nèi)皮細(xì)胞及其他細(xì)胞[3]，臨床實(shí)踐證明，CAL技術(shù)減少了傳統(tǒng)自體脂肪移植的并發(fā)癥，提高了移植脂肪的存活率。2013年，Tonnard[4]首次提出Nanofat的概念，將獲取的脂肪組織通過機(jī)械乳糜化脂肪后得到納米脂肪，Nanofat富含脂肪干細(xì)胞，還能通過27 G針頭行真皮下精細(xì)注射，減少對(duì)受區(qū)的操作損傷。2016年，Yao[5]等將抽吸的脂肪第一次離心后去除腫脹液，然后機(jī)械乳糜化脂肪，第二次離心分離油脂后得到細(xì)胞外基質(zhì)/基質(zhì)血管部分凝膠（Extracellular matrix/stromal vascular fraction gel，ECM/SVF-gel）。這種方法破壞了大量脂肪細(xì)胞，去除了油脂，而不會(huì)損害SVF的關(guān)鍵成分[6-7]。有結(jié)果表明[8]，SVF-gel移植物的長期保留率明顯高于Coleman脂肪移植物。

1? 自體脂肪移植對(duì)瘢痕的治療作用

脂肪移植物中的脂肪細(xì)胞和基質(zhì)血管部分除了有組織填充和年輕化的作用外[9]，還能用于治療瘢痕。自體脂肪組織在治療瘢痕時(shí)可改善瘢痕質(zhì)地，恢復(fù)組織體積，改善脫發(fā)區(qū)域的毛發(fā)生長，同時(shí)還能夠松解瘢痕組織與深部組織的粘連。Jaspers等[10]對(duì)40例燒傷或皮膚移植術(shù)后的瘢痕患者行瘢痕內(nèi)自體Coleman脂肪注射治療，經(jīng)過3.3個(gè)月的隨訪后，使用患者和觀察者的瘢痕評(píng)估量表（Patient and observer scar assessment scale，POSAS）評(píng)估，發(fā)現(xiàn)瘢痕的色素沉著、厚度、柔韌性和面積大小得到了改善，瘢痕疼痛、瘙癢的癥狀也得到了緩解。Huang等[11]對(duì)13例伴有神經(jīng)病理性疼痛的瘢痕患者進(jìn)行Coleman脂肪移植，然后使用神經(jīng)性疼痛癥狀量表（Neuropathic pain symptoms inventory，NPSI）來評(píng)估患者治療前后的疼痛程度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者瘢痕的疼痛水平較術(shù)前顯著降低。Byrne等[12]對(duì)13例手部燒傷瘢痕患者行自體Coleman脂肪注射，發(fā)現(xiàn)患者手運(yùn)動(dòng)的活動(dòng)度明顯改善。Al-Hayder等[13]聯(lián)合Z字改型和自體脂肪移植應(yīng)用于燒傷后手掌瘢痕攣縮的患者，經(jīng)過1年隨訪，患者瘢痕攣縮得到了改善，手掌功能恢復(fù)了正常。Klinger等[14]使用Coleman脂肪移植治療了一例下瞼瘢痕性外翻患者，功能和外觀得到了恢復(fù)。在萎縮性瘢痕中，通常患處的皮膚附件，如皮脂腺及汗腺可能已經(jīng)損傷或消失，Gu等[15]使用Nanofat治療了25例面部萎縮性瘢痕患者，對(duì)術(shù)后標(biāo)本進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，結(jié)果觀察到瘢痕組織中存在再生的皮脂腺和汗腺。楊曉楠等[16]使用醫(yī)用三通管對(duì)獲取的脂肪組織進(jìn)行機(jī)械細(xì)化得到乳糜脂肪，對(duì)6例眼瞼貼骨性瘢痕患者進(jìn)行了乳糜脂肪注射，發(fā)現(xiàn)對(duì)上瞼貼骨瘢痕性凹陷萎縮的治療效果顯著，乳糜脂肪不僅能夠有效增加組織容量，改善瘢痕質(zhì)地，還能提升皮膚彈性。Jan等[17]認(rèn)為Nanofat經(jīng)紗布過濾后ADSCs含量減少，他們使用未過濾的Nanofat來治療面部瘢痕患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瘢痕的色素沉著得到明顯改善，取得了良好的臨床效果。Wang等[18]對(duì)由透明質(zhì)酸注射引起的2例鼻部瘢痕患者進(jìn)行了2～3次SVF-gel瘢痕內(nèi)注射，隨訪6個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)SVF-gel可以通過精準(zhǔn)的瘢痕內(nèi)注射從而恢復(fù)組織容量和改善瘢痕質(zhì)量，SVF-gel還可以恢復(fù)瘢痕的皮下脂肪組織。

凹陷性或萎縮性瘢痕存在皮下組織不足等特點(diǎn)，目前，臨床上一般采用Coleman脂肪進(jìn)行瘢痕下或皮下注射來恢復(fù)組織容量，而自體脂肪移植物的生物學(xué)效應(yīng)是由于ADSCs的存在，通過移植和分化進(jìn)行瘢痕重塑。但Coleman脂肪抽取的脂肪顆粒直徑較大，難以通過細(xì)小針頭進(jìn)行瘢痕內(nèi)注射，限制了其在增生性瘢痕治療中的應(yīng)用，Nanofat再通過機(jī)械乳化后存活的脂肪細(xì)胞已大量減少或消失，不僅可以達(dá)到瘢痕內(nèi)精細(xì)化注射，由于Nanofat富含SVF，在改善外觀如色素沉著方面效果更佳。當(dāng)容量不足需要物理支撐是脂肪移植的主要原因時(shí)，通常選擇顆粒脂肪移植以達(dá)到最終目的，相反，Nanofat更適合于提升美觀效果。Nanofat感染、肉芽腫或脂肪囊腫等并發(fā)癥的發(fā)生率較顆粒脂肪少。SVF-gel在凹陷性瘢痕治療上取得了良好的臨床效果，通過瘢痕內(nèi)及皮下注射改善瘢痕質(zhì)地和恢復(fù)組織容量，但SVF-gel的獲取需要大量脂肪組織，凝集率較低，適合小面積瘢痕的治療。

2? 自體脂肪移植治療瘢痕的作用機(jī)制

2.1 抑制膠原沉積和成纖維細(xì)胞增殖和遷移：增生性瘢痕在發(fā)展過程中經(jīng)歷增生期、消退期及穩(wěn)定期，這與成纖維細(xì)胞過度分泌膠原的纖維化增殖過程有關(guān)。在早期的增生性瘢痕中，成纖維細(xì)胞和微血管的數(shù)量逐漸增加，其中轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是主要的致纖維化因子，能夠促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，后者能分泌α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA），參與創(chuàng)面收縮和瘢痕攣縮[19-20]。王斐等[21]通過乳糜脂肪移植在治療增生性瘢痕方面獲得了良好的效果，研究中作者使用高倍鏡觀察乳糜脂肪組織，發(fā)現(xiàn)已無存活的脂肪細(xì)胞，有學(xué)者認(rèn)為，通過ADSCs來抑制纖維化增殖過程是治療增生性瘢痕的重要方向[22]。Wang等[23]將SVF-gel注射于兔耳增生性瘢痕內(nèi)，結(jié)果SVF-gel治療組增生性瘢痕真皮中成纖維細(xì)胞的數(shù)量及I型膠原（Col-I）表達(dá)比對(duì)照組顯著減少，說明SVF-gel減少了增生性瘢痕的纖維化程度。TGF-β/Smad信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與增生性瘢痕的形成密切相關(guān)，自體脂肪組織可以抑制TGF-β1、p-Smad2、p-Smad3和Smad7的蛋白表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)蛋白Col-Ⅰ、Col-Ⅲ、FN、α-SMA的含量，從而防止ECM沉積[24-25]。Chai等[26]推測ADSCs可能是通過抑制p38/MAPK信號(hào)通路，減少膠原沉積，抑制瘢痕形成。還有研究表明纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）在纖維化的進(jìn)程中發(fā)揮了重要作用，ADSCs可以抑制PAI-1的表達(dá)，減少膠原蛋白的沉積[27]。

ADSCs可以抑制成纖維細(xì)胞的增殖和遷移[27-28]，李響等[29]通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步認(rèn)為脂肪干細(xì)胞是通過抑制ERK/β-catenin通路來抑制瘢痕成纖維細(xì)胞增殖、遷移，并促進(jìn)其凋亡。Lee等人認(rèn)為SVF是通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP1）的表達(dá)和抑制人真皮成纖維細(xì)胞（HDFs）遷移過程從而對(duì)膠原蛋白的合成進(jìn)行調(diào)節(jié)[30]。歐令東等[31]則認(rèn)為SVF-gel中含有的表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）能增加人成纖維細(xì)胞（HSF）遷移和增殖能力，可用于治療凹陷性瘢痕。

2.2 改善缺氧微環(huán)境：病理性瘢痕的組織氧耗量增加，導(dǎo)致瘢痕內(nèi)長期處于慢性缺氧狀態(tài)，瘢痕中缺氧誘導(dǎo)因子 1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）可上調(diào)TGF-β的表達(dá)和激活TGF-β/Smad信號(hào)通路，促進(jìn)膠原纖維沉積[32]。脂肪組織中富含脂肪細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，這些細(xì)胞不僅起到容積支持的作用，而且還分泌與再生密切相關(guān)的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并加快血液循環(huán)，提高瘢痕組織中氧氣和營養(yǎng)供給，從而改善瘢痕質(zhì)地[33]。Maijub等[33]將人SVF移植到小鼠皮下，在顯微鏡及血管定量分析后顯示在一定濃度下小鼠皮下血管網(wǎng)形成加快，血管密度增加，說明SVF細(xì)胞群具有血管生成潛力，可為治療組織缺血缺氧提供細(xì)胞來源。Zhang等[34]發(fā)現(xiàn)將人SVF-gel移植到小鼠缺血性皮瓣后，皮瓣的血管生成細(xì)胞因子VEGF和bFGF的表達(dá)增多，這表明SVF細(xì)胞具有較強(qiáng)的旁分泌功能。Lin發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是由內(nèi)皮細(xì)胞充當(dāng)旁分泌介質(zhì)，在旁分泌血小板衍生生長因子BB信號(hào)途徑下驅(qū)動(dòng)并調(diào)節(jié)再生能力，早期的血管內(nèi)分泌支持使脂肪移植物存活率升高，改善基質(zhì)細(xì)胞的功能[35]。以上研究提示，脂肪移植物中的生長因子通過血管生成作用，改善缺氧微環(huán)境，在治療瘢痕方面發(fā)揮重要作用。

2.3 抑制炎癥反應(yīng)：增生性瘢痕的網(wǎng)狀層中含有炎性細(xì)胞，組織中促炎因子上調(diào)，炎癥過度或持續(xù)時(shí)間過長會(huì)加重病理性瘢痕的形成。SVF可以通過免疫抑制和抗炎作用減少肥大細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的數(shù)量，減少瘢痕形成[36]。Wang[23]等認(rèn)為SVF-gel能降低促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的表達(dá)，提高抗炎細(xì)胞因子IL-10的表達(dá)，增加SVF中M2巨噬細(xì)胞（CD206+）數(shù)量，減少真皮層中巨噬細(xì)胞的浸潤并降低IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的mRNA表達(dá)，起到抑制炎癥反應(yīng)的作用[37]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，ADSCs能使NF-kB磷酸化來抑制環(huán)氧合酶-2（COX-2）、微粒體前列腺素E合酶-1（mPGES-1）的表達(dá)，下調(diào)相關(guān)趨化因子和白三烯（LT）-B4水平來抑制白細(xì)胞的遷移，減少髓過氧化物酶活性，該酶催化過氧化氫和氯離子生成次氯酸等強(qiáng)氧化劑，在炎癥過程中會(huì)造成組織損害[38]。瘢痕形成是對(duì)損傷的病理反應(yīng)，在炎性反應(yīng)過程中，許多炎癥反應(yīng)細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制物（TIMP），MMP是病理?xiàng)l件下瘢痕重塑過程的關(guān)鍵因素，MMPs/TIMPs失衡會(huì)導(dǎo)致ECM過多，導(dǎo)致瘢痕形成[39]。Wang等將瘢痕組織置于人脂肪干細(xì)胞培養(yǎng)基（ADSC-CM）培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，瘢痕組織中TIMP1明顯減少，瘢痕組織中Col-I含量降低，說明ADSC-CM能夠有效抑制增生性瘢痕成纖維細(xì)胞中與纖維化相關(guān)的因子，重塑細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）[27]。Ma等[40]認(rèn)為ADSCs的抗炎作用可能和ADSCs分泌的肝細(xì)胞生長因子（HGF）有關(guān)，HGF已被證實(shí)是一種能減少膠原纖維合成和炎性反應(yīng)的生長因子，具有抑制纖維化的作用。新近研究表明，自體脂肪移植治療瘢痕病理性疼痛的機(jī)制可能與自體脂肪組織的抗炎作用有關(guān)[41]，脂肪組織中ADSCs分泌的細(xì)胞因子，如：IL-10能夠抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生[12]，進(jìn)而緩解瘢痕疼痛。

3? 展望

自體脂肪可以改善瘢痕的厚度、質(zhì)地及顏色，同時(shí)可以改善疼痛、瘙癢等癥狀，其作用機(jī)制包括抑制瘢痕中膠原沉積和成纖維細(xì)胞增殖、遷移;通過血管生成作用，改善瘢痕的缺氧微環(huán)境;脂肪干細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，抑制炎癥反應(yīng)。自體脂肪移植在瘢痕治療中的潛能巨大，隨著臨床的不斷應(yīng)用而逐漸成為一種有前景的瘢痕治療方法，但還存在一些局限性，術(shù)后脂肪的保留率是影響移植后效果的重要因素。因此，往往需要進(jìn)行反復(fù)多次手術(shù)才能達(dá)到滿意效果。除了脂肪獲取、制備技術(shù)和供體，受體部位的考慮之外，不同的輔助移植策略可以提高脂肪移植物的存活率。這一過程的核心是血管生成，因?yàn)樗岣吡艘浦参镩L期生存的能力，通過富集生長因子和脂肪干細(xì)胞來進(jìn)行脂肪移植可能有助于提高移植脂肪的存活率。此外，脂肪移植術(shù)后可能出現(xiàn)水腫、血腫、感染、皮膚壞死及脂肪液化等并發(fā)癥，甚至導(dǎo)致手術(shù)失敗。目前，自體脂肪移植對(duì)不同時(shí)期、不同類型瘢痕的治療效果有待進(jìn)一步確定。以上這些因素造成了一定程度的不確定性，很多學(xué)者因?yàn)樗牟豢深A(yù)測性，甚至對(duì)其安全性也產(chǎn)生了一些懷疑。臨床決策不應(yīng)僅僅受到基礎(chǔ)科學(xué)研究的影響，需要更多的臨床研究才能得出結(jié)論。隨著脂肪移植技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，將有更新的脂肪移植技術(shù)和更多的脂肪組織衍生物面世，相信在今后的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐中，我們能夠完全闡明自體脂肪移植治療瘢痕的機(jī)制。

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[收稿日期]2021-08-04

本文引用格式：劉晶，歐陽華偉.自體脂肪移植治療瘢痕的研究進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（4）：178-181.