全谷物在疾病調(diào)控中的作用和分子機制研究進展

劉 穎，張云亮,*，竇博鑫，王子妍，張 智，張 娜,*

（1.哈爾濱商業(yè)大學(xué)食品工程學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150028；2.北大荒米業(yè)集團有限公司，黑龍江 哈爾濱 150090）

腸道微生物菌群是指主要由厚壁菌門（Firmicutes）、放線菌門（Actinomycetes）、擬桿菌門（Bacteroidetes）、梭桿菌門（Fusobacteria）等組成的位于動物或人腸胃中的微生物群體[1]。近年來，眾多腸道微生物菌種的組成及差異性研究與代謝組學(xué)協(xié)同研究表明，糖尿病、肥胖癥、炎癥性腸病及腸道癌變等疾病的發(fā)病率日益升高與腸道微生物菌群的失調(diào)有極大關(guān)聯(lián)。飲食是影響人體腸道微生物菌群組成及功能性的主要因素[2]。適當(dāng)?shù)娘嬍晨纱龠M腸道微生物菌群中有益細菌的生長，如乳酸桿菌和雙歧桿菌等[3-4]，亦可抑制有害細菌的生長，如腸球菌屬和大腸桿菌等[5]。通過飲食調(diào)節(jié)腸道微生物菌群是目前極具潛力的調(diào)節(jié)人體疾病及腸道微生物菌群組成及功能性的方法。

我國全谷物的種類及產(chǎn)量位居世界第一，占世界谷物產(chǎn)量的17%[6]，未經(jīng)精加工或經(jīng)簡單物理處理后仍保留完整谷物顆粒全部組成成分的谷物稱為全谷物[7]，含有豐富的營養(yǎng)物質(zhì)，如膳食纖維、多酚類物質(zhì)、植酸、維生素、碳水化合物、γ-谷維酸及燕麥蒽酰胺等[8-9]。近年來，全谷物因富含諸多功能性物質(zhì)及均衡的氨基酸組成而受到廣泛關(guān)注[10]。在一定程度上，全谷物的營養(yǎng)明顯高于日常食用的精加工大米和小麥等主要谷物[11]，這也是諸多全谷物能對高脂血癥、糖尿病等眾多代謝性疾病產(chǎn)生更明顯益生作用的原因。眾多研究發(fā)現(xiàn)，與精加工谷物飲食相比，全谷物飲食的致病風(fēng)險降低，但全谷物飲食可能存在對健康有益的機制仍然不確定。Ross等[12]通過跟蹤調(diào)查成年健康的11 名女性與6 名男性全谷物與精加工谷物飲食之間的代謝譜差異研究發(fā)現(xiàn)，全谷物飲食干預(yù)可能會影響人體蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝，對人體代謝活動具有調(diào)節(jié)作用。Imam等[13]利用高脂飲食誘導(dǎo)的2型糖尿?。╰ype 2 diabetic mellitus，T2DM）大鼠模型，通過對比精米、糙米的干預(yù)對空腹血糖和糖原異生基因的影響，結(jié)果表明糙米能以更有效的方式下調(diào)糖原異生基因的表達，與此對比研究相似，倪香艷等[14]研究發(fā)現(xiàn)糙米相比精米具有更優(yōu)的維護人體腸道微生態(tài)和腸道健康的功效。隨著食品科學(xué)及營養(yǎng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究日益深入，全谷物對代謝疾病的調(diào)節(jié)及腸道微生物菌群的影響逐漸被闡明。

近年來，諸多研究證明全谷物中的功能性活性物質(zhì)或經(jīng)胃腸道消化、吸收、代謝后其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，可通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群的組成或功能性，對人體健康的異常損害或疾病發(fā)揮有益的調(diào)節(jié)作用（圖1）。本文主要闡述全谷物如何通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群或利用全谷物中的功能性物質(zhì)發(fā)揮其對疾病調(diào)控的作用及調(diào)控的分子機制，旨在為日后全谷物的廣泛應(yīng)用及深入研究提供理論依據(jù)。

圖1 全谷物由口腔攝入到腸道的示意圖Fig. 1 Schematic diagram of whole grain intake from the oral cavity to the intestine

1 全谷物改善人體疾病的作用和分子機制

1.1 全谷物對糖尿病的調(diào)節(jié)作用及分子機制研究

1.1.1 全谷物對糖尿病的調(diào)節(jié)作用

糖尿病是復(fù)雜的慢性病，2019年全球大約有4.63億 人患有這種以高血糖癥為特征的代謝紊亂疾病[15]。據(jù)估計，T2DM占總病例的90%以上，因此，對預(yù)防或減緩該疾病進展的策略研究是科學(xué)界感興趣的主題。目前，針對T2DM的治療，包括改變生活方式和使用增加組織攝取葡萄糖、減少糖異生或刺激胰島素分泌的藥物（如α-葡糖苷酶和α-淀粉酶抑制劑及二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase-4，DPP-IV）抑制劑）。通過減少腸道對葡萄糖的吸收而發(fā)揮降血糖作用的α-葡糖苷酶和α-淀粉酶抑制劑及通過增強胰島素合成具有胰島素作用的DPP-IV抑制劑作為相對新穎治療方法已被證明有效，但存在潛在的副作用[16]。醫(yī)學(xué)專家最新研究指出來自食物的天然成分可以影響T2DM的不同生物標(biāo)志物，其中生物活性肽（biologically active peptides，BAPs）和來自食物的蛋白質(zhì)水解物已被證明能有效抑制α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和T2DM生物標(biāo)志物DPP-IV[17]。目前已經(jīng)研究了幾種植物和動物來源作為分離抗糖尿病水解產(chǎn)物和BAPs的蛋白質(zhì)來源[17-18]。

在全球消費的膳食蛋白質(zhì)來源中占較大比例的是谷物食品，特別是對發(fā)展中國家而言，從可持續(xù)的角度來看，藜麥、奇亞籽、苦蕎、蓮子等谷物更適合挖掘具有潛在抗糖尿病作用的生物活性物質(zhì)[19-22]。仇菊等[23]研究了苦蕎中可溶性膳食纖維（soluble dietary fiber，SDF）與不溶性膳食纖維（insoluble dietary fiber，IDF）對于糖脂代謝的調(diào)控作用，研究結(jié)果表明，兩者對小鼠血糖及血脂的代謝均有調(diào)控作用，但相同濃度下SDF調(diào)控降血糖作用強于IDF，且通過研究實驗小鼠腸道內(nèi)容物中短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）含量表明，SDF與IDF均可提高腸道微生物菌群發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs的能力，進而改善小鼠的糖脂代謝紊亂現(xiàn)象。羅凱云[24]利用普通玉米淀粉和燕麥β-葡聚糖為原料，構(gòu)建出全谷物擬谷粒結(jié)構(gòu)體。通過研究發(fā)現(xiàn)，該擬谷粒能改變代謝紊亂模型小鼠腸道微生物菌群中Firmicutes與Bacteroidetes的組成比例，誘發(fā)糖尿病的毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）細菌豐富度降低，該研究揭示了擬谷粒影響下的小鼠腸道微生物菌群及代謝組學(xué)的變化，全谷物擬谷粒的攝入能明顯改善高糖高脂飲食造成的小鼠腸道微生物菌群紊亂癥狀，并調(diào)節(jié)了血糖平衡，改善了高糖高脂飲食造成的小鼠糖尿病癥狀，該研究為全谷物在食品營養(yǎng)及食品醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了一種可視的研究方向。Adamu等[25]研究發(fā)芽糙米（germinated brown rice，GBR）對大鼠胰島素抵抗敏感性的影響，研究結(jié)果表明，發(fā)芽糙米的攝入促進了大鼠胰島素受體和胰島素受體底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）的轉(zhuǎn)錄，進而使胰島素信號的傳導(dǎo)作用增強，且使大鼠后代的基因向增強胰島素敏感性的方向發(fā)展。綜上，全谷物可以通過其中的功能性物質(zhì)調(diào)節(jié)機體的代謝活動、相關(guān)調(diào)控基因的表達及腸道微生物菌群平衡，從而直接或間接的改善糖尿病癥狀。全谷物制品在加工過程中的方法及加工深度的控制需進一步研究[26]，確定能夠保留最佳感官品質(zhì)但又不使全谷物營養(yǎng)物質(zhì)過量流失的加工準(zhǔn)確度，更多全谷物功能因子對糖尿病的調(diào)節(jié)作用及調(diào)節(jié)的分子機制還需進一步深化研究探討。

1.1.2 全谷物對糖尿病調(diào)節(jié)的分子機制

全谷物及其生物活性因子對于調(diào)控糖尿病及糖脂代謝紊亂的研究已成為代謝疾病研究方向的重點，而全谷物調(diào)節(jié)糖尿病的生物活性物質(zhì)及具體的代謝通路和基因表達，尤其吸引學(xué)者的注意。Zhang Xinwen等[27]研究發(fā)現(xiàn)全谷物膳食纖維的攝入有益于預(yù)防代謝綜合征，其評估了米糠膳食纖維中結(jié)合酚的存在與否對調(diào)節(jié)糖尿病/小鼠葡萄糖代謝的影響，研究發(fā)現(xiàn)該飲食干預(yù)可以激活骨骼肌中的IRS-1、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并通過調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)和富集Lachnospiraceae和瘤胃菌科（Ruminococcaceae）的丁酸類細菌來改變腸道菌群，從而降低血糖水平。洪雪珮等[28]通過研究薯蕷粥對T2DM大鼠腸道菌群及血糖的研究結(jié)果表明，T2DM患者的腸道菌群中致病菌芽孢桿菌（Bacillus）和變形桿菌（Proteus）的豐富度增加，導(dǎo)致機體腸道微生物菌群紊亂，而薯蕷粥干預(yù)下的T2DM大鼠腸道菌群的Firmicutes、Fusobacteria、阿克曼氏菌（Akkermansia）豐富度明顯上調(diào)，且微生物操作分類單位（operational taxonomic units，OTUs）增加。增加的菌種能夠促進發(fā)酵過程中SCFAs的產(chǎn)生，進而改善糖尿病癥狀，且通過研究發(fā)現(xiàn)薯蕷粥能明顯調(diào)控T2DM大鼠胰島素水平及血糖水平，亦對薯蕷粥可能影響降血糖信號通路進行了分析。Deng Na等[29]探討了富含酚類物質(zhì)的全谷青稞（whole grain highland barley，WGH）對db/db小鼠糖代謝、胰島素途徑和微小核糖核酸（miRNAs）表達的影響（圖2），研究結(jié)果表明，補充WGH可降低db/db小鼠的血糖、糖化血清蛋白、胰島素和炎性細胞因子水平。此外，WGH攝入使小鼠葡萄糖耐受不良和胰島素抵抗現(xiàn)象顯著改善。WGH治療組的肝臟葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6PC）和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）活性以及G6PC、PEPCK和叉頭轉(zhuǎn)錄因子1（forkhead transcription factor 1，F(xiàn)OXO 1）的mRNA水平降低。此外，WGH通過上調(diào)己糖激酶和糖原合酶的活性以及糖原合酶激酶3β（phosphorylation of glycogen synthase kinase 3β，p-GSK3β）的磷酸化來促進肝糖原的貯存，同時下調(diào)p-GSK3β的mRNA水平。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）的表達、Akt的磷酸化以及IRS-1、PI3K和Akt的mRNA水平也受到WGH的上調(diào)。此外，WGH顯著上調(diào)了miRNA-26a和miRNA-451的表達，而降低了miRNA-126a和miRNA-29a的表達。這些結(jié)果表明，WGH通過調(diào)節(jié)IRS-1、PI3K及Akt途徑和相關(guān)miRNA，進一步調(diào)節(jié)G6PC、PEPCK和FOXO 1 mRNAs和p-GSK3β蛋白的表達，從而抑制肝糖異生，改善糖原合成和減輕胰島素抵抗，顯示出降糖作用。該研究的代謝通路與調(diào)控機制也為其他全谷物對糖尿病的調(diào)節(jié)機制研究提供了參考。Zhao Meng等[30]通過代謝組學(xué)的方法評價了全谷物燕麥（whole grain oats，WGO）對高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠的干擾作用，研究結(jié)果表明，WGO可以調(diào)節(jié)體質(zhì)量、血糖、血脂和炎癥反應(yīng)，且可預(yù)防飲食引起的胰島素抵抗，該研究也對WGO干預(yù)大鼠的差異代謝產(chǎn)物及代謝通路進行了闡述，從分子代謝角度闡述了WGO調(diào)節(jié)血糖血脂的作用。全谷物中的生物活性物質(zhì)對于疾病的調(diào)控作用已逐漸被人們認識與接受，但全谷物如何影響代謝通路及基因表達還未研究透徹，需要更多學(xué)者基于基因分析、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方法，對全谷物調(diào)控各類疾病的分子機理進行更為明確的闡釋。

圖2 WGH在T2DM的潛在分子機制：IRS-1/PI3K/Akt途徑和相關(guān)的miRNA的表達[29]Fig. 2 Molecular mechanism underlying the regulatory effect of WGH on T2DM: IRS-1/PI3K/Akt pathway and related miRNA expression[29]

1.2 全谷物對肥胖癥的調(diào)節(jié)作用及分子機制研究

1.2.1 全谷物對肥胖癥的調(diào)節(jié)作用

肥胖已經(jīng)成為世界范圍內(nèi)嚴重的公共健康問題。全世界肥胖和超重人口（分別為5億和14億）龐大，且近年來一直在上升[31]。據(jù)估計，2030年肥胖人口將超過10億[32]。作為一種代謝障礙，肥胖與多種疾病密切相關(guān)，如慢性炎癥[33]、T2DM[34]、高血壓[35]、冠狀動脈疾病、心血管疾病和癌癥[36]。人體腸道微生物作為人體內(nèi)最大、最復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，參與營養(yǎng)代謝和能量調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)宿主的整體健康狀況[37]。研究表明，人體腸道微生物菌群與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[38]。飲食是通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群影響宿主代謝的關(guān)鍵因素之一。同時，益生菌和益生元治療也可用于肥胖癥和幾種相關(guān)代謝紊亂的管理[39]。全谷物中有幾種可作為益生元的生物活性物質(zhì)，如從蕎麥中提取的抗性淀粉、從燕麥和大麥中提取的β-葡聚糖、小米中的可溶性膳食纖維[40-42]。越來越多的研究表明，這些益生元可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群來改善腸道完整性和宿主代謝、預(yù)防肥胖、緩解慢性炎癥。Lie等[43]報告攝入粗糧纖維對預(yù)防肥胖和心臟代謝風(fēng)險有積極作用。Zou Yucheng等[44]通過研究米糠添加對肥胖小鼠的調(diào)節(jié)作用發(fā)現(xiàn)，米糠的添加使體質(zhì)量增加受到抑制，且改善了血脂異?，F(xiàn)象。該研究還發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)是由高脂飲食引起的，米糠的干預(yù)降低了Firmicutes/Bacteroidetes的比例，并改變了Akkermansia和Lachnospiraceae的豐度，從而防止肥胖。Lim等[45]研究表明GBR可通過控制大鼠體質(zhì)量增加和降低食物攝入來改善脂質(zhì)狀況，降低高脂飲食的肥胖大鼠脂肪組織質(zhì)量來改善肥胖。GBR對肥胖的有益作用部分歸因于其高膳食纖維、維生素、礦物質(zhì)和其他生物活性物質(zhì)（如γ-氨基丁酸、γ-谷維素、植物甾醇、多酚等）的協(xié)同作用。Sara等[42]發(fā)現(xiàn)蕎麥可降低腸桿菌的相對豐度，并防止大鼠模型中出現(xiàn)脂肪誘導(dǎo)的葡萄糖耐量受損和炎癥。Tang Tian等[46]報道了無殼大麥β-葡聚糖與植物乳桿菌S58的組合可通過激活信號和調(diào)節(jié)腸道微生物菌群組成來減少所喂養(yǎng)小鼠的脂質(zhì)積累。王勇等[6]通過Illumina NovaSeq高通量測序技術(shù)分析小米、燕麥、蕎麥對大鼠腸道微生物菌群的影響，發(fā)現(xiàn)攝入燕麥的大鼠腸道微生物菌群益生菌乳桿菌屬（Lactobacillus）和Akkermansia的豐富度顯著升高，蕎麥和小米干預(yù)使大鼠腸道菌群的Firmicutes豐度增加，疣微菌門（Verrucomicrobia）和Bacteroidetes豐度降低。對比攝入上述谷物后大鼠腸道代謝產(chǎn)物差異發(fā)現(xiàn)，燕麥和小米干預(yù)后的大鼠結(jié)腸內(nèi)乙酸和總SCFAs含量顯著增加，小米干預(yù)使大鼠腸道中丙酸含量增加。上述研究表明，小米、燕麥、蕎麥均可對大鼠腸道菌群產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，而該調(diào)節(jié)作用的機制之一可能就是谷物干預(yù)促使發(fā)酵產(chǎn)生特定SCFAs的菌種在腸道中成為優(yōu)勢菌種，進而使腸道微生物菌群的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，從而對機體能量及脂質(zhì)代謝產(chǎn)生影響。深入了解全谷物對肥胖的影響及影響機理很重要，研究者可通過動物模型來更好地解釋攝入體內(nèi)的全谷物與機體肥胖特征及腸道微生物菌群之間的復(fù)雜相互作用，以更加全面地揭示全谷物對肥胖癥的調(diào)節(jié)機制。

1.2.2 全谷物對肥胖癥調(diào)節(jié)的分子機制

近年來，肥胖癥患者數(shù)量持續(xù)上升，且越來越趨向于青年化，因此，研究導(dǎo)致肥胖及其并發(fā)癥的機制對于新的治療和預(yù)防策略至關(guān)重要。付南燕等[47]通過全谷物中膳食纖維干預(yù)小鼠肥胖研究發(fā)現(xiàn)，攝入谷物膳食纖維的小鼠肝臟和血清中甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）含量及血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）的活性均下降，腸道中優(yōu)勢菌群與有益菌群的豐富度顯著提升，進而使SCFAs的含量提升，降低了膽固醇合成相關(guān)蛋白Cyp7a1的表達水平，促使肥胖癥狀的改善。Ji Yang等[48]測定了小鼠白細胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6的相對表達量。觀察到高脂飲食（high-fat diet，HFD）顯著增加肝臟和脂肪組織中炎癥因子的水平，而添加混合雜糧對小鼠肝臟中IL-1β和IL-6的相對表達沒有影響，但顯著提高了肝臟中TNF-α的表達水平。此外，與HFD組相比，40%混合雜糧顯著降低肝臟中的IL-1β、TNF-α和IL-6水平，特別是在脂肪組織中，促炎細胞因子基因表達恢復(fù)到了正常水平。評估混合雜糧對HFD喂養(yǎng)小鼠脂質(zhì)代謝的影響發(fā)現(xiàn)，HFD顯著提高了肝組織中的乙酰-CoA羧化酶1（acetyl-CoA carboxylase 1，ACACA 1）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）和甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）的表達水平。與HFD組相比，雜糧組可抑制ACACA 1、脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，F(xiàn)AS）和SREBP-1c的基因過表達。綜上所述，混合雜糧可以減輕全身炎癥和調(diào)節(jié)HFD喂養(yǎng)小鼠的脂肪合成相關(guān)基因的表達?；贠TUs加權(quán)均勻距離的主坐標(biāo)分析，研究混合雜糧對HFD喂養(yǎng)小鼠的整體腸道微生物菌群的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，混合雜糧對HFD引起的腸道微生物區(qū)系組成變化有影響，混合雜糧可以調(diào)節(jié)腸道微生物菌群的整體結(jié)構(gòu)，提高HFD喂養(yǎng)小鼠的群落豐富度和多樣性。Xia Xuejuan等[49]通過蛋白質(zhì)印跡分析進一步證實，高劑量的全谷物青稞無殼大麥（whole-grain highland hull less barley，WHLB）顯著增強了腺苷酸活化蛋白激酶α、膽固醇7α-羥化酶、低密度脂蛋白受體、肝臟X受體和過氧化物酶體增殖物激活受體α的肝臟表達，并降低了3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR）的表達，WHLB主要通過抑制膽固醇合成、外周組織膽固醇蓄積、膽汁酸重吸收和刺激膽汁酸合成而表現(xiàn)出降膽固醇作用。Liu Jinxin等[50]研究玉米淀粉、糙米及全麥粉干預(yù)8周后的小鼠發(fā)現(xiàn)，有136種miRNA存在顯著差異，并提出循環(huán)miR-27a-3p可能是全麥飲食脂質(zhì)代謝生物標(biāo)志物的新候選物，其潛在的作用機制可能是通過結(jié)合HMGCR和FASN的表達調(diào)控元件3’UTR實現(xiàn)對脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。Liu Jinxin等[50]還進行了熒光素酶分析，以驗證上述機制，結(jié)果表明miR-27a-3p模擬物轉(zhuǎn)染抑制了分別在HMGCR和FASN的3’-UTR中發(fā)現(xiàn)的攜帶miR-27a-3p調(diào)節(jié)元件的熒光素酶活性（圖3）。此研究為全谷物飲食對脂類代謝的影響提供了新的分子機制，也為肥胖癥的治療提供了新的治療靶點。

圖3 miR-27a-3p調(diào)節(jié)全谷物飲食脂質(zhì)代謝的分子機制[50]Fig. 3 Molecular mechanism by which miR-27a-3p regulates lipid metabolism in whole grain diet[50]

1.3 全谷物對炎癥性腸病的調(diào)節(jié)作用及分子機制研究

1.3.1 全谷物對炎癥性腸病的調(diào)節(jié)作用

炎癥性腸病是一組病因尚未闡明的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病[51]。炎癥性腸病與結(jié)直腸癌風(fēng)險的增加直接相關(guān)，但是目前沒有有效的方法來治療，且長期使用傳統(tǒng)的免疫抑制劑進行炎癥性腸病治療可能會導(dǎo)致癌癥的發(fā)病率更高[52]。現(xiàn)下多數(shù)人不規(guī)律及不健康的飲食習(xí)慣，導(dǎo)致炎癥性腸病的發(fā)病率居高不下，長久的復(fù)發(fā)又導(dǎo)致多種其他病癥的產(chǎn)生。相比于藥物治療的副作用，從食物角度出發(fā)，預(yù)防及改善炎癥的治療方案及改善機制亟待研究，而全谷物對炎癥的調(diào)節(jié)作用已被廣泛研究[53]。全谷物當(dāng)中的膳食纖維、抗性淀粉等功能性物質(zhì)經(jīng)微生物發(fā)酵產(chǎn)生的SCFAs主要為乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽，其中丙酸鹽與抑制膽固醇合成作用有關(guān)，而丁酸鹽有抑制炎癥的作用[54-55]。張伊等[56]通過對比精加工米粉、全谷物米粉、精加工面粉、全谷物面粉對高脂飲食干預(yù)大鼠的炎癥發(fā)生狀況統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，相比精加工制品，全谷物米粉與面粉均顯著降低了血清中促炎細胞因子IL-6和IL-1β的含量，該結(jié)果與前人研究[54]全谷物經(jīng)腸道微生物菌群發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs，進而抑制炎癥的作用結(jié)果相符，該研究也為全谷物食品的推廣提供了依據(jù)。Roager等[57]研究表明全谷物飲食降低了炎癥標(biāo)記物的水平，且不影響腸道通透性，與精加工谷物飲食相比，全谷物飲食使血清中炎癥標(biāo)記物C-反應(yīng)蛋白水平降低，血清促炎細胞因子IL-6和IL-1β的濃度降低，而TNF-α的濃度保持不變，該研究還表明炎癥標(biāo)記物的減少和腸道通透性標(biāo)記物之間沒有關(guān)聯(lián)。Liu Wei等[58]分析食用藜麥顯著減輕了葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfate sodium salt，DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型的臨床癥狀，表現(xiàn)為體質(zhì)量減輕、疾病活動指數(shù)更低、結(jié)腸組織損傷更少以及炎癥狀態(tài)改善（血漿IL-6水平更低），特別是改善了腸道微生物菌群失調(diào)的癥狀，分析結(jié)果表明藜麥含有多種益生元成分，包括多糖和酚類化合物，可能是藜麥改善腸道微生物菌群的原因。

1.3.2 全谷物對炎癥性腸病調(diào)節(jié)的分子機制

UC是從直腸向近端延伸的不同程度的黏膜炎癥，炎癥部位通常與黏蛋白耗竭和上皮屏障完整性喪失有關(guān)[59]。雖然UC的完整病因尚未完全了解，但研究表明，宿主對腸道微生物菌群的免疫反應(yīng)紊亂可能是該疾病進展的主要因素[60]。腸道微生物菌群通過影響管腔環(huán)境與宿主上皮細胞相互作用在宿主健康中發(fā)揮作用。微生物對健康的影響可以來源于膳食纖維的發(fā)酵、腸道運動和酸堿度的改變，以及對入侵病原體的保護和改善緊密連接的完整性[61]發(fā)揮作用。膳食纖維發(fā)酵產(chǎn)生的代謝物SCFAs，可影響基因表達、細胞分化，并在結(jié)腸上皮中具有抗炎活性[62]。反復(fù)發(fā)作的腸道炎癥會損害上皮屏障功能，從而使細菌和抗原從內(nèi)腔進入體內(nèi)。因此，抑制結(jié)腸細胞增殖、參與上皮細胞遷移和屏障恢復(fù)的蛋白質(zhì)表達，如轉(zhuǎn)化生長因子β和三葉因子3，對于修復(fù)病變和保持上皮屏障完整性至關(guān)重要[63]。此外，Toll樣受體信號通路的干擾也會影響上皮細胞的增殖和凋亡[64]。這些觀察表明，使這些功能正常化的干預(yù)措施可以減輕結(jié)腸炎引起的損傷。全谷物膳食纖維和多酚可影響結(jié)腸微生物菌群的組成，影響腸道的代謝產(chǎn)物種類，進而抑制結(jié)腸細胞增殖，改善UC癥狀。混合全谷物和豆類，大量的生物活性物質(zhì)保持不可消化狀態(tài)到達結(jié)腸，在腸道微生物菌群的作用下產(chǎn)生具有已知抗炎作用的SCFAs和酚類化合物，從而改善UC癥狀[65]。Luzardo等[66]研究評估了玉米-扁豆發(fā)酵纖維（fermented-nondigestible fraction of corn-bean chips，F(xiàn)NDFC）在RAW264.7巨噬細胞中的抗炎潛力。研究發(fā)現(xiàn)FNDFC經(jīng)腸胃消化及腸道微生物菌群發(fā)酵作用產(chǎn)生了SCFAs（0.156～0.222 mmol/L），進而抑制炎癥標(biāo)記物NO和H2O2的產(chǎn)生，顯著上調(diào)抗炎細胞因子干擾素誘導(dǎo)的T細胞α趨化因子（interferon-induced T cell α chemokines，I-TAC）、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）等可以改善UC癥狀的因子表達，且產(chǎn)生血管抑制和保護因子以對抗血管及組織損傷，并改善炎癥性腸病。這些結(jié)果均證實了玉米、扁豆的抗炎癥潛力，但研究中表現(xiàn)出的抗炎癥作用與腸道微生物菌群間的關(guān)聯(lián)及相互影響還需進一步研究探討。Zhang Bowei等[67]研究小米對結(jié)腸炎的影響并確定相關(guān)機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小米處理組小鼠IL-6和IL-17水平降低，且小米處理組抑制了信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3及參與細胞增殖、存活的相關(guān)信號蛋白的磷酸化，而這些有益作用是通過腸道微生物消化發(fā)酵后的小米代謝產(chǎn)物（吲哚衍生物和SCFAs）激活腸道受體、芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶來介導(dǎo)的。此外，小米處理組增加了小鼠雙歧桿菌和擬桿菌的豐度。這項研究可以幫助研究人員開發(fā)更好的飲食模式，以用于改善炎癥性腸病和慢性萎縮性胃炎患者的腸炎癥狀，后期深入地研究其他全谷物對炎癥性腸病的有益影響及潛在的分子機制將有利于更多具有功能性的谷物被挖掘，用于控制干預(yù)治療炎癥性腸病。

1.4 全谷物對腸道癌變的調(diào)節(jié)作用及分子機制研究

1.4.1 全谷物對腸道癌變的調(diào)節(jié)作用

2019年全球新增結(jié)腸癌、直腸癌病例超過145 000 例，死亡人數(shù)超過51 000。世界癌癥研究基金會和美國癌癥研究所最新報道指出，含有膳食纖維的食物，尤其是全谷物，可以降低患結(jié)腸癌、直腸癌的風(fēng)險。研究人員使用化學(xué)誘導(dǎo)的動物模型實驗研究表明，飲食中全谷物，如大麥、全麥和燕麥的攝入，可以降低結(jié)腸癌和直腸癌的風(fēng)險[68-69]。最近，美國研究人員經(jīng)過15 年跟蹤研究證實，來自全谷物的纖維，而不是來自其他來源的纖維在抑制癌變中起作用，特別是對于結(jié)腸癌和直腸癌[70]。Idehen等[71]研究發(fā)現(xiàn)全谷物大麥含有的多種植物化學(xué)物質(zhì)（酚酸、類黃酮、木脂素等）具有很強的抗氧化和抗癌能力。Toden等[72]基于前人研究（攝入酪蛋白或含有高度可消化淀粉的大鼠結(jié)腸細胞DNA損傷水平增加及結(jié)腸黏液層變?。?，利用高直鏈玉米淀粉（high amylose maize starch，HAMS）探討其對大鼠結(jié)腸細胞DNA損傷的調(diào)控作用，研究發(fā)現(xiàn)10%的HAMS即可抵抗大鼠結(jié)腸細胞DNA損傷，并顯著增加盲腸和糞便中的SCFAs含量，且糞便SCFAs含量隨飲食中HAMS含量的增加而增加，結(jié)腸細胞的DNA損傷與盲腸SCFAs含量負相關(guān)，尤與盲腸中丁酸含量的相關(guān)性最強，該結(jié)果亦可能是由于HAMS的攝入，極大地調(diào)整了大鼠腸道微生物菌群的改變，使促進HAMS發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs的菌種豐富度增加，進而促使大鼠結(jié)腸細胞DNA損傷情況減輕。Rao等[73]檢測了有色大米和高粱的酚類提取物誘導(dǎo)大腸癌細胞SW480凋亡的能力，結(jié)果表明紅米、紫米和黑高粱這些有色谷物的提取物，顯著抑制SW480細胞凋亡，且有色大米和高粱等谷物提取物中的酚類化合物，可能是有色谷物抑制大腸癌細胞增殖的物質(zhì)。Tayyem等[74]研究了食用精加工糧食及粗糧與人體患結(jié)直腸癌之間的關(guān)系，結(jié)果表明精加工谷物的食用與較高的結(jié)腸癌和直腸癌發(fā)生有直接聯(lián)系，而經(jīng)粗加工碾碎后的小麥對機體表現(xiàn)出保護性趨勢?；诖搜芯浚枰M一步探究精糧與結(jié)腸、直腸癌的發(fā)生及粗加工糧對機體保護的作用機理，明晰產(chǎn)生影響的機理后才能更有助于將全谷物概念應(yīng)用于預(yù)防腸道癌變。

1.4.2 全谷物對腸道癌變調(diào)節(jié)的分子機制

攝入全谷物與腸道癌變的風(fēng)險有密切的關(guān)系，但這種病變的分子調(diào)節(jié)機制尚待探索。在涉及全谷物保護作用的機制中，由膳食纖維介導(dǎo)的縮短糞便通過時間、稀釋和去除致癌物（尤其是雜環(huán)胺）、維持上皮細胞完整性和刺激細菌發(fā)酵SCFAs產(chǎn)生[75-76]等可能是其發(fā)揮保護作用的可能機制。Zhang Bowei等[67]研究結(jié)果表明，食用小米可以減輕小鼠結(jié)腸炎癥，降低氧化偶氮甲烷/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎相關(guān)性直腸癌的風(fēng)險。這種調(diào)節(jié)作用是通過激活A(yù)HR和谷丙轉(zhuǎn)氨酶以及抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶的微生物代謝產(chǎn)物磷酸化來實現(xiàn)的。該研究為炎癥性腸病和早期結(jié)腸癌、直腸癌患者建立更好的飲食模式提供了有用的信息，但還需要進一步的研究來討論不同種類的谷物在動物模型和臨床試驗中對結(jié)腸癌、直腸癌進展的化學(xué)保護作用。Song Jiale等[77]研究了不同谷物混合樣品對偶氮甲烷和DSS誘發(fā)C57BL/6J小鼠大腸癌的化學(xué)預(yù)防作用，混合樣品主要由發(fā)酵糙米、糯米、高粱、薏米和黑豆按適當(dāng)比例混合而成，其他的麥粒制劑含有5%桑黃和5%姜黃或10%桑黃或10%姜黃的大米，該研究表明結(jié)腸癌、直腸癌小鼠食用混合谷物能夠顯著增加結(jié)腸長度，降低結(jié)腸重量與長度之比，減少結(jié)腸腫瘤數(shù)量，且混合谷物能夠顯著抑制結(jié)腸腫瘤形成，并降低結(jié)直腸癌小鼠血清和結(jié)腸組織中各種細胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ的水平。此外，混合谷物增加了腫瘤抑制蛋白p53和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑1A的mRNA表達，激活促凋亡caspase-3，并降低了結(jié)腸組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶2、前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2和細胞周期蛋白D1的mRNA和蛋白的表達。全谷物酚類提取物具有潛在的抑癌特性，但抑制腫瘤生長的確切機制尚不清楚。一種可能的機制是誘導(dǎo)細胞凋亡。Rao等[73]研究表明有色谷物的酚類提取物的抗癌活性機制是通過對p53下游調(diào)節(jié)和對caspases-3、caspases-7的直接作用，然而，這只是一種可能的機制，全谷物酚提取物可能有不止一種誘導(dǎo)凋亡的途徑。還需進一步研究如全谷物活性成分對特定的促凋亡基因和抗凋亡基因、線粒體電位、細胞色素c表達和細胞周期的影響，確定凋亡途徑是內(nèi)在的還是外在的，以闡明全谷物活性成分誘導(dǎo)凋亡的可能途徑與機制。此外，需要進行體內(nèi)研究，以更好地了解全谷物對腸道腫瘤的調(diào)節(jié)作用及其與其他代謝物的相互作用對癌細胞的影響及影響機制。

2 結(jié) 語

未經(jīng)精加工的全谷物富含多種營養(yǎng)物質(zhì)，其中的膳食纖維、抗性淀粉、多糖、酚類等功能性物質(zhì)經(jīng)人體消化及腸道微生物菌群發(fā)酵利用后，對于人體常見疾病的改善及預(yù)防均有重要作用。綜合以上研究，全谷物對糖尿病、肥胖癥、炎癥性腸病及腸道癌變等病癥的調(diào)節(jié)及影響，使全谷物飲食在改善以上疾病病癥及人體腸道健康等方面成為可能。目前已知的多種全谷物的功能性成分對腸道微生物菌群組成和多樣性的影響及對某些基因表達水平的調(diào)控具有重要意義，被認為是調(diào)節(jié)人體疾病及腸道功能健康的有效方式。因此，全谷物可通過日常飲食來控制人體健康，從而避免藥物治療的副作用。全谷物參與腸道微生物菌群代謝及功能性物質(zhì)與腸道微生物菌群間的相互作用機制尚未有明確的研究，且更多全谷物對于人體疾病的調(diào)控作用和其相關(guān)生物活性物質(zhì)在人體內(nèi)的功效活性研究尚未透徹，還需研究者在基因表達水平的調(diào)控及對蛋白質(zhì)組學(xué)影響等方面對全谷物對疾病調(diào)節(jié)分子機制開展更深入的研究。未來，全谷物將在功能性食品開發(fā)、代謝疾病的預(yù)防、腸道微生物菌群的調(diào)控等方面發(fā)揮積極的主導(dǎo)作用。