妊娠合并乳頭乳暈角化過度癥1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

駱冬蘭 孔艷青

【關(guān)鍵詞】乳頭乳暈角化過度癥；妊娠；黑褐色色素

中圖分類號(hào)：R758.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1004-4949（2022）19-0094-04

乳頭乳暈角化過度癥（hyperkeratosis of nipple and areola，HNA）是一種罕見病，1923年由Tauber首次描述，1938年由Levy-Frankel對(duì)其臨床表現(xiàn)進(jìn)行首次報(bào)道[1]。乳頭乳暈角化過度癥的特征主要是乳頭和（或）乳暈出現(xiàn)疣狀角化過度，且存在黑褐色色素沉著。HNA往往不能自行消退，臨床進(jìn)行了較多嘗試性的干預(yù)方法，取得的療效差異較大。目前尚無采用隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)治療HNA來驗(yàn)證某種治療方法的安全性和有效性的研究報(bào)道。目前，妊娠合并痣樣型乳頭乳暈角化過度癥鮮有報(bào)道，本文通過對(duì)妊娠合并乳頭乳暈角化過度癥1例患者進(jìn)行報(bào)道分析，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，主要內(nèi)容包括HNA的定義、病因、流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)與分型、皮膚鏡下及病理表現(xiàn)、相關(guān)鑒別診斷及治療措施，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，26歲，乳頭和乳暈彌漫性增生變黑5年?；颊?年前發(fā)現(xiàn)其乳頭、乳暈顏色較深，自述自覺癥狀不明顯，未接受相應(yīng)診治，伴隨病程延長(zhǎng)，其顏色不斷加深，皮疹增厚。至患者孕期，乳頭乳暈有較多增生物，且日漸增多，于2018年9月24日來我院就診?；颊呒韧眢w健康，且無較特殊的疾病史與家族疾病史。體格檢查：心、肺、腹未見明顯異常。皮膚科檢查：雙側(cè)乳頭、乳暈皮膚角化增厚、表面粗糙，呈天鵝絨狀，暗褐色，患者乳房外觀情況見圖1。雙側(cè)乳房未及“酒窩征”和“橘皮樣”征；觸診未發(fā)現(xiàn)明顯結(jié)節(jié)，擠壓雙側(cè)乳頭未見溢液，皮損醋酸白試驗(yàn)陰性，身體其他部位未見皮損。乳腺彩超未見異常。血常規(guī)、肝腎功、血脂血糖未見明顯異常，梅毒和HIV陰性。組織病理檢查顯示：表皮角化過度，棘層乳頭瘤樣增生，真皮淺層血管和膠原纖維輕度增生，血管周圍少量炎性細(xì)胞浸潤，細(xì)胞HE染色見圖2。診斷：痣樣型乳頭乳暈角化過度癥。治療：患者拒絕二氧化碳激光及手術(shù)治療，故給予外用藥物治療：給予卡波三醇軟膏外用，2次/d，連續(xù)治療1個(gè)月，隨訪半年皮疹未見明顯變化，目前還在隨訪中。

2 討論

乳頭乳暈角化過度癥是一種良性疾病，具有散發(fā)性，在臨床中較為罕見，此疾病特征主要是乳頭和（或）乳暈出現(xiàn)疣狀角化過度，往往出現(xiàn)黑褐色的色素沉著表現(xiàn)[2]。痣樣HNA好發(fā)于20～30歲的女性，皮疹可呈疣狀增生，通常累及雙側(cè)，偶有單側(cè)受累的報(bào)道。妊娠期乳頭的生理性變化不包括角化過度，乳頭和/或乳暈的角化過度可能發(fā)生在炎癥性疾病、黑棘皮病、表皮黑變病的延伸、雌激素治療后和/或乳頭和乳暈的痣樣角化過度中。Higgins HW等[3]對(duì)25例妊娠相關(guān)的乳頭角化過度癥病例進(jìn)行了臨床病理分析，病變均為雙側(cè)，主要涉及乳頭頂部，其中17例（68%）出現(xiàn)臨床癥狀，包括壓痛、瘙癢、觸覺敏感或母乳喂養(yǎng)不適；9例（36%）只在懷孕或哺乳期間才會(huì)出現(xiàn)癥狀加重情況；22例（88%）癥狀在產(chǎn)后仍然存在。由此可見，妊娠相關(guān)的乳頭乳暈角化過度癥存在癥狀，且產(chǎn)后仍存在，可能是妊娠的一種生理變化，該疾病的臨床病理特征應(yīng)與痣樣型乳頭乳暈角化過度癥相區(qū)別，因此學(xué)者建議將這種獨(dú)特的臨床病理變化稱為妊娠期相關(guān)的乳頭角化過度癥。

2.1 病因 目前乳頭乳暈角化過度癥的病因不明。一些報(bào)道的病例似乎與藥物有關(guān)，特別是雌激素、螺內(nèi)酯和某些抗癌藥物，有學(xué)者推測(cè)可能是病毒感染引起，但在乳頭和乳暈角化過度的皮膚病變中未發(fā)現(xiàn)病毒DNA[4]。本病主要發(fā)生在女性青春期后、懷孕期間加重、分娩后改善，以及部分接受雌激素治療的男性患者，提示激素可能在該病的發(fā)生中起重要作用。全基因組分析表明[5]，HNA中的基因表達(dá)與NNA中的基因表達(dá)有極大的不同。研究發(fā)現(xiàn)[6]，來自右側(cè)病變的樣本的基因組表達(dá)與左側(cè)病變的基因組表達(dá)沒有明顯差異，提示遺傳性或獲得性基因突變（在胚胎發(fā)育過程中）可能導(dǎo)致同時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)HNA。

2.2 流行病學(xué) 乳頭乳暈角化過度癥男女均可發(fā)病。然而大約80%的報(bào)告病例主要發(fā)生于20～30歲的女性。迄今為止，已報(bào)道了大約150例乳頭和/或乳暈角化過度的病例[7]，但是實(shí)際患病率可能更高，因?yàn)楸静⊥ǔo自覺癥狀，患者可能缺少足夠的就診動(dòng)機(jī)。

2.3 臨床表現(xiàn)和分型 乳頭乳暈角化過度癥會(huì)出現(xiàn)雙側(cè)乳暈、乳頭皮膚色素加深情況，表現(xiàn)為暗褐色，具有對(duì)稱性，乳暈范圍明顯擴(kuò)大，具有較清晰邊界，發(fā)生局部浸潤。其表皮肥厚、粗糙，出現(xiàn)疣狀突起，且為暗褐色斑塊，溝紋明顯增加，有的增深溝紋還會(huì)相互混合，從而形成更寬更深的線樣深溝，使乳暈皮疹因侵害而表現(xiàn)為數(shù)小片狀?；颊邿o自覺癥狀，對(duì)其健康無顯著影響。無家族史，通常不會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌疾病，無惡性腫瘤情況。乳頭和乳暈過度角化的患者乳房X線攝影和超聲檢查通常無異常。過去，此疾病可分成3種類型：Ⅰ型為表皮痣的一種延伸類型，通常出現(xiàn)于單側(cè)乳頭和（或）乳暈；Ⅱ型往往合并其他皮膚疾病，在導(dǎo)致乳頭、乳暈出現(xiàn)病變同時(shí)，往往會(huì)發(fā)生其他皮膚疾病，例如黑棘皮病、慢性濕疹等，通常出現(xiàn)于雙側(cè)部位；Ⅲ型為痣樣型或者先天型，20～30歲女性患者為主要發(fā)病群體，受累范圍通常為雙側(cè)乳頭和（或）乳暈?，F(xiàn)階段，將乳頭和乳暈角化過度分為2種類型：①原發(fā)性或特發(fā)性乳頭和乳暈角化過度；②繼發(fā)性乳頭和乳暈角化過度，也包括接受雌激素治療的孕婦和乳腺病變的男性出現(xiàn)乳頭和乳暈角化過度患者。

2.4 皮膚鏡檢查及組織病理 雖然組織病理學(xué)檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但它可能會(huì)在乳房上留下疤痕，因此患者對(duì)活檢的接受度較低。目前尚未確定標(biāo)準(zhǔn)的皮膚鏡診斷標(biāo)準(zhǔn)，但皮膚鏡檢查可在不采用活檢的情況下做出正確診斷。Cinotti E等[8]報(bào)道顯示，在皮膚鏡檢查中，乳頭乳暈痣樣角化過度癥顯示乳頭狀瘤表面，具有粉紅色均勻區(qū)域、白色脫屑、紅點(diǎn)和糜爛。Mazzella C等[9]報(bào)道了1例特殊的乳頭乳暈痣樣角化過度癥病例，類似于一種有多個(gè)藍(lán)灰色小球和葉狀區(qū)域的色素性基底細(xì)胞癌。Claudio C等[10]報(bào)道了1例乳頭乳暈痣樣角化過度癥的患者，皮膚鏡下顯示均勻的棕色網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，彌漫性角化過度區(qū)域顯示黃棕色鱗屑藍(lán)色無結(jié)構(gòu)區(qū)域。這些皮膚鏡檢查結(jié)果與之前的其他NHNA病例一致，后來通過活檢證實(shí)了診斷。組織病理：往往在表皮出現(xiàn)過度角化現(xiàn)象，可見毛囊角栓，出現(xiàn)較規(guī)律的棘細(xì)胞肥厚和乳頭瘤狀的增生現(xiàn)象，基底細(xì)胞出現(xiàn)較多色素，真皮乳頭水腫，淺層毛細(xì)血管出現(xiàn)明顯擴(kuò)張，在血管周圍存在灶性的炎細(xì)胞浸潤現(xiàn)象。

2.5 鑒別診斷 大部分情況下很難區(qū)分乳頭和乳暈角化過度是原發(fā)性還是繼發(fā)性的。乳頭和乳暈角化過度通常需要與孕期乳房發(fā)生的生理改變進(jìn)行鑒別。在妊娠期，孕婦往往會(huì)出乳房生理狀態(tài)改變的情況，例如色素沉著、乳頭及乳暈明顯增大等情況，但此生理狀態(tài)下，并無乳頭、乳暈過度角化增生的情況。由于脂溢性角化病、黑棘皮病和表皮痣在組織學(xué)方面非常相似，鑒別診斷時(shí)更加困難。脂溢性角化病的組織學(xué)特征是幾乎所有類型均有角化過度、棘層肥厚和乳頭瘤樣增生，它的基底與正常表皮基底平齊。黑棘皮病可能與乳頭和乳暈角化過度癥有相似的組織學(xué)表現(xiàn)，然而它主要涉及皮膚皺褶部位，往往與代謝紊亂有關(guān)。妊娠期的黑棘皮病變也有報(bào)道，但不涉及乳頭，并且在產(chǎn)后得到改善[11]。表皮痣通常是單側(cè)的，擴(kuò)散到乳暈區(qū)以外，一般沿Blashcko線在軀干呈漩渦狀排列，常于出生時(shí)即存在或生后很快出現(xiàn)。另外，還需與Fox Fordyce病、色素性基底細(xì)胞癌、蕈樣肉芽腫累及乳頭和乳暈相鑒別。Fox Fordyce病為頂泌汗腺的慢性瘙癢性疾病，臨床可在乳暈周圍散在的半球形皮色毛囊性丘疹，受累部位常伴劇烈瘙癢。早期病理學(xué)表現(xiàn)為毛囊漏斗部角質(zhì)栓，可阻塞頂泌汗管入口，可見表皮海綿水腫伴水皰形成。色素性基底細(xì)胞癌常具有結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌的結(jié)構(gòu)特征，腫瘤含有褐色細(xì)胞以及不規(guī)則分布的簇集性黑素，嗜黑素細(xì)胞常散布于真皮內(nèi)。蕈樣肉芽腫、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤很少出現(xiàn)疣狀和過度角化的丘疹和斑塊。有關(guān)MF患者的乳頭和乳暈出現(xiàn)疣狀改變的病例報(bào)告顯示[12]，該患者合并全身性皮膚病變和淋巴結(jié)病，其乳頭和乳暈病變的組織病理學(xué)與本病例相同，除了表皮非典型淋巴細(xì)胞聚集外，還有痣狀角化過度的結(jié)構(gòu)特征；這些病變可能與Levy-Franckel分類的第二種乳頭和乳暈角化過度癥相一致，即與魚鱗病或其他皮膚病有關(guān)，這三者均可通過組織病理相鑒別。

2.6 治療

2.6.1藥物治療 外用和口服藥物療效均不佳。有醫(yī)者曾使用角化局部藥物（水楊酸、乳酸）治療HNA，但是療效不理想。局部使用皮質(zhì)類固醇可以緩解瘙癢，但是對(duì)于增生幾乎沒有作用。局部或系統(tǒng)應(yīng)用維A酸類藥物都幾乎無作用，湯勁輝等[13]在1例病程10年的女性患者的個(gè)案報(bào)道中給予了維A酸軟膏外用治療，效果欠佳?？ú慈际且环N局部應(yīng)用的維生素D3的衍生物，能抑制皮膚細(xì)胞（角朊細(xì)胞）增生和誘導(dǎo)其分化，但用于治療HNA效果欠佳。Cinotti E等[12]研究中對(duì)1例24歲女性患者應(yīng)用他卡西醇軟膏進(jìn)行治療，僅1個(gè)月疾病就完全消退，隨訪6個(gè)月未見復(fù)發(fā)。本文報(bào)道的這例患者同樣局部使用卡泊三醇治療，但效果欠佳，隨訪半年后皮疹并未明顯消退，這與此前報(bào)道的不太相符。局部使用氫醌乳膏可改善色素沉著，但對(duì)角化過度沒有效果。

2.6.2物理治療 效果可，但有疤痕愈合的風(fēng)險(xiǎn)。液氮冷凍或CO2激光的治療效果理想，可快速清除皮損。Lee HW等[14]報(bào)道了1例39歲痣樣型乳頭乳暈角化過度癥女患者，病史5年，采用15 s的雙重凍融循環(huán)進(jìn)行冷凍治療，4周后角化過度的斑塊幾乎完全消失并愈合，美容效果良好，隨訪6個(gè)月無復(fù)發(fā)。Busse A等[15]報(bào)道了1例42歲女患者，在發(fā)病前7年的懷孕期間，右側(cè)乳暈出現(xiàn)了持續(xù)的角化過度、疣狀病變，CO2激光治療后6個(gè)月，顯示有輕微的殘余紅斑，沒有復(fù)發(fā)的角化過度，且患者對(duì)激光手術(shù)的美學(xué)效果滿意，未出現(xiàn)并發(fā)癥。

2.6.3手術(shù) 效果可，復(fù)發(fā)率低，但可能會(huì)帶來不良影響，如繼發(fā)性色素沉著和瘢痕。HNA可以采取皮膚外科手術(shù)方式包括刮除術(shù)、射頻術(shù)和切除術(shù)等治療。刮除術(shù)是在全身麻醉或者局部麻醉情況下進(jìn)行局部皮膚損傷的刮除。Swan MC等[16]首次采用該治療方法，患者為29歲女性，病史16年，雙側(cè)乳暈部位受累，曾局部外用角質(zhì)剝脫劑（5%乳酸軟膏、2%水楊酸油膏）和0.05%丙酸氯倍他索軟膏治療無效，后在全身麻醉下行雙側(cè)乳暈皮損刮除術(shù)，治療效果佳，隨訪1年無復(fù)發(fā)。射頻術(shù)是在局部麻醉情況下，沿著切線方向運(yùn)用鉆石電極去除皮膚損傷，該手術(shù)方法具有經(jīng)濟(jì)、無出血、對(duì)組織損傷較小、易于把握手術(shù)深度等優(yōu)勢(shì)。陳娜等[17]報(bào)道了3例19～30歲的女性患者，給予Ellman射頻刮除肥厚性角化性皮損，術(shù)后給與阿維A膠囊口服及外用維A酸乳膏治療，術(shù)后皮膚明顯變薄，乳頭、乳暈外形和色澤完全恢復(fù)正常，隨訪2～3年均未見復(fù)發(fā)跡象。切除術(shù)是將乳頭、乳暈病灶被切除之后，進(jìn)行植皮重建的手術(shù)，首先對(duì)乳頭、乳暈皮膚缺損的面積進(jìn)行計(jì)算后，再根據(jù)缺損情況進(jìn)行皮瓣修復(fù)創(chuàng)面，術(shù)后可獲得對(duì)稱的雙側(cè)乳房，且乳房功能維持良好，臨床效果理想，既可將病變組織切除，又可對(duì)乳頭、乳暈缺損的組織進(jìn)行修復(fù)，能夠維持乳房的外部形狀。Milanovic R等[18]對(duì)首次報(bào)道了該方法的治療效果，患者為19歲女性，雙側(cè)乳暈部位受累，曾局部外用角質(zhì)剝脫劑治療無效，后進(jìn)行乳暈部位的病灶切除后植皮重建，隨訪無復(fù)發(fā)。Li L等[19]報(bào)道了1例20歲女性患者行手術(shù)治療，將乳暈和乳頭邊緣的疣狀斑塊從真皮淺層切除，只保留了乳頭沒有明顯角化的部分，從頭皮上采集表皮移植物，然后將移植物移植到乳暈上；6個(gè)月后隨訪顯示，乳暈美容外觀良好，無明顯疤痕及復(fù)發(fā)。Foustanos A等[20]報(bào)道了1例19歲的女孩因雙側(cè)痣樣角化過度左乳暈進(jìn)行了手術(shù)切除，在全身麻醉下，從大腿內(nèi)表面用皮膚移植物修復(fù)乳暈，術(shù)后沒有任何不適或局部復(fù)發(fā)，該學(xué)者建議在管理NHNA時(shí)，特別是在年輕人中，必須考慮恢復(fù)乳房功能和美學(xué)外觀的需求。

3 總結(jié)

臨床上目前認(rèn)為 HNA為良性皮膚病變，對(duì)于身體健康無明顯影響，但會(huì)影響乳房美觀，可能會(huì)引起心理障礙問題，某些情況也可能會(huì)干擾母乳喂養(yǎng)。該病病因不清，皮膚鏡檢查可以降低活檢率并提高特殊部位病變的診斷準(zhǔn)確性?，F(xiàn)有藥物治療效果均不佳，物理治療和手術(shù)治療可能是最好的治療方式，但是存在創(chuàng)傷大、疤痕等風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期痣樣型HNA的發(fā)病僅有個(gè)別報(bào)道，由于病變可能是持續(xù)有癥狀的，醫(yī)生應(yīng)該熟悉妊娠合并乳頭乳暈角化癥的預(yù)后和治療，并能向患者提供適當(dāng)?shù)慕ㄗh。

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