口腔結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型的診療進(jìn)展

薛桃 韓亞茹 吳東棟

【摘 要】結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型（ENKTL）屬于非霍奇金淋巴瘤（NHL），惡性程度高、發(fā)病率低、預(yù)后差，好發(fā)于鼻腔、口腔等面中線部位。本文對該病的名稱演變、臨床特點(diǎn)及輔助檢查、發(fā)病機(jī)制以及其與口腔疾病的鑒別診斷及治療作一綜述，以期為ENKTL的臨床診療提供參考。

【關(guān)鍵詞】結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型；非霍奇金淋巴瘤；惡性肉芽腫

中圖分類號：R739.62 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1004-4949（2022）19-0112-06

Progress in Diagnosis and Treatment of Nasal Type of Oral Extranodal NK/T Cell Lymphoma

XUE Tao， HAN Ya-ru， WU Dong-dong

（School of Stomatology， Henan University， Kaifeng 475004， Henan， China）

【Abstract】Extranodal NK/T cell lymphoma nasal type （ENKTL） belongs to non-Hodgkins lymphoma （NHL）， with high malignancy， low incidence and poor prognosis. In this article， the name evolution， clinical characteristics and auxiliary examination， pathogenesis， differential diagnosis and treatment of ENKTL and oral diseases were reviewed in order to provide reference for the clinical diagnosis and treatment of ENKTL.

【Key words】Extranodal NK/T cell lymphoma nasal type； Non-Hodgkins lymphoma； Malignant granuloma

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型（extranodal natural killer/T-cell lymphoma nasal type， ENKTL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkins lymphoma，NHL）中少見的一種，在世界范圍內(nèi)較為罕見，但多發(fā)于亞洲和拉丁美洲。ENKTL好發(fā)于鼻腔、口腔等面中線部位，常表現(xiàn)為鼻塞、出血、頭痛。原發(fā)于口腔頜面部，常被誤診為壞死性潰瘍性牙齦炎、腺周口瘡、口腔結(jié)核性潰瘍、韋格納肉芽腫等，其臨床病理表現(xiàn)缺乏特異性，加之其不斷變化的名稱為臨床醫(yī)生的診療工作帶來困惑，這些因素均在一定程度上導(dǎo)致治療的延誤。組織學(xué)表現(xiàn)為血管壞死和以血管為中心的炎性細(xì)胞浸潤。EB病毒編碼核糖核酸（Epstein-Barr virus encoded RNAs，EBER）原位雜交陽性和免疫組化檢查可明確診斷。該病惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，目前尚無統(tǒng)一的治療方法?；诖?，本文對其名稱演變、臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及治療方法做一綜述，旨在提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識，避免誤診。

1 ENKTL的名稱演變

1897年，McBrideP首次報(bào)道了一例因鼻腔出現(xiàn)進(jìn)行性壞死性潰瘍而致死的病例，此病可迅速侵襲面中部而致患者死亡，因此又被稱為“致死性中線肉芽腫”（lethal midline granuloma，LMG）。1921年，WoodsR報(bào)告了2例類似病例并稱之為“惡性肉芽腫”（malignant granuloma，MG）。1933年，Stewart將此類疾病的病情演變分為3期，前驅(qū)期：鼻塞、鼻出血；活動期：面中部潰瘍、出血、壞死；終末期：病變侵犯全身多臟器。1939年，Wegener總結(jié)出3個(gè)共同的病理學(xué)特征：壞死性腎小球腎炎、壞死性呼吸道肉芽腫、全身小血管炎。1964年，F(xiàn)riedmannI將其分為Stewart型和Wegener型，前者以淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞增生為特點(diǎn)，后者以血管炎為特點(diǎn)。1969年，Kassal SH等將中線肉芽腫分為中線惡網(wǎng)（中線惡性網(wǎng)織細(xì)胞增生癥，midline malignant reticulosis，MMR）、惡性淋巴瘤和韋格肉芽腫（Wegeners granulomatosis，WG）。

隨著免疫組化及基因重排等技術(shù)的發(fā)展，惡性肉芽腫已被確認(rèn)屬于ENKTL，是一類來源于NK細(xì)胞或NK樣T細(xì)胞的NHL。2016年，根據(jù)其免疫分型及獨(dú)特的結(jié)外臨床表現(xiàn)，世界衛(wèi)生組織（WHO）將該病命名為“結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型”。現(xiàn)惡性肉芽腫、致死性中線肉芽腫、中線惡網(wǎng)等名稱正逐漸被淘汰。

2 臨床特點(diǎn)及輔助檢查

2.1 流行病學(xué) ENKTL惡性程度高、發(fā)病率低、預(yù)后差，但其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢，且具有明顯的地區(qū)種族差異。其發(fā)病率因種族和地理位置的不同而有很大差異，在東亞和拉丁美洲發(fā)病率較高，而在歐洲和北美發(fā)病率低[1， 2]。該病好發(fā)于中年，男女比例為（2～4）∶1，中位發(fā)病年齡約為53歲[3]。接觸農(nóng)藥和化學(xué)溶劑是ENKTL的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[4]。

2.2 臨床癥狀 ENKTL最常見的首發(fā)部位是鼻腔、咽喉[5]、口腔[6]等面中線部位，也可發(fā)于皮膚、胃腸道、肺、眼、陰莖、子宮等鼻外部位，以血管為中心呈侵襲性發(fā)展。ENKTL主要發(fā)生在結(jié)外，原發(fā)性淋巴結(jié)受累是非常罕見的。受侵部位軟組織及骨組織迅速出現(xiàn)潰瘍壞死、甚至穿孔，有特殊臭味，疼痛劇烈，可長期伴有難以控制且不明原因的發(fā)熱、貧血、盜汗、體重迅速減輕（診斷前6個(gè)月內(nèi)體重下降10%）等非特異性全身癥狀[7]。少數(shù)患者伴有噬血細(xì)胞綜合癥（hemophagocytic syndrome，HPS）：全血細(xì)胞減少、高血清鐵蛋白、肝脾腫大，HPS提示患者病情危重且預(yù)后非常差[8]。患者最初癥狀為鼻塞、流涕、鼻出血、頭痛、咽喉疼痛、潰瘍，后逐漸形成凝固性壞死，嚴(yán)重者出現(xiàn)硬腭穿孔、眼球突出、全身多器官衰竭、惡病質(zhì)等[9]。病情發(fā)展迅速者僅數(shù)月即可死亡。

原發(fā)于鼻外的病例臨床表現(xiàn)由受累部位決定。原發(fā)于口腔頜面部者多在腭咽中線，癥狀以潰瘍和壞死為主，常多次病檢僅報(bào)告為炎癥[10]，醫(yī)師可能因其炎性病變結(jié)果而放棄對可疑患者進(jìn)行動態(tài)觀察。患者常常誤以為是潰瘍或感冒而忽視治療。該病早期臨床表現(xiàn)不典型，根據(jù)首發(fā)部位的不同，可被誤診為多種疾?。罕茄?、鼻竇炎、鼻息肉（鼻部）；壞死性潰瘍性牙齦炎（牙齦）；腺周口瘡、口腔結(jié)核性潰瘍（舌、頰黏膜）；韋格納肉芽腫（腭黏膜）；走馬疳、間隙感染（頜面）；化膿性扁桃體炎（口咽）。病變進(jìn)展迅速，抗感染治療無效，數(shù)周至數(shù)月即可出現(xiàn)硬腭穿孔等骨組織破壞，此時(shí)容易確診，但已錯過了最佳治療期。

2.3 輔助檢查 血常規(guī)多無特異性改變，早期表現(xiàn)為正常；生化檢查顯示乳酸脫氫酶（LDH）升高。常規(guī)病理檢查可見以血管為中心的大量炎細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞）浸潤，瘤細(xì)胞彌漫性分布其中。多次活檢鏡下仍表現(xiàn)為慢性炎癥，這為正確診斷帶來困難。免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測相關(guān)分子標(biāo)記物才能確診，其中CD2、CD3、CD56、顆粒酶B、TIA-1（T細(xì)胞內(nèi)抗原-1）及穿孔素陽性，CD4、CD8、CD5、CD7陰性，CD38和CD30在ENKTL中的表達(dá)存在差異[11]。但ENKTL病理特征復(fù)雜，并非所有免疫組化檢測僅做一次就可確診。病理結(jié)果大多數(shù)為NK細(xì)胞腫瘤，少數(shù)病例具有細(xì)胞毒性T細(xì)胞表型，T細(xì)胞受體（TCR）測序可協(xié)助診斷[12]。EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）經(jīng)呼吸道進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，并可長期潛伏在人體淋巴組織中。研究表明，幾乎所有ENKTL患者都感染EBV，提示EBV和ENKTL發(fā)病密切相關(guān)，很少有EBV陰性的病例報(bào)道[13]，因此EBER原位雜交陽性支持ENKTL的診斷。根據(jù)WHO淋巴瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，存在EBV感染是診斷ENKTL的必要條件，也就是說，在沒有EBV存在的情況下，應(yīng)排除ENKTL的診斷。B超檢查經(jīng)濟(jì)、便捷，可對表淺淋巴結(jié)病變進(jìn)行初步篩查。CT是目前臨床常用的判斷鼻部炎性及腫瘤性病變的檢查方法，平掃可見患者頜面骨組織破壞和密度尚均勻的軟組織充填鼻腔，增強(qiáng)影像呈輕中度不均勻強(qiáng)化。MRI平掃腫瘤T1WI為等信號，T2WI為稍高信號，增強(qiáng)掃描后呈輕中度不均勻強(qiáng)化。CT對骨性病變更敏感，MRI對軟組織病變更敏感，但對診斷ENKTL還不夠可靠。正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET/CT）靈敏度高、準(zhǔn)確性高，可以檢測0.5 mm的腫瘤，可以排除隱匿性原發(fā)灶，在淋巴瘤分期、療效評價(jià)、預(yù)后評估、復(fù)發(fā)檢測中也有廣泛應(yīng)用，是ENKTL的標(biāo)準(zhǔn)影像學(xué)檢查方法[14]。但PET/CT設(shè)備成本及檢查費(fèi)用昂貴，還未得到普及。

3 發(fā)病機(jī)制

ENKTL的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，但幾乎所有ENKTL患者都會感染EBV，故臨床認(rèn)為EBV感染是重要的致病因素。EBV是Epstein于1964年首次從非洲兒童Burkitt淋巴瘤細(xì)胞中分離出來的，屬于皰疹病毒科，主要通過唾液傳播，宿主為人類及某些靈長類動物，靶細(xì)胞主要是B淋巴細(xì)胞及上皮細(xì)胞。在感染期間，EBV將宿主細(xì)胞從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒约せ顮顟B(tài)，并促進(jìn)淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生，但絕大多數(shù)人都是無癥狀感染者。B細(xì)胞被感染的機(jī)制已被充分闡明，然而目前對EBV感染NK或T細(xì)胞的確切機(jī)制以及病毒在ENKTL發(fā)病機(jī)制中的作用知之甚少。EB病毒潛伏期間表達(dá)核抗原1、2、3A、3B、3C（EB nuclear antigen，EBNA）和前導(dǎo)蛋白（leader protein，LP），潛伏膜蛋白1、2A、2B（latent membrane protein，LMP），小型編碼RNAs1、2（Epstein-Barr virus encoded RNAs，EBER）3個(gè)微小RNAs（miRNAs）。在這些潛伏產(chǎn)物中，LMP-1是主要的致癌蛋白，其激活下游信號通路NF-κB及PI3K/Akt，導(dǎo)致凋亡抑制蛋白survivin上調(diào)，從而抑制細(xì)胞凋亡。JAK/STAT的激活導(dǎo)致DNA甲基化和異?；蜣D(zhuǎn)錄，最終誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。NF-κB通路和Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（Janus kinase /signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT）通路均上調(diào)淋巴瘤細(xì)胞表面PD-L1（programmed death-1）的表達(dá)，從而逃避活化T細(xì)胞的免疫監(jiān)視[15]。免疫逃避已成為ENKTL生存的關(guān)鍵途徑。JAK/STAT通路是ENKTL的潛在治療靶點(diǎn)。近年來，通過基因組分析和高通量測序發(fā)現(xiàn)了ENKTL的多種基因突變，最常見的是染色體6q21缺失導(dǎo)致多個(gè)抑癌基因沉默，例如PTPRK和PRDMI；其次，p53突變會擾亂細(xì)胞凋亡并降低細(xì)胞對損傷DNA修復(fù)的敏感性。

4 ENKTL與口腔疾病的鑒別診斷

4.1 壞死性潰瘍性牙齦炎 壞死性潰瘍性牙齦炎主要與梭形桿菌和螺旋體感染有關(guān)，起病急、病程短，好發(fā)于青壯年吸煙者及貧困地區(qū)營養(yǎng)不良的兒童，在我國較為少見?；继幯例l壞死，表面有灰白色假膜，容易擦去，極易出血，疼痛劇烈，有典型的腐敗性口臭。牙齦邊緣呈“蟲蝕狀”，牙齦乳頭消失變平如“刀削狀”?；颊叱０橛蓄^痛、發(fā)熱、流涎、淋巴結(jié)腫大等癥狀。如果機(jī)體抵抗力低下且不及時(shí)治療，面頰部組織會迅速壞死、穿孔，稱為“走馬疳”。甲硝唑、青霉素等抗生素治療有效。

4.2 腺周口瘡 腺周口瘡又稱為復(fù)發(fā)性壞死性黏膜腺周圍炎，是重型阿弗他潰瘍，通常為1～2個(gè)似彈坑樣的大而深的潰瘍，直徑可大于10 mm，且疼痛劇烈，這與ENKTL的早期癥狀極為相似。此病好發(fā)于青春期，患者有反復(fù)發(fā)作的口腔潰瘍病史，有低熱、乏力等全身不適。潰瘍邊緣整齊，無浸潤性，周圍組織紅腫，基地稍硬，被覆灰黃色假膜或壞死組織，不侵犯骨組織，持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，愈合后留有瘢痕。ENKTL無反復(fù)發(fā)作史且無自限性，其邊緣不整齊，如發(fā)生在前庭溝可呈窄而深的裂隙，這些特點(diǎn)可與腺周口瘡相鑒別。

4.3 口腔結(jié)核性潰瘍 口腔結(jié)核性潰瘍病變可發(fā)生于口腔黏膜任何部位，但常見于舌部，患者有結(jié)核病史或結(jié)核病接觸史。潰瘍表淺微凹，邊界清晰，外形不規(guī)則，邊緣呈潛掘狀并可見黃褐色粟粒狀小結(jié)節(jié)，無痛或疼痛。病理表現(xiàn)為干酪樣壞死，結(jié)核菌素試驗(yàn)陽性，有些患者胸部X線檢查可見肺結(jié)核表現(xiàn)，抗結(jié)核治療有效。

4.4 韋格納肉芽腫 韋格納肉芽腫現(xiàn)被重新命名為肉芽腫性多發(fā)血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），典型三聯(lián)征為上呼吸道、肺臟和腎臟病變。其臨床表現(xiàn)與ENKTL非常相似，起初為呼吸道感染癥狀，如鼻出血、膿涕、鼻竇炎，數(shù)周或數(shù)月后病損可發(fā)展到全身各個(gè)器官。胸部CT可見雙肺多發(fā)大小不一的結(jié)節(jié)狀陰影?；颊呖砂l(fā)生腎小球腎炎，出現(xiàn)蛋白尿、血尿，最后因尿毒癥而死?；颊哂械蜕匦载氀戆l(fā)熱、消瘦、血沉加快。口腔黏膜的壞死性潰瘍好發(fā)于上腭及咽部，也可發(fā)于牙齦和其他部位，潰瘍擴(kuò)展快，侵犯骨組織使口鼻穿通，有特異性臭味，無明顯疼痛。病理表現(xiàn)為壞死性血管炎和肉芽腫性炎癥，胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（cANCA）陽性對診斷WG有很大幫助[16]。ENKTL病損局限于口鼻部中線，對全身其他系統(tǒng)影響較少，這與WG累及全身系統(tǒng)有所不同。

4.5 其他 三期梅毒（樹膠腫）、口腔鱗狀細(xì)胞癌、HIV相關(guān)性牙齦炎均可出現(xiàn)與ENKTL相似的口腔潰瘍或壞死穿孔，進(jìn)行免疫學(xué)及常規(guī)病理檢查即可做出鑒別。

5 治療

ENKTL目前尚無統(tǒng)一的治療方法，各醫(yī)院及醫(yī)院內(nèi)部的治療方法各不相同，主要方法包括局部放療、化療、聯(lián)合放化療及造血干細(xì)胞移植，難治性或復(fù)發(fā)性患者的治療效果較差[17]。NK細(xì)胞表達(dá)高水平的多藥耐藥（MDR）P-糖蛋白，因此含蒽環(huán)類藥物的CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松）方案不應(yīng)用于ENKTL的治療。廣泛的組織壞死導(dǎo)致藥物滲透不良，也影響了化療的效果。非蒽環(huán)類化合物，包括甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、吉西他濱、L-門冬酰胺酶等被用作一線藥物[18]。然而，少數(shù)患者對門冬酰胺酶原發(fā)耐藥，部分患者治療后出現(xiàn)繼發(fā)耐藥，其機(jī)制不明，此類患者預(yù)后極差。

5.1 早期ENKTL的治療 對于Ⅰ/Ⅱ期ENKTL，序貫放化療或同時(shí)放化療有較好的療效，使用L-門冬酰胺酶方案增加了大多數(shù)Ⅰ/Ⅱ期ENKTL患者的治愈幾率。Yang Y等[19]的一項(xiàng)來自10個(gè)機(jī)構(gòu)的1273例I/II期患者回顧性研究表明，在Ⅰ/Ⅱ期疾病中，治療的選擇取決于疾病的風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)5個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素（分期、年齡、體能狀態(tài)、乳酸脫氫酶、原發(fā)性腫瘤侵襲）將早期NKTCL分為低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)。未分層患者的單獨(dú)放療5年生存率（OS）為69.6%，單獨(dú)化療為33.9%；低風(fēng)險(xiǎn)患者的單獨(dú)放療5年OS為88.8%，放療+化療為86.9%，化療+放療為86.3%，聯(lián)合放化療與單獨(dú)放療相比無明顯優(yōu)勢。相比之下，在高風(fēng)險(xiǎn)組，放療+化療5年OS為72.0%，單獨(dú)放療為57.9%，化療+放療為57.3%，這表明誘導(dǎo)化療對高危患者不存在額外益處。Takahara M等[20]提出了動脈灌注化療法：將導(dǎo)管插入顳淺動脈，灌注化療藥物MPVC-P（異環(huán)磷酰胺、卡鉑、甲氨蝶呤、普樂霉素和依托泊苷），同時(shí)進(jìn)行放療，12例早期患者的5年OS和無進(jìn)展生存率（PFS）均為100%。

5.2 晚期ENKTL的治療 III/IV期ENKTL的治療包括化療和造血干細(xì)胞移植。有效化療方案包括SMILE（地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、L-門冬氨酸酶和依托泊苷）、MEDA（甲氨蝶呤、依托泊苷、地塞米松和聚乙二醇化門冬氨酸酶）、DDGP（地塞米松、吉西他濱、順鉑、佩加帕酶）等[21]。法國一項(xiàng)研究回顧性評估了65例造血干細(xì)胞移植（自體46例，異基因19例）患者的特點(diǎn)和預(yù)后，經(jīng)過79.9個(gè)月的中位隨訪后，自體組和異基因組的4年P(guān)FS和OS相似（PFS：34%、26%，OS：52%、53%），造血干細(xì)胞移植患者的中位生存期為55.6個(gè)月[22]。亞洲一項(xiàng)對18例異基因造血干細(xì)胞移植病例的回顧性研究顯示，3年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為28%和34%，2年后無復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)仍然是治療失敗和死亡的主要原因[23]。

5.3 靶向治療及免疫療法 ENKTL的腫瘤細(xì)胞表達(dá)豐富的PD-L1（程序性死亡配體1）[24]、CD30[25]、CD38[26]，靶向治療很有前景。程序性死亡受體-1（PD-1）是由活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和髓系細(xì)胞表達(dá)的一種免疫抑制受體，程序性死亡-配體1（PD-L1）是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的表面糖蛋白，PD-1與PD-L1和PD-L2的結(jié)合可導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞功能障礙和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性逃逸。PD-L1在ENKTCL中被上調(diào)39%～100%，這使得癌細(xì)胞可以逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)T細(xì)胞和B細(xì)胞的發(fā)育、增殖和存活，其活性的改變會引起淋巴細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。癌癥中NF-κB通路中的基因顯著富集，因此NF-κB信號通路是T細(xì)胞和B細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)有利的治療靶點(diǎn)[27]。中國9例晚期ENKTL患者采用了抗PD-1抗體聯(lián)合P-GEMOX（培門冬酰胺酶、吉西他濱、奧沙利鉑）的治療方案，1年的PFS為66.7%，1年的OS為100%[28]。免疫療法是最新的治療方法，如嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）在B細(xì)胞惡性腫瘤中取得了前所未有的療效，其中以抗CD19CAR-T細(xì)胞治療B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）最為明顯，完全緩解率高達(dá)90%[29]。CAR-T治療是從癌癥患者自己身上分離免疫T細(xì)胞，通過基因工程使其能特異性識別并殺死癌細(xì)胞，再經(jīng)過純化、大量擴(kuò)增后輸回患者體內(nèi)。目前國內(nèi)外未見CAR-T治療ENKTL的報(bào)道，免疫療法仍具有很大的潛力。

5.4 預(yù)后 ENKTL5年總生存率（OS）較低（40%～50%），OS很大程度上取決于診斷分期。長期隨訪顯示，從診斷到其后10年，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)一直在增加[3]。Tan KM等[30]的研究表明ENKTL患者外周血中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（NLR）是獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，高NLR預(yù)后較差。NiuS Q等[31]認(rèn)為原發(fā)部位和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是早期ENKTL治療的獨(dú)立預(yù)后因素，鼻部ENKTL患者比鼻外患者有更高的5年OS，鼻外ENKTL患者更容易出現(xiàn)局部淋巴結(jié)受累，而區(qū)域淋巴結(jié)的受累與預(yù)后較差有關(guān)。

6 總結(jié)與展望

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型是一個(gè)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)100多年的疾病，從名稱到診斷再到治療，臨床上對它的認(rèn)識在逐漸深入。血液科和腫瘤科的醫(yī)生比較熟悉ENKTL，但是口腔科是以口內(nèi)器械操作為重點(diǎn)的科室，對腫瘤相關(guān)知識的了解較少。絕大多數(shù)ENKTL首發(fā)于鼻腔鼻竇，原發(fā)于口腔者少見，臨床病理表現(xiàn)缺乏特異性，發(fā)病初期易被患者和醫(yī)師當(dāng)作普通口腔潰瘍或感冒看待，因而經(jīng)常延誤治療。因此提高口腔醫(yī)生對此病的認(rèn)識，對患者的早期診斷、及時(shí)轉(zhuǎn)診往往比先進(jìn)的治療手段更能延長患者的生存時(shí)間。對可疑患者應(yīng)定期隨訪，建議盡早活檢、多點(diǎn)取材、反復(fù)活檢。

EBV感染NK/T細(xì)胞的確切機(jī)制有待闡明。免疫組織化學(xué)檢測是診斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)，PET/ CT靈敏度高，準(zhǔn)確性高，可以排除隱匿性原發(fā)灶。非蒽環(huán)類化療藥物是一線用藥，但有一部分患者出現(xiàn)耐藥，通過明確耐藥機(jī)制來尋找新的治療靶點(diǎn)是一種新思路。常規(guī)放化療對晚期患者療效不佳，近年來免疫治療和靶向治療顯示出較好的前景。早期病例單獨(dú)放療效果明顯優(yōu)于單獨(dú)化療，對于低風(fēng)險(xiǎn)患者誘導(dǎo)或鞏固化療都不能提供額外的好處，對于高?；颊撸暖熀蠡煹腛S比單純放療或化療+放療更高。晚期病例的治療以化療和干細(xì)胞移植為主，但效果有限，難治性和復(fù)發(fā)性患者急需新的治療方法。靶向治療和免疫療法是未來治療和研究的方向，但這些療法尚缺少長期大樣本的前瞻性研究，更準(zhǔn)確的生存率和適應(yīng)癥有待進(jìn)一步探究。隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，ENKTL有望成為一種可治愈的疾病。

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