多重分形譜分析DCE-MRI對乳腺癌診斷及療效評價的價值

王金花 劉逸豪 黃源 劉仲禹 劉于寶

【摘要】目的：應(yīng)用多重分形譜分析動態(tài)增強磁共振（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）圖像數(shù)據(jù)，建立定量分析血流灌注的新方法并探討其對乳腺癌診斷及療效評價的價值。方法：隨機選擇7例乳腺癌初診患者的DCE-MRI圖像，共7個惡性、2個良性病灶，其中5例惡性行新輔助化療、收集其治療后圖像，應(yīng)用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價療效。采用沙盒數(shù)密度統(tǒng)計法，測算病例圖像的多重分形譜，并比較良惡性病灶及化療前后的譜參數(shù)。結(jié)果：良惡性腫瘤的多重分形譜均呈特征性非對稱鐘罩狀，良性腫瘤呈較大的譜寬度Δα（P<0.05）。5例化療后進展病例的譜寬度Δα較化療前明顯增加，而穩(wěn)定病例的化療前后譜寬度Δα變化不大（P<0.05）。結(jié)論：良惡性腫瘤譜寬度Δα有統(tǒng)計學(xué)差別，有助于為鑒別診斷研究提供依據(jù)；Δα與腫瘤化療反應(yīng)有相關(guān)性，可適用于量化評價療效。

【關(guān)鍵詞】乳腺癌；磁共振；多重分形譜

Multi-fractal Spectrum Analysis of DCE-MRI for the Diagnosis and Curative Effect Evaluation of Breast Cancer

WANG Jinhua1， Liu Yihao2， HUANG Yuan2， LIU Zhongyu2， Liu Yubao1 1.Medical Imaging Center，Department of Radiology，Shenzhen Hospital of Southern Medical University， Shenzhen， Guangdong 518000， China；2. Diagnostic Imaging Center，Cancer Certer，Sun Yat-sen University， Guangzhou， Guangdong 510060， China

【Abstract】Objective ：Use multifractal spectrum to analyze DCE-MRI images of breast cancer， and explore its value.Methods：DCE-MRI images of 7 breast cancer patients were etrospectively analysed，including 7 malignant and 2 benign lesions. 5 were treated with neoadjuvant chemotherapy.The differences of spectrum parameters were not only compared between benign and malignant lesions，but also between lesions before and after chemotherapy .Results：The multifractal spectrum was characterized by asymmetric bell-shape. Benign lesions had a larger spectrum width Δα. Δαof progressive cases after chemotherapy was significantly higher than that before chemotherapy（P<0.05），while the pre- and post-chemotherapy spectral width Δα did not change significantly for the stable lesions（P<0.05）.Conclusion：The difference of Δ α was not only suitable for quantitative evaluation of chemotherapy efficacy，but also maybe helpful for the differentiation diagnosis.

【Key？Words】Breast cancer； DCE-MRI； Multifractal spectrum

分形理論是主要研究一類不規(guī)則、混亂復(fù)雜但其局部和整體具有相似性體系的科學(xué)[1]。近年來多重分形譜分析已開始應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像的分析[2-5]，有望發(fā)展成為一種醫(yī)學(xué)圖像信息挖掘的新技術(shù)，目前國外已有采用多重分形方法定量評價腦部核磁影像的灰質(zhì)體（gray matter）及白質(zhì)體（white matter）改變與動脈粥樣硬化以及老年癡呆關(guān)系的工作報道[4]。但多重分形方法用于乳腺影像分析的工作報道還不多見。Derado 等報道了他們采用小波處理方法針對病例組+對照組的乳腺MRI圖像的多重分形分析[5]，遺憾的是他們的工作僅僅是針對注射對比劑前后不同時間的MRI影像進行評價，沒有對腫瘤治療前后MRI影像的多重分形譜變化進行研究。磁共振檢查對乳腺癌具有較高的診斷價值。乳腺癌病人注射對比劑后，進行乳腺 DCE-MRI掃描可顯示乳腺病灶的血流灌注情況，可用于早期評價乳腺癌對化療的反應(yīng)[6]。本研究擬分析對比乳腺良惡性病變DCE-MRI圖像多重分形譜差異，同時觀察乳腺癌患者化療前后的磁共振動態(tài)增強圖像時空多重分形譜變化，建立定量分析乳腺癌DCE-MRI及評價其內(nèi)部微循環(huán)分布異質(zhì)性的新方法，并探討應(yīng)用該方法評價乳腺癌化療反應(yīng)的可行性。

1 對象和方法

1.1 臨床影像資料

隨機選取2020年1月—2021年12月期間，在中山大學(xué)腫瘤防治中心行DCE-MRI掃描并最終病理確診為乳腺癌的女性病人共7例，年齡30～59歲，中位年齡46歲。其中5例行術(shù)前新輔助化療，該5例在化療結(jié)束6周內(nèi)行DCR-MRI掃描。通過完成化療后4～8周MRI隨訪，對5例接受新輔助化療的病人采用RECIST國際標(biāo)準(zhǔn)評價療效[7]，分完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進展（PD）。

1.2 MR檢查

MRI檢查采用GE Signia 3.0T超導(dǎo)型核磁共振掃描儀和乳腺專用表面線圈?；颊吒┡P位，雙乳自然下垂于乳腺表面線圈內(nèi)，常規(guī)掃描后，采用三維容積超快速動態(tài)增強掃描序列進行增強掃描，注射對比劑前先掃描一次獲得蒙片，注藥后連續(xù)無間斷掃描共11次，共獲得12期圖像，TR 4.2ms，TE 2.1ms，，層厚2mm，F(xiàn)OV 560×560，對比劑采用釓噴酸葡胺。由高年資醫(yī)師選取病灶實性區(qū)域作為感興趣區(qū)在后處理工作站獲取時間信號曲線，DCE-MRI檢查獲得3維空間和1維時間圖，構(gòu)成由大量斷層圖像組成的4維數(shù)據(jù)庫。

1.3 多重分形測算方法

采用沙盒計測算法，將影像進行多尺度分割，沙盒邊長為ε。在不同尺度ε子集下密度分布概率Pi（ε）滿足如下冪函數(shù)關(guān)系：Pi（ε）～εα， （1）式中α是反映密度非均勻分布程度的一個奇異指數(shù)，與所在的子集有關(guān)。子集內(nèi)密度數(shù)N（ε）和尺度子集ε如果滿足N（ε）～ε-f（α） ， （ε→0）， （2）則f（α）～α 構(gòu)成多重分形譜函數(shù)，利用該譜函數(shù)可以對分形體不同層次和階段的生長特征進行定量描述。為了求得多重分形譜，采用常規(guī)的配分函數(shù)法。通過對密度分布概率Pi（ε）計算q次方的加權(quán)和而得到配分函數(shù)χq（ε），即χq（ε） = Σi Pi（ε） q =ετ（q）， （3）式中τ（q）為密度指數(shù)。由τ（q）定義廣義分形維Dq，Dq=τ（q）/（q- 1） = ln χq（ε）/[（q- 1）ln ε]，（ε→0），（4）q=0和 q=1時Dq分別對應(yīng)簡單分形維D0和信息維D1。如果體系屬于多重分形時，由（3），（4） 式可推導(dǎo)出α，q，τ（q）和f（α）之間滿足的關(guān)系為τ（q） =αq- f（α），（5）將 （5）式對q求導(dǎo)有α=dτ（q）/dq ，（6）上述關(guān)系式轉(zhuǎn)換即為Legendre 變換。當(dāng)已知τ（q）和q，可由（5）和（6）式求得多重分形譜f（α）～α。圖1a是一幅典型呈鐘罩狀的多重分形維f（α）～α譜圖，重要參數(shù)包括：反映各子集差異性（奇異性）的譜寬度Δα=α2 -α1，最小概率子集與最大概率子集的分形維差Δf=f（α2）- f（α1），與Hurst 指數(shù)H對應(yīng)的奇異性因子αH，左斜率（left slope）及左切線（left tangent）和右斜率（right slope）及右切線（right tangent）。斜率和切線這兩類參數(shù)并非完全獨立參數(shù)，與譜寬度Δα和Hurst 指數(shù)有關(guān)，因此本文中僅考察Δα、Δf、H和αH四個參數(shù)受不同病例的影響。圖1a為多重分形維譜f（α）～α標(biāo)準(zhǔn)示意圖。

2 結(jié)果

2.1 乳腺MRI影像觀察：

7例病人共發(fā)現(xiàn)7個癌灶，MRI均表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊病灶，其中3個癌灶位于左乳，4個病灶位于右乳，在橫斷位T2加權(quán)平掃圖像上測量最大長徑，治療前病灶最大長徑為11～75mm，平均為30mm。其中有2例乳腺病人除癌灶外同時發(fā)現(xiàn)1個良性結(jié)節(jié)病灶，術(shù)后病理證實1例為纖維腺瘤，1例為乳腺囊腫。5例行新輔助化療病例，均行MRI隨訪，其中3例進行1次隨訪，2例進行了2次MRI隨訪，5例中有4例病人化療后療效評估為PD，1例為SD，均未見新病灶。

2.2 多重分形譜分析

圖1b、c是對同一病例所考察的良性及惡性腫瘤病人腫物測定的多重分形譜f（α）～α。無論良性還是惡性腫瘤，其多重分形譜具有特征性非對稱鐘罩狀，表明腫物生長都具有多重質(zhì)量分形特征；不同T值曲線在右端較左端分散，顯示注射對比劑后不同時間T對高信號組織（左端α1處）的影響較對低信號組織（右端α2）弱，這可能與對比劑在高信號組織中擴散比較困難有關(guān)。圖1d、e為另一病患相鄰位置出現(xiàn)良性腫瘤和惡性腫瘤的多重分形譜f（α）～α。從譜圖上看該類良性腫瘤與圖1b所示的良性腫瘤有區(qū)別，在高信號和低信號組織區(qū)域都出現(xiàn)了分散，且高信號組織區(qū)域鐘罩線出現(xiàn)了拐點，可能預(yù)示著進一步的非均勻性。圖1c的惡性腫瘤圖譜形態(tài)與圖1a中的惡性腫瘤圖譜完全相似。圖2給出本組病人全部病灶的譜寬度Δα分布的boxplot-data數(shù)據(jù)。我們觀察到，良性腫瘤比惡性腫瘤具有較大的譜寬度Δα；在5例接受輔助化療的病人，4例化療后療效評估為PD的病灶，在化療后也都具有較大的譜寬度Δα，治療前后譜寬度Δα增加的相對百分率分別為23%（YRL）、26%（LPJ）和29%（WJZ）。有1例化療后療效評估為SD的病灶， 其譜寬度Δα變化不大。除譜寬度Δα外，本文還考察了其它三個參數(shù)Δf、H和αH。其中，Δf在不同病例中出現(xiàn)無規(guī)則的劇烈起伏；H恒定指向2；αH也在2附近微小波動（1.96～2.09） 。圖3為本組病例中的一位病人治療前后病灶的MRI動態(tài)增強時間信號曲線。治療前后時間信號曲線斜率變化明顯，從治療前的7.75下降為治療后的3.5，表明治療后腫瘤血供減弱顯著。

3 討論

多重分形譜分析是非線性科學(xué)中重要的分析方法和工具，生物組織在生長過程中都一定程度上存在非均勻密度分形分布，并以對其觀察影像記錄信息（如光密度）的強度分形分布來間接反映，分形分析已成為獲得這些生物體組織長信息的重要手段[8]。常規(guī)的分形測量和分析中，多以簡單分形維的測定及其平均近似分析處理為主，從而無法顯示很多有價值的微觀信息。多重分形譜分析處理雖較簡單分形維情形要復(fù)雜得多，但它著眼于多重幾何尺度下考察物理量的奇異和差別的概率分布，彌補了簡單分形維分析中的諸多缺陷，是進一步深入研究分形物質(zhì)性質(zhì)的重要手段。簡單分形維分析僅是平均化處理和均勻分布意義下的滿足標(biāo)度不變幾何體自相似表現(xiàn)，而多重分形譜則是這類自相似幾何體所“承載”的某種非均勻分布物理量針對非均勻性或奇異性的自相似表述，所表達的微結(jié)構(gòu)信息無論從信息量、內(nèi)容性質(zhì)和精準(zhǔn)程度都不是簡單分形維分析所能比擬。簡而言之，簡單分形是均勻幾何體在空間尺度變化下表現(xiàn)出的自相似性，僅通過一個分形維數(shù)Df來標(biāo)識系統(tǒng)特征；多重分析則是非均勻幾何體在多重空間尺度下差異性自相似特征的反映，它通過一個由若干分形維數(shù)組成的分形譜來標(biāo)識系統(tǒng)特征。多重分形維的基本概念及可參閱相關(guān)文獻[8]。

在多重分形譜的若干特征參數(shù)中，通常選擇譜寬度Δα作為特征參數(shù)，因為它與組織的質(zhì)量密度（透光強度）有直接關(guān)系，而且變化幅度可觀且規(guī)律性強。生物計量學(xué)方面已有共識：生物體內(nèi)部的奇異性差別的減小導(dǎo)致的單分形性被認為是病變征兆。Derado et.al[5]的初步工作也表明正常的乳腺組織趨向于比腫瘤影響組織更具奇異性，也即正常組織比腫瘤組織具有更大的譜寬度Δα。我們研究也發(fā)現(xiàn)良性腫瘤比惡性腫瘤具有較大的譜寬度Δα， 但是同時我們也發(fā)現(xiàn)不同良性腫瘤間，由于乳腺組織成分差異較大導(dǎo)致譜寬度Δα出現(xiàn)差異。本組病例的良性結(jié)節(jié)樣本小，鑒于良性結(jié)節(jié)病理類型較多，良惡性腫瘤的譜寬度Δα的差別，但能否作為良惡性腫瘤鑒別診斷的依據(jù)有待進一步大樣本研究。本組化療后療效評估為PD的病灶，治療前后譜寬度Δα增加，相反后療效評估為SD的病灶，譜寬度Δα值變化不大，該結(jié)果表明惡性腫瘤經(jīng)過治療后，譜寬度Δα的變化與腫瘤治療后反應(yīng)具有一致性。多重分形的奇異性差別實際上是不同尺度下的非均勻形差異的反映，但它與通常意義下的非均勻異質(zhì)性不同，因為后者僅是整體單一尺度下的非均勻性的反映。眾所周知，由腫瘤微循環(huán)具有典型的分形特征，是不同尺度下血供分布的自相似性和奇異性的綜合反映[9]。經(jīng)治療后，腫物內(nèi)部及周邊的血管（供）系統(tǒng)被破壞，直接導(dǎo)致如圖5所示的時間強化曲線斜率下降，同時也導(dǎo)致與血供密切相關(guān)的組織的均勻性和奇異性發(fā)生變化，因此治療前后譜寬度Δα也隨之改變，其病理基礎(chǔ)可能是腫瘤微循環(huán)的破壞、血流灌注減少、腫瘤細胞的凋亡以及腫瘤壞死。RECIST是目前依據(jù)腫瘤大小變化評價實體瘤放化療效的重要標(biāo)準(zhǔn)，雖然該標(biāo)準(zhǔn)簡單有效但腫瘤大小的改變常遲于腫瘤內(nèi)部組織改變，因此有必要尋找一種早期準(zhǔn)確評價實體瘤療效的方法。本研究發(fā)現(xiàn)譜寬度Δα的變化與RECIST判斷結(jié)果具有一致性，由于我們沒有對化療期間的譜寬度Δα變化進行對比，譜寬度Δα是否比RECIST更早判斷出了療效，并作為新的化療療效早期評價指標(biāo)有待更進一步的研究。

綜上所述，乳腺DCE-MRI影像的時空多重分形譜分析可以很好揭示腫物內(nèi)部生長特征，對考察造影劑的動力學(xué)效果和輔助分析不同治療階段腫物血供分布的變化比較有效。譜寬度Δα的大小與腫瘤的良惡性及惡性腫瘤治療后惡性度的降低密切相關(guān)，有望成為一個評價階段性治療后療效的量化指標(biāo)。

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