警惕胰腺纖維化

金麟　劉曉川

胰腺纖維化是一種以成纖維細(xì)胞活化為主，伴有細(xì)胞外基質(zhì)沉積的胰腺慢性進(jìn)展性的病理過程。其臨床表現(xiàn)輕重不等?？蔁o明顯臨床癥狀，亦可以有明顯的多種臨床表現(xiàn)，如腹痛、腹瀉、腹脹、食欲下降、惡心、乏力、消瘦等;或因影響相關(guān)器官而出現(xiàn)糖尿病、黃疸、消化性潰瘍等。胰腺纖維化與多種胰腺疾病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，其中最主要的是慢性胰腺炎、胰腺癌相關(guān)纖維化。胰腺纖維化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是組織病理活檢，但因其有創(chuàng)性及取材困難，限制了其應(yīng)用。近些年一些無創(chuàng)影像學(xué)檢查在胰腺纖維化的診斷，尤其是早期診斷方面的價(jià)值逐漸被臨床證實(shí)。目前針對(duì)抑制胰腺纖維化的藥物研究較多，但大部分都處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，還需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究，因此預(yù)防顯得尤為重要。

胰腺纖維化定義及其病理生理機(jī)制

胰腺纖維化是指在多種胰腺疾病過程中成纖維細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)異常沉積導(dǎo)致的胰腺慢性病理過程。胰腺慢性損傷導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)成分（如膠原、蛋白聚糖、糖蛋白及彈性蛋白等）產(chǎn)生及降解失衡，是胰腺纖維化發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制。

目前的研究表明，胰腺星形細(xì)胞（PSCs）的活化是導(dǎo)致胰腺纖維化形成的重要機(jī)制之一。胰腺星形細(xì)胞存在于正常胰腺組織中，呈梭形及星形，胞漿內(nèi)含大量維生素A脂滴，一般情況下處于靜止?fàn)顟B(tài)。當(dāng)PSCs受到物理及化學(xué)刺激（如細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、毒素及細(xì)胞壓力）后被激活成肌成纖維細(xì)胞（MFB），進(jìn)而增殖活躍，釋放各種細(xì)胞因子，產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），最終導(dǎo)致胰腺纖維化。

胰腺纖維化與慢性胰腺炎、胰腺癌

胰腺纖維化與多種胰腺疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其中最主要的是慢性胰腺炎和胰腺癌。慢性胰腺炎與胰腺癌的臨床癥狀有很多相似的地方，都可能出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉、血糖異常、消瘦。而且慢性胰腺炎和胰腺癌都可以促使胰腺纖維化的發(fā)生和發(fā)展。

不可逆性纖維化是慢性胰腺炎最重要的病理特征之一，同時(shí)也嚴(yán)重影響了胰腺的生理功能，可引起反復(fù)腹痛、消化不良、代謝骨病和糖尿病等癥狀及并發(fā)癥。另外有研究表明，胰腺腺泡壞死和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)在胰腺纖維化中也發(fā)揮了重要作用。其中胰腺腺泡壞死可通過釋放多種物質(zhì)激活PSCs，成為胰腺纖維化的啟動(dòng)因素;而巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和極化可影響胰腺組織的再生修復(fù)過程。PSCs、腺泡細(xì)胞、巨噬細(xì)胞三者之間的相互作用，共同調(diào)節(jié)著慢性胰腺炎胰腺纖維化進(jìn)程。此外，胰島細(xì)胞、胰腺間充質(zhì)干細(xì)胞、外泌體等，也參與了慢性胰腺炎的纖維化過程。

多項(xiàng)研究表明.胰腺纖維化可能是慢性胰腺炎和胰腺癌的共同病理學(xué)基礎(chǔ)，并且與胰腺癌的進(jìn)展、預(yù)后及藥物治療效果相關(guān)。癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（Cancer-assocaiated fibrosis， CAFs）是存在于實(shí)體腫瘤微環(huán)境中的一種間充質(zhì)細(xì)胞，與多種腫瘤不良預(yù)后相關(guān)。CAFs可通過促進(jìn)胰腺纖維化提高腫瘤細(xì)胞的存活性，降低化學(xué)治療的敏感性，有利于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。

胰腺纖維化危險(xiǎn)因素

引起胰腺纖維化的化學(xué)及代謝因素，主要包括乙醇、吸煙、高鈣血癥和高脂血癥，其中乙醇是最主要的危險(xiǎn)因素。研究表明，乙醇通過其代謝產(chǎn)物脂肪酸乙酯激活ERKl/2、JNK/SAPK和AP-1多個(gè)信號(hào)通路及前炎癥細(xì)胞因子，促進(jìn)胰腺纖維化;同時(shí)可通過加速胰腺腺泡壞死及激活PSCs向MFB轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致胰腺纖維化發(fā)生。吸煙可導(dǎo)致胰腺腺泡減少、導(dǎo)管過度增生及胰腺纖維化形成。

另外，膽道疾病，如膽石癥、膽胰壺腹括約肌功能紊亂、急性慢性膽囊炎、膽管炎等，可引起胰液引流不暢，進(jìn)而導(dǎo)致胰管壓力增大、破裂，胰液外溢，最終引起胰腺急慢性炎癥及纖維化形成。

同樣，遺傳性胰腺炎由于遺傳學(xué)機(jī)制，導(dǎo)致胰酶在胰腺內(nèi)激活，亦會(huì)引起胰腺慢性炎癥及纖維化。其他危險(xiǎn)因素還包括胰腺術(shù)后損傷、先天胰腺結(jié)構(gòu)異常（環(huán)狀胰腺、胰腺分裂癥）、自身免疫胰腺炎等。

胰腺纖維化的檢查診斷

組織病理學(xué)檢查是目前診斷胰腺纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)纖維條索的沉積部位，胰腺纖維化分為小葉間纖維化、小葉內(nèi)纖維化及導(dǎo)管周圍纖維化;同時(shí)根據(jù)纖維化程度，分為輕度纖維化、中度纖維化及重度纖維化。但目前國(guó)際上尚無統(tǒng)一的胰腺纖維化分期診斷標(biāo)準(zhǔn)，常用分期標(biāo)準(zhǔn)有Ammann分期及Klop-pel和Maillet分期。

近些年無創(chuàng)影像學(xué)檢查在胰腺纖維化診斷，尤其是早期診斷的研究越來越多。傳統(tǒng)CT通過胰腺腫大或萎縮、胰管擴(kuò)張、實(shí)質(zhì)鈣化等改變，間接提示胰腺纖維化。其中胰腺鈣化是重度胰腺纖維化的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，但對(duì)于早期胰腺纖維化診斷意義不大。而增強(qiáng)CT及CT灌注成像對(duì)胰腺纖維化程度的判斷意義，還有待進(jìn)一步研究。MRI具有較好的組織分辨率，可清晰地顯示胰腺組織解剖結(jié)構(gòu)及病理改變，對(duì)胰腺纖維化的診斷具有重要作用。胰腺纖維化在MRI平掃上表現(xiàn)為抑脂TIWI及T2WI序列低信號(hào)，并且T1加權(quán)圖像上胰腺-肌信號(hào)強(qiáng)度比與胰腺纖維化級(jí)別呈負(fù)相關(guān)。磁共振功能成像如磁共振彌散加權(quán)成像（DWI）、體色素不相干運(yùn)動(dòng)（IVIM）、胰泌素增強(qiáng)MR膽胰管造影（S-MRCP）、磁共振擴(kuò)散峰度成像（DKI）在早期胰腺纖維化的診斷有一定價(jià)值，但還有待未來進(jìn)一步研究確定其診斷效能。

另外，彈性成像技術(shù)對(duì)胰腺纖維化的診斷，尤其是胰腺纖維化分期具有一定臨床意義。其中超聲彈性成像新技術(shù)-實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（SW-EG）可準(zhǔn)確、快速、可重復(fù)地用于胰腺纖維化分期，具有較好的臨床應(yīng)用前景。相比于SW-EG，超聲內(nèi)鏡彈性成像（EUS-EG）在胰腺纖維化分期中的診斷效果更好，但因是侵入性操作，暫未在臨床廣泛應(yīng)用。而磁共振彈性成像被公認(rèn)為是最佳的無創(chuàng)性肝纖維化診斷方法，但目前在胰腺纖維化診斷中的研究較少。

胰腺纖維化的治療

1.抗氧化劑。氧化應(yīng)激可促進(jìn)PSCs從靜止期脂肪儲(chǔ)存細(xì)胞轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，從而產(chǎn)生ECM導(dǎo)致纖維化。目前多項(xiàng)臨床研究表明，在急性及慢性胰腺炎中氧化應(yīng)激水平升高，而抗氧化能力降低，提示抗氧化劑可能成為治療胰腺炎及其并發(fā)癥的有效治療藥物。但傳統(tǒng)抗氧化劑，如維生素、硒、姜黃素雖能提高患者血液中抗氧化劑水平，但對(duì)于胰腺炎癥狀及生活質(zhì)量并無明顯緩解作用。二乙基二硫代氨基甲酸鹽（Di-ethyldithiocarbamate）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、輔酶Q10 （CoQ10）在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示具有一定抗纖維化作用。另外，近些年有研究表明Nrf2激動(dòng)劑富馬酸二甲酯（DMF）在多種疾病中可有效發(fā)揮抗氧化及抗炎作用。DMF目前已被德國(guó)及美國(guó)批準(zhǔn)用于多發(fā)硬化癥治療，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，長(zhǎng)期服用DMF可有效改善罹患慢性胰腺炎小鼠的胰腺組織病理改變及生化異常，從而抑制胰腺纖維化。

2.中草藥。中草藥可有效緩解急性及慢性胰腺炎的臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量，已得到諸多證明。近些年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明中草藥（包括中藥方劑及多效性天然產(chǎn)物）在慢性胰腺炎的動(dòng)物模型中通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路（TGF-β1/Smad通路、NF-KB通路、JAK/STAT通路、Hedgehog通路），從而起到抗纖維化作用。其中多效性天然產(chǎn)物是指從藥用植物中提取，并且分子結(jié)構(gòu)已經(jīng)確定的化學(xué)物質(zhì)，包括6，7-二甲氧基香豆素（Scoparone）、牛磺酸（Taurine）、白藜蘆醇（Resveratrol）、大黃素（Emodin）、大黃酸（Rhein）、表沒食子茶素沒食子酸酯（Epigallocatechin gal-late）、扁桃苷（Amygdalin）、姜黃素（Cur-cumin）、丹酚酸B（Salvianolic Acid B）、黃烷醇糖苷A（EruberinA）等。中藥方劑是包含兩種及以上藥用植物和動(dòng)物提取物組合而成，目前研究較多的是大柴胡湯劑及改良的小柴胡湯劑。另外，葛根素、乳脂球表皮生長(zhǎng)因子8、異甘草素通過MARK、TGF-β1/Smad、ERK1/2和JNK1/2抑制PSCs活化，減輕胰腺纖維化。

3.免疫抑制劑。胰腺周圍免疫細(xì)胞可釋放促炎物質(zhì)，進(jìn)而激活PSCs并轉(zhuǎn)化為纖維化表型，其中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和極化與PSCs相互作用，并促進(jìn)胰腺纖維化。有研究表明成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FCF-21）、達(dá)沙替尼通過抑制小鼠胰腺巨噬細(xì)胞活化減輕纖維化。另外，IL-17A抗體和FTY720（一種免疫抑制劑）分別通過抑制Th17細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)外周血淋巴細(xì)胞驟減，緩解胰腺炎癥和纖維化。

4.糖酵解途徑抑制劑。國(guó)內(nèi)外研究表明，在纖維化形成過程中，糖酵解被激活;而阻斷糖酵解途徑可抑制組織纖維化指標(biāo)。因此，靶向抑制糖酵解過程可治療胰腺纖維化。糖酵解抑制劑如2-脫氧葡萄糖（2-DC）、3PO（PFKFB3的小分子拮抗劑）、3-溴丙酮、碘乙酸鹽和草案酸鹽.可以誦過抑制瘢痕組織中成纖維細(xì)胞的ATP生成，進(jìn)而抑制成纖維細(xì)胞活化、纖維化形成。另外，靶向抑制細(xì)胞內(nèi)甘氨酸代謝途徑，可減少TCF-β1介導(dǎo)的膠原產(chǎn)生，減緩纖維化進(jìn)展。

胰腺纖維化預(yù)防

各種物理、化學(xué)刺激導(dǎo)致胰腺慢性炎癥及損傷是胰腺纖維化的啟動(dòng)因素。因此，建議合理飲食（避免高脂、高鈣飲食），少飲酒，忌煙，積極治療膽道疾病，以及因先天和后天因素導(dǎo)致胰腺結(jié)構(gòu)異常引起胰液分泌不暢的疾病。另外，積極治療急性胰腺炎，避免進(jìn)展為慢性胰腺炎。