舒亞民，劉盧路，戴冰，丁玉峰，陳力

(1.四川大學華西第二醫(yī)院藥學部/循證藥學中心，成都 610041；2.出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041；3.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院藥學部，武漢 430030；4.天津大學藥物科學與技術學院，天津 300072；5.四川大學華西藥學院，成都 610041)

卵巢癌(ovarian cancer，OC)在女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病率中排名第三位，但病死率為婦科惡性腫瘤第一位，卵巢癌同時還是女性第五大致命的癌癥。2017年美國新診斷卵巢癌22 440例(占新惡性腫瘤病例數的1.3%)，有14 080例卵巢癌患者死亡(占惡性腫瘤死亡病例數的2.3%)，其5年生存率為46.5%，卵巢癌晚期疾病患者復發(fā)率高達95%[1]。鉑敏感指停用化療藥后>12個月出現進展或復發(fā)，鉑耐藥指完成化療后6個月內進展或復發(fā)，復發(fā)性卵巢癌患者通常進行重復療程的鉑類化療法的全身治療，目的是增加無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總體生存期(overall survival，OS)。但是當疾病發(fā)展成“對鉑具有耐藥性”后，患者將面臨選擇二線治療和療效不佳的困境[2]。聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]酶是真核細胞參與DNA修復的核酶，主要抗腫瘤機制是阻斷PARP酶參與的DNA損傷修復，加重細胞DNA損傷。此外PARP抑制劑(PARPi)可通過協(xié)同致死效應殺滅BRCA突變的腫瘤細胞。目前使用靶向維持治療(如PARPi)來延長患者的PFS，從而延長治療化療的時間間隔已成為復發(fā)性卵巢癌治療的重點領域[3]。目前，美國食品藥品管理局(FDA)批準3種PARPi，分別為尼拉帕利、奧拉帕利和魯卡帕利，用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的維持治療。中國國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)目前已經批準奧拉帕利和尼拉帕利上市，用于鉑敏感復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。由于奧拉帕利價格高昂，其經濟性是醫(yī)護人員與患者關注的焦點，2021年2月四川省醫(yī)療保障局制定關于奧拉帕利用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者的報銷比例(75%)。筆者尚未見國內針對鉑敏感復發(fā)性漿液性卵巢癌的奧拉帕利經濟學研究，故在本研究擬通過建立Markov模型，從患者角度出發(fā)，探討奧拉帕利在鉑敏感復發(fā)性漿液性卵巢癌維持治療中的成本-效果。

1 資料與方法

1.1研究來源 一項奧拉帕利Ⅱ期臨床試驗[4]，對鉑類治療方案部分或完全有應答的鉑敏感復發(fā)性漿液性卵巢癌患者被隨機分組接受奧拉帕利或安慰藥。與安慰藥比較，使用PARPi奧拉帕利單藥維持治療可顯著延長鉑敏感性復發(fā)性漿液性卵巢癌患者PFS。與安慰藥比較，奧拉帕利組中位PFS為8.4個月[95%CI=(7.4，11.5)]，安慰藥為4.8個月[95%CI=(4.0，5.5)]，其中HR=0.35，95%CI=(0.25，0.49)，P<0.000 1。奧拉帕利組中位OS為29.8個月[95%CI=(27.2，35.7)，P<0.000 1]，安慰藥為27.8個月[95%CI=(24.4，34.0)]，其中HR=0.88，95%CI=(0.64，1.22)，P<0.44。本研究根據奧拉帕利說明書，設定奧拉帕利組口服奧拉帕利600 mg·d-1，直到病情進展或出現不可接受的毒性作用，安慰藥組不接受任何治療。藥品和檢測費用按2021年3月四川大學華西第二醫(yī)院收費標準計算。

1.2模型的建立 本研究通過TreeAge Pro 2019軟件建立Markov模型，對卵巢癌患者使用兩種方案進行成本-效果分析。根據卵巢癌患者疾病進展與轉歸過程，將疾病狀態(tài)分為PFS、進展(PD)和死亡3種狀態(tài)，一個患者只能處于一種 Markov狀態(tài)，且患者從一種狀態(tài)轉換到另一種狀態(tài)是根據疾病轉換的概率隨機發(fā)生，進入PD狀態(tài)后無法返回PFS狀態(tài)，進入死亡狀態(tài)不可逆。為更準確地反映成本和結果，通過TreeAge軟件設置Init Rwd、Incr Rwd、Final Rwd的函數表達式實現對成本、效果的半周期校正[5]。將Markov周期設定為1個月，模擬時間跨度為5年。

1.3健康效用值和轉移概率 因反映相關疾病健康生活質量的健康效用值未在該Ⅱ期臨床試驗中報道，且目前國內尚無針對卵巢癌健康狀態(tài)效用值的研究，本研究健康效用值參考 SOLO2 trial[6]的報告，PFS狀態(tài)效用值估計為0.81，當疾病發(fā)展到PD狀態(tài)時，效用值估計為0.74。效果通過質量調整生命年(quality adjusted life year ，QALY)表示，QALYs值等于存活的生命年數乘以狀態(tài)下的健康效用值。對成本和效果均以3%年折現率貼現?；贒EALE原理計算健康狀態(tài)間的轉移概率[7]，先將中位生存時間計算為率，再把率計算為概率。本研究的相關轉移概率見表1所示。率轉化為概率的計算公式為：R=-ln{0.5/(t/n)}，P=1-e-R。式中：R為率，P為概率，n為治療周期數，t指發(fā)展到某個時間點的時間。

表1 兩組患者轉移概率

1.4成本的確定 從患者角度出發(fā)，以治療過程中醫(yī)療費用計算成本?？紤]到因條件差異大，難以準確估計直接非醫(yī)療費用與間接費用，為方便計算，本研究只統(tǒng)計直接醫(yī)療費用，即患者實際支付的醫(yī)療成本：藥物費用、檢查費用(每6個周期進行一次專家門診、MRI-腹腔、MRI-骨盆、血常規(guī)、肝腎功能和CA125檢查)、處理Ⅲ級及以上不良反應的成本[參考美國國立癌癥研究中心(NCI)的相關標準，Ⅲ～Ⅳ級不良反應較重，需要臨床處置和治療，Ⅴ級為死亡[8]]、后續(xù)治療費用成本。費用相關數據參考醫(yī)院信息系統(tǒng)，PD狀態(tài)治療方案來源于NICE(National institute for Health and Care Excellence，NICE，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所)指南[9]，藥品不良反應發(fā)生率及相關治療方案通過文獻資料獲得[4]，見表2。

表2 兩組患者的成本及不良反應發(fā)生概率

1.5成本效果分析 本研究采用成本-效果分析對奧拉帕利和安慰藥兩組治療方案的經濟性進行評價，以增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)作為評價指標，效果通過QALY表示，ICER的計算公式如下：ICER=△C/△E，其中△C表示奧拉帕利組高于安慰藥組的成本，△E表示奧拉帕利組高于安慰藥組的QALY。將得到的ICER值與患者支付意愿閾值(willingness-to-pay，WTP)進行比較，以評價所研究的方案是否具有經濟性。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦[10]在發(fā)展中國家：ICER<3倍人均國內生產總值(GDP)時，表示具有成本-效果優(yōu)勢；當ICER>3倍人均GDP時，表示方案不具有成本-效果優(yōu)勢。本研究將WTP設為3倍人均GDP，參考2020年中國人均GDP為72 447.00元(數據來自國家統(tǒng)計局[11])，因此本研究種WTP等于217 341.00元/QALY。

1.6敏感性分析 為評估各參數對Markov模型分析結果的影響，本研究通過單因素敏感性和概率敏感性分析兩種方法，以檢驗結果的穩(wěn)定性。單因素敏感性設定相關參數變化范圍為80%～120%[12-13]，奧拉帕利單價變化范圍為醫(yī)保報銷比例60%～90%(571.20～2 284.80元)，其結果用龍卷風圖表示；概率敏感性分析評估所有參數對結果的影響，Monte Carlo模擬運行1000次后，結果通過成本-效果可接受曲線及增量成本-效果比散點圖表示。

2 結果

2.1成本-效果分析 對兩種方案的Markov決策樹模型進行回乘分析，結果見表3。ICER為70 076.70元/QALY，低于WTP(217 341.00元/QALY)。這表明，與安慰藥組比較，奧拉帕利組具有成本-效果優(yōu)勢。

表3 兩組患者的成本-效果分析

2.2敏感性分析 通過單因素敏感性分析評估模型中各個參數對結果的影響，結果顯示：cPD2、cOlaparib、cPD1和uPFS變量在變化范圍內可引起成本-效果分析結果的改變，且cPD2對ICER值的影響最大。其他參數固定不變，檢查費、不良反應處置費等對結果影響較小，均不引起 ICER值高于WTP。單因素敏感性分析以龍卷風圖形式呈現，見圖1。

uPFS、uPD分別為PFS、PD狀態(tài)下效用值；uPFS：PFS狀態(tài)下效用值；uPD：PD狀態(tài)下效用值，cOlaparib：奧拉帕利成本，cPD1：奧拉帕利組PD狀態(tài)下成本；cPD2：安慰藥組PD狀態(tài)下成本；cTest1：奧拉帕利組檢查成本；cTest2：安慰藥組檢查成本；cAE1：奧拉帕利組不良反應處理成本；cAE2：安慰藥組不良反應處理成本。

通過概率敏感性分析評估所有參數對研究結果的綜合影響。成本-效果可接受性曲線顯示，當WTP>21 7341.00元/QALY(3倍人均GDP)時，奧拉帕利組具有成本-效果優(yōu)勢的概率約為100%。當WTP=GDP時(72 447.00元)時，奧拉帕利組具有成本-效果優(yōu)勢的比例約為53%。經過1 000次Monte carlo模擬，散點圖結果顯示：散點幾乎全落于WTP(3倍GDP)線下；當WTP=GDP時，散點落于WTP線下的概率減小。成本可接受曲線見圖2，散點圖見圖3。

圖2 概率敏感性分析成本-效果可接受曲線

每個圓點代表一個ICER值的Monte carlo模擬結果；橢圓表示95%置信區(qū)間。

3 討論

2018年8月國家藥品監(jiān)督管理局正式批準卵巢癌靶向治療藥物奧拉帕利在中國上市，推薦用于鉑敏感復發(fā)性卵巢癌維持治療，且適應證不斷擴大，目前已經覆蓋乳腺癌、輸卵管癌、腹膜癌和胰腺癌。由于奧拉帕利價格高昂，其經濟性一直備國內外學者的關注。WU等[14]基于POLO實驗，從美國支付人的角度，與安慰藥相比，奧拉帕尼對于BRCA突變的胰腺癌患者具有潛在的成本效益。CHENG等[15]研究表明，在新加坡，盡管考慮到奧拉帕利對卵巢癌患者OS的潛在改善，但以目前的價格，奧拉帕利在有或沒有BRCA1/2突變的情況下使用都不具有成本-效果優(yōu)勢。ZHAN等[16]研究表明，在中國，與安慰藥相比，奧拉帕利用于存在BRCA種系突變的轉移性胰腺癌患者的維持治療并不具有成本-效果優(yōu)勢。

本研究采用Markov模型從成本、效果兩方面對2種方案進行評價，研究結果顯示醫(yī)保報銷75%后，奧拉帕利對比安慰藥的ICER值為70 076.70元/QALY，低于WTP(217 341.00元/QALY)。表明相對于安慰藥，鉑敏感復發(fā)性漿液性卵巢癌患者使用奧拉帕利維持治療具有成本-效果優(yōu)勢。LEDERMANN等[4]試驗結果還表明，對于BRCA1/2突變的卵巢癌患者，中位PFS得到進一步延長(11.2個月/4.3個月)，這也說明帶有BRCA1/2突變的卵巢癌患者將更具有經濟性。單因素敏感性分析結果顯示cPD2、cOlaparib、cPD1和uPFS變量在變化范圍內不會逆轉成本-效果分析結果，且cPD2是影響ICER值最大的因素。如果奧拉帕利沒有醫(yī)保報銷(5 712元)，則奧拉帕利相對于安慰藥的ICER值為571 392.74元/QALY，遠大于WTP(217 341.00元/QALY)；因目前國內各地奧拉帕利醫(yī)保報銷比例有差異，本研究發(fā)現當報銷比例<50%(2 856元/5 712元)時，則ICER值為237 182.04元/QALY>WTP，不具有成本-效果優(yōu)勢。雖然cPD2高敏感性提示PD狀態(tài)的治療方案費用影響奧拉帕利的經濟性，但當奧拉帕利報銷比例達到75%時，cPD2在變化范圍內(±20%)不引起結果反轉。另外，國內對仿制藥制定一系列優(yōu)惠政策，未來將有越來越多的優(yōu)質PARPi仿制藥品種通過一致性評價，通過國家醫(yī)保政策傾斜，以及帶量采購的價格優(yōu)勢，都可能使奧拉帕利價格的進一步下降，屆時奧拉帕利將廣泛應用于鉑敏感復發(fā)性漿液性卵巢癌患者。

本研究和其他運用Markov模型進行成本-效果研究一樣，具有一定的局限性[17-18]，首先研究設計上，臨床數據來源于已發(fā)表的臨床試驗，而不是基于真實世界研究，且效用值并不是來源于該Ⅱ期臨床試驗，也不是來源于對中國卵巢癌患者的研究，因此可能存在一定的偏倚，且我國仍缺乏對相應疾病的健康效用值研究；意愿支付閾值作為衡量成本-效果的關鍵指標，因地區(qū)經濟發(fā)展不平衡，目前仍無適用于我國國情的參考數據。

綜上所述，奧拉帕利維持治療鉑敏感復發(fā)性漿液性卵巢癌具有成本-效果優(yōu)勢。另外本研究為腫瘤藥物遴選，藥品資源的優(yōu)化配置以及合理用藥提供了一定的決策參考，有助于更好發(fā)揮藥品的社會效益，服務于廣大患者，同時為鉑敏感復發(fā)性卵巢癌患者選擇其他PARP抑制劑提供經濟學參考。