韓曉芳，張新秀，尹德超，宋佳佳，翟 斐，曹永紅

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一種以肝細(xì)胞脂肪貯積和脂肪變性為主要病理特征的慢性肝臟疾病[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病全球患病率不斷攀升，在普通人群中達(dá)30%，而在糖尿病及肥胖人群中為60%～70%[2]。NAFLD與胰島素抵抗、內(nèi)臟脂肪及代謝紊亂/失調(diào)關(guān)系密切[3]。胱抑素C(CysC)可通過抑制半胱氨酸酶活性，加劇炎癥反應(yīng)，同時還可通過誘導(dǎo)肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，直接抑制肝臟細(xì)胞胰島素信號傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)胰島素抵抗(IR)發(fā)生與發(fā)展[4]?；诖?，本研究分析2型糖尿病(T2DM)合并NAFLD患者CysC與肝纖維化的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年5月—2021年10月我院133例T2DM，據(jù)腹部超聲結(jié)果分為T2DM+NAFLD(NAFLD組)68例和單純T2DM(非NAFLD組)65例。再據(jù)NAFLD肝纖維化評分(NAFLDFS)將NAFLD組細(xì)分為肝纖維化低危亞組(<0.676分)38例和肝纖維化亞組(≥0.676分)30例。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)和NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病、妊娠期糖尿病者；糖尿病急性并發(fā)癥者；嚴(yán)重肝腎功能損害者。

1.3研究方法 收集所有受檢者一般資料，同時采集清晨空腹肘靜脈血5 ml，采用全自動生化儀檢測谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、血尿酸(SUA)、白蛋白(ALB)、CysC、載脂蛋白B(ApoB)及空腹胰島素(FINS)水平，穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=(FINS×空腹血糖)/22.5。

1.4觀察指標(biāo) 比較NAFLD組與非NAFLD組臨床資料，分析T2DM合并NAFLD的影響因素；比較肝纖維化低危亞組與肝纖維化亞組臨床資料，分析T2DM合并NAFLD患者肝纖維化影響因素；分析CysC與NAFLDFS評分的相關(guān)性；分析CysC對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的診斷價值。

2 結(jié)果

2.1T2DM合并NAFLD的影響因素分析 NAFLD組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、GGT、ALT、TG、SUA、HOMA-IR、CysC水平均高于非NAFLD組，F(xiàn)INS、HDL水平低于非NAFLD組(P<0.01)。結(jié)果顯示：BMI、SUA、HOMA-IR、CysC為T2DM合并NAFLD的獨立危險因素(P<0.01)。見表1。

2.2T2DM合并NAFLD患者肝纖維化影響因素分析 肝纖維化亞組BMI、TG、SUA、HOMA-IR、CysC水平高于肝纖維化低危亞組，GGT、ALT、HDL、ApoB水平低于肝纖維化低危亞組(P<0.01)。GGT、ALT、ApoB、HOMA-IR、CysC為T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的獨立危險因素(P<0.01)。見表2。

表1 T2DM合并NAFLD多因素Logistic回歸分析

表2 T2DM合并NAFLD患者肝纖維化多因素Logistic回歸分析

2.3T2DM合并NAFLD患者CysC與NAFLDFS評分的相關(guān)性 T2DM合并NAFLD患者NAFLDFS評分為(0.79±0.14)分，Pearson相關(guān)性分析顯示，T2DM合并NAFLD患者CysC水平與NAFLDFS評分呈正相關(guān)(r=0.721，P<0.05)。

2.4CysC對T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的診斷價值分析 繪制ROC曲線，結(jié)果顯示CysC診斷T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的曲線下面積(AUC)為0.825，95%CI為0.714，0.907，最佳截斷值為1.32 mg/L，敏感度、特異度分別為73.33%、89.47%。

3 討論

合并NAFLD的糖尿病患者更易發(fā)生脂肪性肝炎及肝纖維化，且與肝臟相關(guān)病死率及心血管風(fēng)險增加密切相關(guān)[6]。T2DM患者更易合并不同程度NAFLD，78%的患者存在脂肪性肝炎，而35%～60%的患者存在肝纖維化[7]?，F(xiàn)階段，臨床診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)為肝臟穿刺活檢，但其有創(chuàng)，臨床應(yīng)用受限，而腹部超聲及常規(guī)生化指標(biāo)無法有效評估早期肝纖維化，故ANGULO等[8]建立了NAFLDFS評分系統(tǒng)，并發(fā)現(xiàn)其≥0.676分時可診斷肝纖維化。研究指出，NAFLDFS評分診斷肝纖維化的ROC曲線AUC為0.85，具有一定診斷價值[9]。

NAFLD是一種與遺傳易感性及IR密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷。T2DM合并NAFLD會促使疾病向脂肪性肝炎、肝纖維化及肝硬化發(fā)展，可能與IR有關(guān)。研究指出，NAFLD發(fā)生與IR聯(lián)系密切，當(dāng)發(fā)生IR時機(jī)體脂質(zhì)代謝水平異常，脂肪酸及TG在肝臟中大量沉積，致肝臟脂肪變性，從而誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加劇肝臟損傷[10]。CysC可通過誘導(dǎo)肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激使肝臟細(xì)胞中胰島素信號傳導(dǎo)通路減弱，誘導(dǎo)IR發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而促使T2DM患者發(fā)生NAFLD及肝纖維化。本研究中NAFLD組CysC水平高于非NAFLD組，且NAFLD組肝纖維化患者CysC水平高于肝纖維化低?；颊摺４送釩ysC無組織特異性，機(jī)體產(chǎn)生相對恒定，不受炎癥、膽紅素、溶血、TG的影響，用于診斷T2DM合并NAFLD患者肝纖維化較為客觀。故本研究ROC曲線發(fā)現(xiàn)CysC診斷T2DM合并NAFLD患者肝纖維化的AUC為0.825，具有一定診斷價值。

此外，CysC可參與細(xì)胞內(nèi)蛋白酶水解，保護(hù)細(xì)胞免受不適當(dāng)內(nèi)源性或外源性蛋白酶水解，對半胱氨酸蛋白酶具有強效抑制作用，而肝纖維化發(fā)生時，CysC通過抑制組織蛋白酶活性，影響細(xì)胞外基質(zhì)降解與合成，使得肝組織內(nèi)膠原等細(xì)胞外基質(zhì)成分在肝內(nèi)增生、沉積，并反映在外周血液中，故CysC可反映肝纖維化程度。而本研究T2DM合并NAFLD患者CysC水平與NAFLDFS評分呈正相關(guān)，說明CysC檢測可用于評估T2DM合并NAFLD患者肝纖維化程度。

綜上，T2DM合并NAFLD患者CysC水平與肝纖維化有關(guān)，且是較好的肝纖維化診斷及監(jiān)測指標(biāo)。