顏建飛 陳方紅 盧偉業(yè) 劉燁鼎 陳志輝

從2007年至2016年，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的發(fā)病率每年增加23%，其死亡率在過去十年中也有所上升[1]。HCC高危人群包括肝硬化、慢性乙型病毒性肝炎或HCC復(fù)發(fā)患者。HBV感染是我國HCC高發(fā)病率的主要原因[2]。作為最常見的肝癌類型，HCC和肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC）分別約占70%和15%[3]。HCC與ICC的治療方案及預(yù)后有明顯差異，因此HCC的鑒別診斷是臨床實現(xiàn)最佳管理、提高治療效果的重要步驟。

超聲造影（contrast-enhanced ultrasound,CEUS）肝臟成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（liver imaging reporting and data system,LI-RADS）是由美國放射學(xué)會（American College of Radiology,ACR）開發(fā)的，用于標準解釋、報告和數(shù)據(jù)收集。根據(jù)存在的主要和輔助影像學(xué)特征，使用類別來反映高危人群HCC的相對概率[4]。ICC的廓清開始通常在1 min之前（比HCC早），而且ICC的廓清程度比HCC更明顯[5]。但一些研究表明，35%～48%的HCC被誤診為CEUS LI-RADS M類（LR-M類），這導(dǎo)致高陰性預(yù)測值和低HCC靈敏度[6]。因此，有必要通過減少LR-M類的誤判來提高HCC的診斷效率。Zheng等[7]表明，通過將LR-M分類里5 min內(nèi)未出現(xiàn)晚期顯著廓清的結(jié)節(jié)重新歸為CEUS LI-RADS 5類（LR-5類），可以提高對HCC的靈敏度；Li等[8]發(fā)現(xiàn)，如果將早期廓清的開始時間調(diào)整到＜45 s，特異度可以進一步提高，且不會降低靈敏度。因此，本研究旨在評估CEUS LI-RADS分類2017版[9]HBV感染HCC患者分類診斷的價值，并探討CEUS LR-M類別標準調(diào)整后對HCC診斷效能的改善效果。

1 對象和方法

1.1 對象 回顧2018年1月至2021年12月麗水市中心醫(yī)院病例系統(tǒng)中298例HBV抗原陽性HCC患者的326個肝結(jié)節(jié)，患者男287例，女11例，年齡32～83（57.5±10.4）歲。納入標準：（1）年齡≥18 歲；（2）在影像系統(tǒng)中有存儲動態(tài)影像資料；（3）本次就診時HBV抗原陽性；（4）病理活檢或綜合臨床及影像學(xué)檢測確診。排除標準：（1）曾手術(shù)或介入治療過的病變或局部復(fù)發(fā)病灶；（2）HBV抗原陰性；（3）血管疾病所致的肝硬化，如遺傳性出血性毛細血管擴張癥、布-加氏綜合征、慢性門靜脈阻塞、心臟充血或彌漫性結(jié)節(jié)性再生性增生；（4）彌漫性肝癌；（5）脂肪肝或結(jié)節(jié)位置深，影像質(zhì)量差；（6）診斷不明確。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Logic E9超聲診斷儀（美國GE公司），6C1凸陣探頭（頻率為 1～6 MHz），或者 RS80A超聲診斷儀（韓國三星公司），7C1凸陣探頭。患者取平臥位或左側(cè)臥位，常規(guī)超聲檢查描述病灶的數(shù)目、大小、位置、回聲及肝臟背景。然后選取目標病灶進行CEUS檢查。在肘正中靜脈注射2 ml注射用六氟化硫微泡，隨后快速推注0.9%氯化鈉注射液5 ml。在注射對比劑后開始計時，連續(xù)記錄動態(tài)成像80 s。間斷掃描病灶并記錄超過5 min以確定廓清特征。

1.3 CEUS LI-RADS圖像分析 由2位分別有12年和9年的肝臟超聲和CEUS經(jīng)驗的超聲科副主任醫(yī)師進行雙盲、隨機和獨立檢查，且對病理檢查結(jié)果和其他影像學(xué)表現(xiàn)不知情。當意見不一致時，由第3位有20年肝臟超聲和CEUS經(jīng)驗的超聲科主任醫(yī)師重新評估，直到達成共識。

根據(jù)CEUS LI-RADS 2017版對所有結(jié)節(jié)進行分類，并被分為CEUS LR-1類～LR-5類或LR-M類。動脈期高增強（arterial phase hyperenhancement,APHE）定義為與周圍實質(zhì)相比，完全或部分（既非環(huán)狀也非周圍間斷）高回聲。廓清是指在動脈后期或門脈期、延遲期開始的相對于肝臟的整體或部分的低強化。早期廓清發(fā)生在注射對比劑后60 s內(nèi)。此外，為了評估調(diào)整后的診斷標準，將廓清開始時間調(diào)整為注射對比劑后45 s，以及晚期5 min內(nèi)有無顯著廓清（顯著呈黑色，反之為輕度）為新標準。當確定為良性時，劃分為LR-1類。當最大徑＜10 mm的實性結(jié)節(jié)或任何大小的非腫塊樣特征在所有階段均顯示等強化時，劃分為LR-2類。當不符合其他分類標準，且有中等概率為HCC或良性時，劃分為LR-3類。當超聲圖像特征提示HCC可能但不能明確診斷HCC時，劃分為LR-4類。當確定為HCC時，劃分為LR-5類。當發(fā)現(xiàn)可能或肯定是惡性，但不是HCC的特征時[呈動脈期環(huán)狀增強或早期廓清和（或）早期顯著廓清]，劃分為LR-M類。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用配對χ2檢驗。以病理活檢或綜合臨床及影像學(xué)確診為標準，LR-5類中符合確診標準的HCC個數(shù)為真陽性，LR-M類符合確診標準的非HCC惡性腫瘤個數(shù)為真陽性，計算真陽性、假陽性、真陰性、假陰性的個數(shù)，并從準確度、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值等方面評估CEUS LI-RADS的總體診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 326個結(jié)節(jié)中，惡性301個（92.3%），其中HCC 273個（占總數(shù)的83.7%，下同），ICC 16個（4.9%）；轉(zhuǎn)移6個（1.8%）；混合型肝細胞性膽管癌2個（0.6%）；其他惡性腫瘤4個（1.2%）。良性結(jié)節(jié)25個，其中血管瘤6個（1.8%），炎性結(jié)節(jié)5個（1.5%），不均勻性脂肪肝4個（1.2%），局灶性結(jié)節(jié)增生（FNH）4個（1.2%），肝硬化結(jié)節(jié) 4個（1.2%），膽管腺瘤 2個（0.6%）。這些結(jié)節(jié)通過活檢（156個）或綜合臨床及影像學(xué)檢測（170個）證實診斷。

2.2 CEUS LI-RADS分類和診斷性能 2位醫(yī)師對316個結(jié)節(jié)（96.9%）分類類別達成一致，其余10個經(jīng)與第3位醫(yī)師重新評估后達成一致。326個結(jié)節(jié)中，分類LR-1類～LR-5類、LR-M類分別為12個（3.7%）、2個（0.6%）、11個（3.4%）、37個（11.3%）、161個（49.4%）、103個（31.6%）。良性結(jié)節(jié)分級為LR-1類或LR-2類。HCC的發(fā)生率在LR-3類～LR-5類中逐漸升高：LR-3類 36.4%（4/11）、LR-4 類 83.4%（31/37）、LR-5 類94.4%（152/161），另外 LR-M 類 83.5%（86/103）。

2.3 早期廓清調(diào)整分類前后LR-5類和LR-M類結(jié)節(jié)的診斷價值 161個LR-5類結(jié)節(jié)中，HCC 152個（94.4%）。在103個（31.6%）LR-M結(jié)節(jié)中，HCC 86個（83.5%），ICC 10個（9.7%），混合肝細胞性膽管癌3個（2.9%）和其他細胞源性腫瘤4個（3.9%）。在103個LR-M結(jié)節(jié)中，35個（34.0%）顯示為APHE，并在45 s內(nèi)廓清，其余68個結(jié)節(jié)也顯示為APHE，但廓清≥45 s，典型病例見圖1。這68個結(jié)節(jié)被重新歸為LR-5類，以重新評估診斷效能。與調(diào)整分類前結(jié)果相比，調(diào)整分類后診斷效能發(fā)生了變化，見表1。

圖1 73歲男性HCC患者超聲影像圖[a：超聲示右肝23 mm×20 mm稍低回聲團；b：動脈期超聲對比劑注射后17 s出現(xiàn)APHE；c：門脈期50 s早期廓清（d-f：延遲期晚期輕度廓清，d為2 min 6 s，e為3 min 1 s，f為4 min 30 s）；根據(jù)CEUS肝臟成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)2017版分類為LR-M類。根據(jù)修改的標準將其重新歸類為LR-5類。]

表1 45 s早期廓清調(diào)整分類前后LR-5和LR-M的診斷效能

2.4 晚期顯著廓清調(diào)整分類前后LR-5類和LR-M類結(jié)節(jié)的診斷價值 103個LR-M類結(jié)節(jié)中有42個（40.8%）在5 min內(nèi)表現(xiàn)出晚期顯著廓清，其余61個結(jié)節(jié)重新組合為LR-5類，以重新評估診斷效能，典型病例見圖2。診斷效能與調(diào)整分類之前相比也發(fā)生了變化，見表2。

圖2 54歲男性HCC患者超聲影像圖[a：超聲示右肝前葉23 mm×21 mm稍低回聲團；b：動脈期超聲對比劑注射后16 s出現(xiàn)APHE；c、d為門脈期開始廓清，c為47 s，d為54 s；根據(jù)CEUS肝臟成像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)2017版分類為LR-M類；e-f：延遲期仍為輕度廓清，e為2 min 39 s，f為4 min 56 s，采用新標準5 min內(nèi)沒有晚期顯著廓清出現(xiàn)將其重新歸類為LR-5類]

表2 5min晚期顯著廓清調(diào)整分類前后LR-5和LR-M的診斷效能

3 討論

慢性HBV感染是發(fā)生肝細胞癌的一個危險因素[10]。ACR提出了超聲造影診斷算法，即CEUS LIRADS，該算法的診斷準確度主要在西方各種原因的肝硬化患者中進行了測試[11]。因此，本研究通過分析298例HBV抗原陽性患者的326個肝結(jié)節(jié)來評估CEUS LI-RADS 2017版的診斷效能。本研究結(jié)果顯示，LR-5類對HCC的陽性預(yù)測值較高（0.944），與Terzi等[6]研究結(jié)果相似，驗證了APHE和晚期輕度廓清作為LR-5類結(jié)節(jié)的診斷標準。美國肝病研究學(xué)會指南指出部分ICC偶爾顯示的血管模式與CEUS中被認為指示HCC的血管模式（APHE，門脈期或延遲期廓清）相似，可能導(dǎo)致誤診[12]。由于高比例的HCC（86/103）分類錯誤，在診斷非HCC惡性腫瘤時，LRM類顯示陰性預(yù)測值高（0.951），而陽性預(yù)測值低（0.165），因此LR-M類的診斷存在挑戰(zhàn)，需要進一步細化[13]。

本研究將早期廓清時間在45～60 s的LR-M類結(jié)節(jié)調(diào)整分類到LR-5類后，LR-5類和LR-M類的診斷準確度都有所提高。LR-5類的準確度從0.601提高到0.779，LR-M類的準確度從 0.702提高到 0.880（P＜0.01）。LR-5類靈敏度（0.557對 0.788，P＜0.01）和陰性預(yù)測值（0.267對0.317，P＜0.05）也有所提高，陽性預(yù)測值和特異度沒有明顯下降。同時，LR-M類特異度也有顯著提高（0.711對 0.923，P＜0.01），陽性預(yù)測值改善（0.165對0.343，P＜0.05），靈敏度沒有明顯降低。因此該結(jié)果表明，如果早期廓清被調(diào)整到＜45 s，可以將HCC誤診為ICC的概率降低，與Li等[8]研究結(jié)果類似，其中的原因也許是一些低分化HCC的早期廓清時間可能在45～60 s，從而被錯誤歸類至LR-M類[14]。

然后，本研究再次嘗試Zheng等[7]對LR-5類和LR-M類標準的修改，將早期廓清但5 min內(nèi)未出現(xiàn)晚期顯著廓清的LR-M類結(jié)節(jié)重新分類為LR-5類。經(jīng)過調(diào)整后，LR-5類顯示出更高的準確度（0.601對0.752，P＜0.01）和靈敏度（0.557 對 0.758，P＜0.01），特異度的變化可以忽略不計（P＞0.05），陽性預(yù)測值仍然很高（P＞0.05）。同時，LR-M類的準確度從0.602提高到0.853（P＜0.01），特異度也從0.711提高到0.896（P＜0.01），這與 Zheng等[7]報道一致，可以試圖解決LR-M類HCC比例高的問題。

本研究的局限性：（1）本研究為單中心乙肝患者的回顧性研究；（2）樣本量相對較小，未來的研究將需要多中心和更大樣本量的前瞻性研究來驗證；（3）受樣本量的限制，沒有根據(jù)CEUS LI-RADS系統(tǒng)2017版進行詳細的亞組分析，如LI-RADS在不同腫瘤大小中的療效差異，肝硬化背景對療效的影響等；（4）在實際應(yīng)用中，系統(tǒng)的一些參數(shù)相對主觀，如廓清時間等；（5）在本研究中，HCC的發(fā)生率明顯高于非HCC惡性腫瘤（83.7%對8.6%），這種不平衡可能導(dǎo)致了LR-5類診斷HCC的高陽性預(yù)測值但陰性預(yù)測值低和LRM類診斷非HCC惡性腫瘤的高陰性預(yù)測值而陽性預(yù)測值低，未來的研究可能需要糾正這種不平衡。

綜上所述，CEUS LI-RADS分類2017版的LR-5類是預(yù)測乙肝患者HCC風(fēng)險的有效和實用的診斷工具。調(diào)整算法后，將表現(xiàn)為APHE、早期廓清（45～60 s）且在5 min內(nèi)未出現(xiàn)晚期顯著廓清的LR-M類結(jié)節(jié)重新分類為LR-5類，可以提高HBV感染患者的診斷效能。算法的調(diào)整對區(qū)分HCC和非HCC惡性腫瘤的高風(fēng)險背景可能是一個潛在方法。