0 引言

脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)是影響全球1/4-1/3人口的最常見肝病,我國(guó)最新的一份流行病學(xué)調(diào)查顯示在139170人中,MAFLD患病率為26.1%(男性為35.4%,女性為14.1%).MAFLD組代謝異常率明顯高于非MAFLD組,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)升高組為42.5%,高于非MAFLD組11%(

＜0.001).代謝綜合征(metabolic syndrome,Mets)、血脂異常和高尿酸血癥發(fā)生率,MAFLD組分別為53.2%、80.0%和45.0%,明顯高于非MAFLD組(10.1%、41.7%和16.8%)

.MAFLD的發(fā)病率增加與Mets和肥胖常同時(shí)發(fā)生,這一點(diǎn)也說明了MetS和肥胖在MAFLD發(fā)病上的重要性.然而,MAFLD的發(fā)病機(jī)制至今尚不完全清楚.動(dòng)物和人類研究的有力證據(jù)表明,交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system,SNS)的高度激活是MAFLD發(fā)展的關(guān)鍵因素.事實(shí)上,對(duì)代謝疾病的常見治療策略,如飲食和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)體重減輕,已經(jīng)被證明至少部分通過相關(guān)的交感神經(jīng)抑制發(fā)揮了有益的作用.此外,以藥物和設(shè)備為基礎(chǔ)的減少交感神經(jīng)激活的方法已經(jīng)被證明可以改善肥胖癥、糖尿病患者經(jīng)常出現(xiàn)的代謝改變.目前仍有證據(jù)表明

,交感神經(jīng)激活在MAFLD的發(fā)病機(jī)制中起著特殊的作用,因此可能為減輕MAFLD相關(guān)的不良結(jié)果提供一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn).

有強(qiáng)有力的證據(jù)表明,SNS的激活在包括肥胖、Mets、糖尿病、高血壓(hypertension,HTN)和MAFLD在內(nèi)的心臟代謝疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用.內(nèi)分泌機(jī)制、免疫激活、微生物失調(diào)等的復(fù)雜相互作用可使SNS在代謝性疾病連續(xù)體中長(zhǎng)期存在

,導(dǎo)致嚴(yán)重的后果,如胰島素抵抗和全身炎癥發(fā)生

.

MAFLD的發(fā)病始于肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油(triglyceride,TG)的積聚,肝細(xì)胞TG的積累,如不能逆轉(zhuǎn),則可發(fā)展為代謝相關(guān)脂肪性肝炎(metabolic associated steatohepatitis,MASH)

.

研究表明

,在MAFLD患者中,60%的肝臟TG積累來自循環(huán)游離脂肪酸(free fatty acid,FFA),25%來自新生脂肪,15%來自飲食.脂肪性肝炎的特點(diǎn)是小葉性炎癥,肝細(xì)胞膨脹,纖維化和肝硬化.大約1/3的MAFLD患者進(jìn)展為脂肪性肝炎,少數(shù)患者發(fā)展為肝硬化,肝硬化可能轉(zhuǎn)化為肝細(xì)胞癌

.

由于只有一部分患者進(jìn)展為脂肪性肝炎、纖維化和肝硬化,因此導(dǎo)致MAFLD發(fā)展的因素尚未完全確定

.傳統(tǒng)的MAFLD進(jìn)展理論是Day和他的同事提出的“雙擊理論”.然而,“兩擊”假說現(xiàn)在已經(jīng)過時(shí),因?yàn)樗鼰o法解釋MAFLD中發(fā)生的大量分子和代謝變化.因此,提出了“多重打擊”假說,即當(dāng)遺傳易感對(duì)象暴露于多種表觀遺傳改變時(shí),其肝臟損傷可能會(huì)發(fā)展為MAFLD.這一假說強(qiáng)調(diào)MAFLD的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展非常復(fù)雜,涉及胰島素抵抗、激素分泌異常、肥胖、飲食、遺傳因素、免疫激活等多種因素的相互作用,最近提出腸道微生物引起腸道炎癥和腸黏膜屏障功能障礙,通過小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)、內(nèi)毒素血癥、腸道與肝的炎癥、腸道免疫異常等機(jī)制發(fā)生MAFLD

.

小兒室間隔缺損主要是指心臟室間隔發(fā)育不完整或者融合不理想造成的疾病，常發(fā)生于主動(dòng)脈干間隔、竇部間隔等部位，如果不及時(shí)采取措施進(jìn)行干預(yù)，其平均壽命會(huì)明顯降低(25～30歲)，容易引發(fā)艾森曼格綜合征、呼吸窘迫、心力衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，給患兒的身體健康帶來了極大的威脅[5-6]。

1 SNS激活、代謝紊亂和MAFLD

交感神經(jīng)介導(dǎo)的代謝效應(yīng)(圖1)使人類有機(jī)體在需要增加能量時(shí),能夠應(yīng)付短期緊情況.

胃腸道與自主神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系已經(jīng)得到了廣泛的研究,特別是在消化道運(yùn)動(dòng)、液體輸送和內(nèi)分泌系統(tǒng)等方面.肝臟由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配.交感神經(jīng)纖維是與腹腔神經(jīng)節(jié)和腸系膜上神經(jīng)節(jié)相連的交感神經(jīng)纖維,其來源于T7-T12處的節(jié)前神經(jīng)纖維,而副交感神經(jīng)纖維從迷走神經(jīng)分支而來,被認(rèn)為直接支配著腦干背側(cè)運(yùn)動(dòng)核的節(jié)前神經(jīng)纖維或肝門神經(jīng)節(jié)內(nèi)的突觸

.然而,肝神經(jīng)節(jié)的位置仍不清楚.這些神經(jīng)纖維從肝門進(jìn)入肝臟,并分布在門脈三位一體.在人的肝臟中,交感神經(jīng)纖維延伸到肝小葉,而副交感神經(jīng)只分布在門脈.雖然動(dòng)物種類之間存在一定的差異,但據(jù)報(bào)道,肝內(nèi)神經(jīng)纖維在大多數(shù)情況下圍繞著肝動(dòng)脈、門靜脈和膽管.

在人類的一些研究表明

,循環(huán)血漿非酯化脂肪酸(non-esterified fatty acids,NEFAs),肥胖和胰島素抵抗之間的正相關(guān).與瘦素一樣,NEFAs能夠在外周組織局部作用,破壞胰島素信號(hào),抑制葡萄糖攝取.雖然目前尚不清楚NEFA如何激活中樞交感神經(jīng)活動(dòng),但注射NEFA可提高瘦健康成人的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng).也有證據(jù)表明,中樞交感神經(jīng)激活有助于增加α-腎上腺素受體介導(dǎo)的升壓敏感性,可觀察到NEFA的急性升高.

此外,Mets和肥胖的營(yíng)養(yǎng)過剩需要擴(kuò)大腸系膜的氧氣的需求,減少門靜脈氧和肝氧的輸送.肝動(dòng)脈緩沖反應(yīng),通過腺苷誘導(dǎo)的動(dòng)脈血管舒張反應(yīng),維持穩(wěn)定的肝靜脈流出.最終,腺苷會(huì)被餐后門脈流量的增加沖走,從而恢復(fù)動(dòng)脈阻力.慢性門脈氧缺乏限制了三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的產(chǎn)生,并誘導(dǎo)腺苷釋放,從而進(jìn)一步增加肝臟交感神經(jīng)張力,觸發(fā)“肝-腎反射”.肝臟交感神經(jīng)激活增加導(dǎo)致血流減少,肝小動(dòng)脈阻力增加,引起反射性腎交感神經(jīng)激活,引起腎小動(dòng)脈血管收縮和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensinaldosteroneSystem,RAAS)激活

.腎反射介導(dǎo)的RAAS激活進(jìn)一步降低了腎血流量,腎小球?yàn)V過,增加了全身性鈉潴留.肝臟交感神經(jīng)傳入活動(dòng)的增加是由低壓肝壓力感受器介導(dǎo)的,激活后的壓力感受器會(huì)增加心肺和腎輸出交感神經(jīng)放電,盡管心率沒有大的變化.

我曾看過一位老師教學(xué)《陶罐和鐵罐》一課時(shí)，讓學(xué)生在課堂上分角色扮演課文中的鐵罐和陶罐，親自體察人物的內(nèi)心世界，把課文的內(nèi)容聲情并茂地表演出來。學(xué)生在愉快的表演中深入體會(huì)到鐵罐的驕傲自大，陶罐的謙虛善良，懂得了學(xué)習(xí)課文后受到的啟示。

MAFLD靜脈周圍肝細(xì)胞脂質(zhì)積聚,使供氧進(jìn)入肝細(xì)胞

.此外,Mets的低ATP狀態(tài)還可能導(dǎo)致代謝的僵化和β-氧化的減弱,因而進(jìn)一步加重了MAFLD肝臟脂質(zhì)的積累.同樣,MAFLD中代謝相關(guān)性肝炎的發(fā)生也進(jìn)一步阻礙了肝臟微循環(huán)持續(xù)低氧,誘導(dǎo)了ATP/AMP去磷酸化機(jī)制,觸發(fā)了肝-腎反射.在高果糖誘導(dǎo)的Mets動(dòng)物中也有類似的觀察,ATP耗竭豐富了腺苷的產(chǎn)生.肝細(xì)胞果糖代謝完全由果糖激酶介導(dǎo),果糖激酶從ATP中攝取無機(jī)磷酸鹽,形成果糖-1-磷酸、腺嘌呤核苷酸和尿酸,這是肝ATP耗竭的一個(gè)非常敏感的指標(biāo).在臨床情況下,因?yàn)锳TP恢復(fù)受損使糖尿病患者不能忍受大劑量的靜脈注射果糖的挑戰(zhàn)

.此外,在病態(tài)肥胖癥中進(jìn)行的代謝手術(shù)要么繞過營(yíng)養(yǎng)接觸,要么減少營(yíng)養(yǎng)接觸,以降低內(nèi)臟需氧量,提高門脈供氧率.這將導(dǎo)致ATP的增加和尿酸的減少,從而削弱了減肥手術(shù)后的腎反射和交感神經(jīng)活動(dòng).

2 交感神經(jīng)系統(tǒng)激活與Mets的相關(guān)性

交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活在能量平衡中是不可或缺少的,并能產(chǎn)生深遠(yuǎn)的代謝效應(yīng),這一點(diǎn)還不太容易被人們所認(rèn)識(shí).從動(dòng)物和人類研究中積累的數(shù)據(jù)表明,中樞交感神經(jīng)過度活動(dòng)在多種代謝狀態(tài)的病因和并發(fā)癥中起著關(guān)鍵作用,這些代謝條件可聚在一起形成Mets.許多因素被認(rèn)為是導(dǎo)致代謝異常交感神經(jīng)活動(dòng)增加的原因,包括肥胖、壓力感受器敏感性受損、高胰島素血癥和脂肪因子水平升高.此外,有越來越多的證據(jù)表明,慢性交感神經(jīng)過度活動(dòng)可以增強(qiáng)Mets的兩項(xiàng)關(guān)鍵代謝改變,即中樞肥胖和胰島素抵抗

.

從動(dòng)物和人類研究中積累的數(shù)據(jù)表明,中樞交感神經(jīng)活動(dòng)在Mets的病因和并發(fā)癥及其相關(guān)情況中起著關(guān)鍵作用.Mets患者表現(xiàn)出明顯的慢性交感神經(jīng)興奮癥狀,如尿去甲腎上腺素水平升高,骨骼肌的交感神經(jīng)活動(dòng)增加,血漿去甲腎上腺素溢出率升高

,即使在沒有高血壓的情況下,也證明了這一點(diǎn).

2.1 中樞交感神經(jīng)調(diào)控及其在代謝調(diào)控中的作用 中樞交感神經(jīng)輸出主要由位于延髓腹外側(cè)端的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)驅(qū)動(dòng).這些神經(jīng)元向位于脊髓中間外側(cè)細(xì)胞柱的節(jié)前神經(jīng)元提供興奮性輸出,這些神經(jīng)元通過神經(jīng)節(jié)后交感神經(jīng)纖維支配多個(gè)靶器官.興奮性驅(qū)動(dòng)可以通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的皮層、邊緣和中腦區(qū)域產(chǎn)生、化學(xué)介導(dǎo)或差異控制.外周反射的許多傳入輸入(即動(dòng)脈壓力反射、趨化受體和激素介質(zhì))可通過延髓孤束核的終末神經(jīng)元刺激延髓端腹外側(cè)區(qū),改變交感神經(jīng)活動(dòng).此外,能夠通過腦室穿過血腦屏障的循環(huán)因素也會(huì)影響中心交感神經(jīng)的輸出.

完成帶通與低通獨(dú)立模塊的仿真后,級(jí)聯(lián)帶通與低通模塊進(jìn)行全腔仿真[9]。在HFSS中搭建的全腔模型如圖6所示。

雖然支配交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)解剖相互作用尚未完全闡明,交感神經(jīng)張力被認(rèn)為是心血管功能的重要介質(zhì).在代謝方面,交感神經(jīng)系統(tǒng)是控制日常能量消耗的基礎(chǔ),它通過調(diào)節(jié)靜止代謝率和根據(jù)生理相關(guān)刺激(即能量狀態(tài)變化、食物攝入、碳水化合物消耗、高胰島素血癥和寒冷暴露)而啟動(dòng)熱發(fā)生.激活支配肝臟、胰腺、骨骼肌和脂肪組織的交感神經(jīng)也可引起急性分解反應(yīng)(即糖原溶解和脂解).值得注意的是,并不是所有器官都是交感神經(jīng)系統(tǒng)的目標(biāo),中樞交感神經(jīng)輸出增加所產(chǎn)生的代謝效應(yīng)取決于靶器官中的腎上腺素受體、吸收的神經(jīng)元數(shù)量以及個(gè)體是否處于禁食狀態(tài)或餐后狀態(tài)

.

首先，構(gòu)建交點(diǎn)軸線faF和waF的T-Map，將其分別記為faFM和waFM。利用式(25)求解faFM和waFM的邊界方程，得：

采用SPSS20.0軟件對(duì)本研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,計(jì)量資料以t檢驗(yàn),(±s)表示,計(jì)數(shù)資料以x2檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義為P<0.05。

急性激活支配肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)臟交感神經(jīng)可在餐后產(chǎn)生快速和顯著的葡萄糖生成,但在禁食時(shí)促進(jìn)糖異生.腎上腺髓質(zhì)的激活也能刺激兒茶酚胺的釋放,進(jìn)一步促進(jìn)肝臟葡萄糖的產(chǎn)生.在胰腺中,內(nèi)臟交感神經(jīng)的激活通過胰島細(xì)胞的β-腎上腺素能受體促進(jìn)胰高血糖素的分泌,這是通過α-腎上腺素能受體激活抑制胰島素分泌的次要機(jī)制.支配骨骼肌的交感神經(jīng)通過激活β-腎上腺素能受體(cAMP)作為第二信使,獨(dú)立于血漿胰島素水平的同時(shí)調(diào)節(jié)葡萄糖攝取.相反,神經(jīng)元對(duì)小動(dòng)脈α-腎上腺素能受體的刺激會(huì)引起血管收縮,從而影響骨骼肌的葡萄糖攝取

.

2.2 交感神經(jīng)過度活動(dòng)像是代謝功能障礙的結(jié)果 25年前,Landsberg首次提出代謝異常的發(fā)展與交感神經(jīng)系統(tǒng)之間的聯(lián)系,當(dāng)時(shí)他假設(shè),肥胖引起的胰島素抵抗導(dǎo)致循環(huán)胰島素水平升高,導(dǎo)致中樞交感神經(jīng)活性升高,從而導(dǎo)致高血壓的發(fā)展.他的假設(shè)是基于對(duì)嚙齒類動(dòng)物的觀察,這些觀察表明,喂食過量會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)增加,血壓升高.隨后對(duì)健康成人的研究證實(shí),在葡萄糖水平穩(wěn)定的情況下,注射胰島素可增加肌交感神經(jīng)活動(dòng),而不依賴于胰島素的血管舒張作用

.

有關(guān)促進(jìn)交感神經(jīng)過度活動(dòng)的神經(jīng)體液通路,包括在喂食過量和下丘腦胰島素信號(hào)中斷時(shí),更高的腦核可直接激活交感神經(jīng)系統(tǒng).其他間接機(jī)制(在肥胖的情況下)包括高胰島素血癥,增加瘦素和非酯化脂肪酸(nonesterified fatty acids,NEFAs)從多余的內(nèi)臟脂肪釋放,降低壓力感受器敏感性和激活下丘腦-垂體-腎上腺軸.

2.2.1 飲食過量:動(dòng)物和人類研究清楚地表明,過量和過低喂養(yǎng)可以調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活動(dòng).有人認(rèn)為肥胖患者的慢性交感神經(jīng)活動(dòng)是一種適應(yīng)性的生理反應(yīng),用于刺激肥胖期間的發(fā)熱量和穩(wěn)定體重

.自主神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)抗體重變化的觀點(diǎn)得到了正常體重和肥胖受試者的證據(jù)的支持,這些證據(jù)表明體重的適度增加與交感神經(jīng)活動(dòng)的增加和副交感神經(jīng)活動(dòng)的減少有關(guān).然而,由于喂食過多而導(dǎo)致的慢性中樞熱的產(chǎn)生,是以外周血管和腎臟中持續(xù)的β-腎上腺素能激活為代價(jià)的,后者可通過鈉潴留和導(dǎo)致肥胖相關(guān)高血壓的血壓下降而導(dǎo)致血壓的二次升高.

2.2.2 高胰島素血癥:胰島素與交感神經(jīng)調(diào)節(jié)之間的生理聯(lián)系是復(fù)雜的.在體內(nèi),胰島素通過直接抑制肝糖原溶解或間接抑制脂肪組織中的脂解、胰高血糖素的產(chǎn)生或刺激下丘腦胰島素依賴的信號(hào)通路來減少內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生.

有證據(jù)表明,胰島素通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用發(fā)揮交感神經(jīng)興奮作用.的確,動(dòng)物研究清楚地表明,腦室內(nèi)注射胰島素可以增強(qiáng)中樞交感神經(jīng)活動(dòng).雖然胰島素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中沒有大量產(chǎn)生,但循環(huán)胰島素可以通過飽和運(yùn)輸介導(dǎo)的跨越血腦屏障的攝取而獲得.Cassaglia等

最近發(fā)現(xiàn)下丘腦弓狀核是胰島素增加交感神經(jīng)活動(dòng)和交感神經(jīng)壓力反射的關(guān)鍵部位之一.推測(cè)胰島素的交感神經(jīng)興奮作用是由于抑制了從弓狀核投射到室旁核的神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)神經(jīng)所致.

在人類中,全身而不是局部注射胰島素會(huì)刺激交感神經(jīng)活動(dòng)的增加,從而支持胰島素的交感神經(jīng)興奮效應(yīng)不是由局部機(jī)制介導(dǎo)的.值得注意的是,胰島素在人類體內(nèi)引起的交感神經(jīng)反應(yīng)遠(yuǎn)比動(dòng)物體內(nèi)的交感神經(jīng)反應(yīng)更加復(fù)雜.在健康的年輕人中,在恒定的血糖濃度下注射胰島素會(huì)導(dǎo)致骨骼肌交感神經(jīng)活動(dòng)的區(qū)域性升高,而不是腎臟.此外,急性高胰島素血癥對(duì)肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)的影響在瘦成人中比肥胖者更明顯

.在循環(huán)胰島素水平長(zhǎng)期升高的高胰島素血癥肥胖人群中,胰島素的正常中樞效應(yīng)減弱,導(dǎo)致內(nèi)源性葡萄糖生成增加(通過激活交感神經(jīng)向肝臟流出),并通過胰島素反饋回路持續(xù)激活交感神經(jīng).

由于觀察到高胰島素血癥只引起局部交感神經(jīng)活動(dòng)(特別是骨骼肌),并且肥胖和高血壓患者腎去甲腎上腺素溢出到血漿中,高胰島素血癥是否是Mets觀察到的中央交感神經(jīng)過度活動(dòng)的主要介質(zhì)是值得懷疑的.

2.3.1 肥胖:Julius等

首先提出,增加交感神經(jīng)活性是導(dǎo)致肥胖成年人胰島素抵抗和體重增加的主要原因.交感神經(jīng)活性的增加在食物消耗后通過激活β受體而消耗能量是至關(guān)重要的,并認(rèn)為慢性交感神經(jīng)活動(dòng)可以增加體重,導(dǎo)致肥胖,這是β-腎上腺素受體敏感性降低的結(jié)果.在體外和體內(nèi)的研究清楚地表明,延長(zhǎng)腎上腺素能刺激導(dǎo)致β受體介導(dǎo)的反應(yīng)脫敏.β-腎上腺素受體的下調(diào)導(dǎo)致對(duì)食物產(chǎn)生溫和的熱原反應(yīng),這會(huì)增強(qiáng)胰島素抵抗,并使胰島素之間的負(fù)反饋循環(huán)永久化,從而調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳出.研究確立支持體重增加與β-腎上腺素能反應(yīng)性降低直接相關(guān),證據(jù)表明

,短期和慢性藥物阻斷β-受體都會(huì)導(dǎo)致體重增加.

瘦素的主要中樞作用是通過交感神經(jīng)激活減少食欲和增加能量消耗.據(jù)推測(cè),在肥胖時(shí),位于下丘腦腹內(nèi)側(cè)核表達(dá)瘦素受體的神經(jīng)元對(duì)長(zhǎng)期升高的瘦素(高瘦素血癥)失去敏感,同時(shí)有選擇地保持交感神經(jīng)興奮(稱為“選擇性瘦素抵抗”).肥胖的動(dòng)物模型支持這一觀點(diǎn),下丘腦瘦素抵抗可以降低飽腹感,但保持交感神經(jīng)活動(dòng).雖然急性注射瘦素會(huì)導(dǎo)致健康瘦弱男性肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)顯著增加

,但對(duì)于瘦素是否是慢性交感神經(jīng)激活的主要驅(qū)動(dòng)因素仍有一些疑問.對(duì)年輕成年人的縱向研究表明

,血漿去甲腎上腺素水平的升高會(huì)先于體重增加和血漿瘦素水平的升高,這表明高瘦素血癥是與肥胖相關(guān)的交感神經(jīng)刺激的輔助因素.

電子鎖通過RTC時(shí)鐘與服務(wù)器進(jìn)行時(shí)間同步，每隔60 s生成一個(gè)新密碼，用戶通過權(quán)限驗(yàn)證后從認(rèn)證服務(wù)器獲得密碼并通過鍵盤輸入主控制器，STM32主控制器將輸入密碼與電子鎖當(dāng)前生成動(dòng)態(tài)密碼進(jìn)行比對(duì)，如果匹配則控制繼電器打開電磁鎖，并將開鎖狀態(tài)通過藍(lán)牙模塊發(fā)送至樹莓派核心，輸入錯(cuò)誤累計(jì)3次則報(bào)警，圖4為動(dòng)態(tài)密碼電子鎖程序流程圖。

Mets是一種交感神經(jīng)疾病

,并被發(fā)現(xiàn)是MAFLD的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子.MAFLD的內(nèi)分泌和生化紊亂與交感神經(jīng)活動(dòng)增加有關(guān)

.SNS介導(dǎo)的胰島素抵抗,受下丘腦神經(jīng)肽Y等因素的影響,導(dǎo)致代償性高胰島素血癥和代謝疾病狀態(tài)下的高血糖,從而導(dǎo)致MAFLD的進(jìn)展

.在肝硬化和代謝性疾病患者中,使用金標(biāo)技術(shù),如全身和個(gè)別器官的微量描記和去甲腎上腺素溢出,已經(jīng)證明了交感神經(jīng)激活的增強(qiáng)

.糖代謝紊亂和肥胖患者伴有肝硬化,其進(jìn)展導(dǎo)致心血管和代謝穩(wěn)態(tài)紊亂所介導(dǎo)的進(jìn)行性交感神經(jīng)激活,反之亦然

.此外,各種脂肪因子如瘦素和脂聯(lián)素也影響MAFLD的進(jìn)展.瘦素在動(dòng)物模型中被證明能引起纖維化,并且已知它能防止脂質(zhì)的積累,這可能是導(dǎo)致肥胖患者出現(xiàn)代償性高瘦素血癥的原因之一.脂聯(lián)素具有抗炎作用,通過阻斷抑制核因子κB激酶(inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase,IKKNF-κB)的炎癥通路來改善胰島素抵抗和預(yù)防肝損傷,而肥胖時(shí)這種途徑常常被下調(diào).此外,在脂聯(lián)素缺乏的動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)了增強(qiáng)的成纖維作用.肥胖合并低脂聯(lián)素血癥和高瘦素血癥促進(jìn)了MAFLD的惡化.此外,高瘦素血癥是一種交感神經(jīng)興奮癥,因?yàn)樗軌蛲ㄟ^瘦素受體跨越血腦屏障并調(diào)節(jié)交感神經(jīng)腦中樞,并與肥胖和Mets中的高血壓有關(guān)

.

2.2.4 下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活:應(yīng)激引起的糖皮質(zhì)激素升高與嚴(yán)重的代謝異常有關(guān),包括胰島素抵抗、葡萄糖不耐受、血脂異常、中央脂肪增多和高血壓,提示慢性應(yīng)激可能在一定程度上促進(jìn)代謝紊亂的發(fā)生.一項(xiàng)嵌套的病例對(duì)照研究的結(jié)果顯示,Mets受試者下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus -pituitary-adrenal,HPA)軸和交感神經(jīng)活動(dòng)都有升高

,提供了慢性應(yīng)激與交感神經(jīng)激活之間的可能因果聯(lián)系.動(dòng)物和人類研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步支持在代謝異常(即肥胖引起的高胰島素血癥)期間這些大腦中心的共同激活.在交感神經(jīng)活動(dòng)增加的肥胖成年人中,慢性使用地塞米松可以降低血漿皮質(zhì)醇和肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)的升高,但在瘦成人中沒有降低.

2.3 交感神經(jīng)過度活動(dòng)是代謝功能障礙的原因之一 為了支持交感神經(jīng)系統(tǒng)在代謝異常中的主要作用,這些代謝改變聚集形成了代謝異常,一些前瞻性研究清楚地表明,升高的去甲腎上腺素水平可以在肥胖和高血壓的臨床表現(xiàn)之前出現(xiàn).

2.2.3 內(nèi)臟脂肪增多:動(dòng)物和人類數(shù)據(jù)顯示,白色脂肪組織表達(dá)的某些脂肪因子,即瘦素和非酯化脂肪酸,可間接促進(jìn)交感神經(jīng)活動(dòng).瘦素存在于與脂肪組織質(zhì)量成正比的血清濃度中,并且在人類肥胖中被證明是升高的.它可以直接作用于骨骼肌,損害葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4(glucose transporter type 4,Glut-4)的易位,導(dǎo)致高胰島素血癥,引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的協(xié)同激活.或者,瘦素可以集中作用于幾個(gè)大腦區(qū)域(主要是下丘腦和腦干),這些區(qū)域通過黑素皮質(zhì)激素系統(tǒng)依賴的途徑控制多種代謝功能,從而增加交感神經(jīng)活動(dòng)

.最近的數(shù)據(jù)表明,瘦素也作用于孤束核的水平,可改變參與壓力反射敏感性的神經(jīng)元

.

“宇宇才9個(gè)月大，那天他要喝水，我也疏忽大意了，倒完開水隨手就將熱水瓶放在腳邊，宇宇就這樣撲上了熱水瓶，結(jié)果他的整個(gè)大腿全燙傷了。已經(jīng)住院半個(gè)月了，還需要繼續(xù)治療，估計(jì)還需要一個(gè)星期?！?/p>

2.促進(jìn)學(xué)生探究參與策略。這是學(xué)生深層次學(xué)習(xí)的表現(xiàn),屬學(xué)習(xí)的展開階段。表現(xiàn)在學(xué)生敢于設(shè)疑質(zhì)疑,而且所提問題見解獨(dú)到、有新意、有深度,通過各種形式的思考討論,練習(xí),探究,調(diào)動(dòng)學(xué)生繼續(xù)學(xué)習(xí)的積極性,促使學(xué)生鞏固所學(xué)知識(shí),并迅速轉(zhuǎn)化為能力,解決問題。這個(gè)環(huán)節(jié)改變了以教師教為主的教學(xué)方式,為學(xué)生提供充分參與教學(xué)活動(dòng)的機(jī)會(huì),讓學(xué)生自始至終參與課堂活動(dòng),使學(xué)生通過觀察體驗(yàn)、反思、討論等活動(dòng),自主地發(fā)現(xiàn)問題、提出問題、分析問題、解決問題。

增加交感神經(jīng)向骨骼肌的傳出在糖代謝中起著重要的作用,主要是通過引起骨骼肌血流量的減少.事實(shí)上,交感神經(jīng)活動(dòng)的急性增加已被證明會(huì)引起健康成年人胰島素抵抗.慢性交感神經(jīng)活動(dòng)引起的α-腎上腺素能收縮可抑制骨骼肌餐后血流量的增加,損害葡萄糖攝取,刺激胰腺產(chǎn)生額外的胰島素,導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生

.

3 交感神經(jīng)系統(tǒng)與肥胖

數(shù)學(xué)課堂留白，指數(shù)學(xué)教師在課堂教學(xué)的某些環(huán)節(jié)中，有意留出一定的時(shí)間和空間讓學(xué)生自主思考、感悟，為學(xué)生構(gòu)建屬于自己的數(shù)學(xué)認(rèn)知結(jié)構(gòu)，從事數(shù)學(xué)探究活動(dòng)，表達(dá)對(duì)數(shù)學(xué)的理解提供機(jī)會(huì)．?dāng)?shù)學(xué)課堂留白藝術(shù)的運(yùn)用，為師生思維火花的碰撞提供契機(jī)，有助于提高數(shù)學(xué)課堂教學(xué)的效能．

在體重的短期或長(zhǎng)期調(diào)節(jié)中,ANS起著核心作用.特別是由于迷走神經(jīng)的激活和腸道激素的釋放,體重的短期調(diào)節(jié)主要是通過胃脹引起的飽腹感.然而,迷走神經(jīng)活動(dòng)也參與了后一種途徑,因?yàn)楝F(xiàn)在已經(jīng)認(rèn)識(shí)到迷走神經(jīng)傳入的激活是腸激素通過調(diào)節(jié)食物攝入和胃排空來控制腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的一個(gè)早期步驟(圖2)

.因此,腸激素和迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元被認(rèn)為在肥胖的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用.

更復(fù)雜的是肥胖和交感神經(jīng)活動(dòng)之間的雙向關(guān)系.在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,如肥胖時(shí),基礎(chǔ)交感神經(jīng)活性的增加與IR的程度有關(guān)

,提示肥胖患者體溫降低和代謝率低最終會(huì)導(dǎo)致IR和代償性高胰島素血癥.

胰島素對(duì)SNS活性的刺激作用直接作用于大腦:在禁食狀態(tài)下,低水平的血漿胰島素降低下丘腦神經(jīng)元的胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝,從而激活抑制通路,抑制腦干交感神經(jīng)中樞的慢性活動(dòng).攝入碳水化合物后,胰島素濃度增加會(huì)刺激同一神經(jīng)元中胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝,導(dǎo)致胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝增強(qiáng),抑制途徑減少,最終刺激腦干交感神經(jīng)中心,從而增加中樞交感神經(jīng)的傳出

.這一機(jī)制被認(rèn)為是為了解釋胰島素在易感人群中的“親高血壓”效應(yīng)

,在這種情況下,高血壓可能代表肥胖者為恢復(fù)能量平衡和限制進(jìn)一步體重增長(zhǎng)而招募的代償機(jī)制所造成的后果.換句話說,肥胖受試者雖然抵抗胰島素對(duì)外周葡萄糖攝取的影響,但不應(yīng)對(duì)胰島素對(duì)SNS的影響產(chǎn)生抵抗力,盡管這并不一定與血管代償機(jī)制的平衡導(dǎo)致血壓升高有關(guān)

.研究顯示

,肥胖受試者對(duì)胰島素對(duì)交感神經(jīng)活動(dòng)的影響很敏感,盡管胰島素對(duì)葡萄糖攝取有抵抗力,但24 h尿去甲腎上腺素排泄量增加,排出的去甲腎上腺素量與肥胖程度有關(guān).然而,最近,在成年肥胖患者中,交感神經(jīng)的餐后增強(qiáng)已經(jīng)被證實(shí).這一有趣的發(fā)現(xiàn),可能代表了一種抑制餐后熱發(fā)生的機(jī)制,從而有利于體重增加.

3.1 ANS與體重的短期調(diào)控 胃腸道除了在消化和吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)方面起主要作用外,還通過腸道激素調(diào)節(jié)食物的攝入.有趣的是,他們的部分行為是由迷走神經(jīng)介導(dǎo)的.腸激素對(duì)迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元的作用現(xiàn)在被認(rèn)為是通過調(diào)節(jié)食物攝入和胃排空來控制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入腸道的早期步驟.因此,腸道激素和迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元被認(rèn)為在肥胖的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用

.

2.3.2 胰島素抵抗:由于交感神經(jīng)系統(tǒng)、高血糖、高胰島素血癥、代謝和胰島素抵抗之間的復(fù)雜相互作用,很難界定導(dǎo)致代謝功能障礙的主要原因.如前所述,有證據(jù)支持高胰島素血癥促進(jìn)交感神經(jīng)活動(dòng).也有人認(rèn)為胰島素抵抗是交感神經(jīng)張力增加而引起的次要現(xiàn)象.有關(guān)交感神經(jīng)過度活動(dòng)先于胰島素抵抗和糖尿病前期發(fā)展的證據(jù)得到了研究結(jié)果的支持,研究表明

,在寒冷的升壓試驗(yàn)中血漿去甲腎上腺素的升高可以預(yù)測(cè)18年隨訪時(shí)的高血糖和胰島素敏感性受損(用HOMA-IR指數(shù)來衡量).

飽腹感是在進(jìn)食過程中產(chǎn)生的神經(jīng)體液刺激的結(jié)果,導(dǎo)致控制食物的大小和終止,因此,肥胖的發(fā)病機(jī)制中涉及到的飽腹感的改變.控制饑餓和飽足的主要下丘腦區(qū)域是弓狀核(arcuate nucleus,ARC)、室旁核、下丘腦背內(nèi)側(cè)區(qū)和腹內(nèi)側(cè)區(qū)以及下丘腦外側(cè)區(qū).這些區(qū)域受來自肝臟和腸道、內(nèi)分泌胰腺和脂肪細(xì)胞的不同外周信號(hào)的影響,這些信號(hào)可以直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)元或通過傳入神經(jīng)元.的確,迷走神經(jīng)傳入通路可能是腸道和大腦之間最重要的聯(lián)系,以達(dá)到滿足信號(hào)調(diào)節(jié)的目的.迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元通過機(jī)械感受器刺激從胃腸道接收攝食后的信息

,以響應(yīng)胃擴(kuò)張、腸道激素釋放以響應(yīng)所消耗的食物的營(yíng)養(yǎng)成分以及某些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的直接作用,例如短鏈脂肪酸.最后,迷走神經(jīng)通過位于肝門脈系統(tǒng)中的化學(xué)感受器接收代謝信息

(圖2).外周感受器的信號(hào)通過迷走神經(jīng)傳入腦干的孤束核(nucleus of the solitary tract,NTS)/后區(qū)復(fù)合體(NTS/AP),它整合了來自胃腸道和腹部?jī)?nèi)臟的感覺信息和來自口腔的味覺信息.NTS通過Vago-迷走神經(jīng)自主神經(jīng)反射通過背側(cè)運(yùn)動(dòng)核投射到腸道.這一途徑的刺激導(dǎo)致腸道反應(yīng),包括控制腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)(即胃排空延遲),腸內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cells,EECS)對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收和暴露,胃腸激素和胰腺分泌的變化與飽腹感有關(guān).

肥胖癥正在全球范圍內(nèi)流行,并且是導(dǎo)致共同疾病的一個(gè)主要原因,主要與心血管疾病有關(guān).自主神經(jīng)系統(tǒng)(autonomic nervous system,ANS)功能障礙與肥胖有雙向關(guān)系.事實(shí)上,ANS的改變可能參與了肥胖的發(fā)病機(jī)制,顯示作用于不同的途徑.另一方面,超重會(huì)導(dǎo)致ANS功能障礙,這可能與血液動(dòng)力學(xué)和代謝改變有關(guān),從而增加肥胖人群的心血管風(fēng)險(xiǎn),即高血壓、胰島素抵抗和血脂異常

.

3.2 ANS與長(zhǎng)期體重的調(diào)節(jié) 雖然還不完全清楚,但在能源消耗和儲(chǔ)存方面,ANS似乎起到了一定的作用.在人體中,能量主要儲(chǔ)存在胰島素作用下的WAT中,SNS的激活主要是從WAT中調(diào)動(dòng)能量.此外,SNS還可能通過作用于棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)的熱發(fā)生或心血管系統(tǒng)來增加能量消耗:這種神經(jīng)元通路受瘦素的調(diào)節(jié)

.

一致性理論是基于局部信息交換的分布式模式,利用一致性算法,通過更新信息狀態(tài),各微電源的等效虛擬阻抗值會(huì)逐漸收斂于相同值。該算法不但能夠提高控制效果,還能提高收斂速度,其流程如圖4所示。

3.2.1 SNS在脂解中的作用:眾所周知,WAT中的脂解受SNS和胰島素的調(diào)節(jié),胰島素分別是脂解的主要引發(fā)劑和有效的脂解抑制劑.的確,交感神經(jīng)刺激會(huì)導(dǎo)致脂肪酸的釋放,而交感神經(jīng)或神經(jīng)節(jié)阻滯則會(huì)抑制脂質(zhì)動(dòng)員.另一方面,腎上腺髓質(zhì)兒茶酚胺對(duì)脂質(zhì)動(dòng)員沒有影響,證實(shí)SNS向WAT的流出量增加會(huì)引起脂解.Kreier等

在動(dòng)物模型中也假設(shè)WAT的副交感神經(jīng)支配,可能是以合成的方式調(diào)節(jié)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和游離脂肪酸代謝,從而促進(jìn)脂質(zhì)的積累.根據(jù)這一假設(shè),肥胖中的脂質(zhì)積累可能是由于SNS活動(dòng)減少或副交感神經(jīng)活動(dòng)增加所致

.

播前1d澆透穴盤或營(yíng)養(yǎng)缽，每穴點(diǎn)播1粒催芽種子，然后覆已配好的基質(zhì)土0.8～1 cm，再用舊地膜覆蓋。秋延茬育苗應(yīng)搭建小拱棚，并在小拱棚上蓋上防蟲遮陰網(wǎng)，大雨天一定要在小拱棚上覆蓋棚膜。早春茬育苗時(shí)溫度較低要在日光溫室或智能溫室中進(jìn)行，晚上應(yīng)在小拱棚上覆蓋棚膜，以提高溫度、促進(jìn)出苗。

3.2.2 SNS在能量消耗中的作用:包括靜止代謝率(包括心臟呼吸功和靜息時(shí)跨膜離子梯度的維持)、體力活動(dòng)和熱發(fā)生(顫抖和非顫抖)以及食物的熱效應(yīng).SNS激活可引起總能量消耗,增加心肺功或增加熱發(fā)生.

目前綏中縣工業(yè)總產(chǎn)值173.22億元，預(yù)測(cè)在2020～2030年期間，其年平均增長(zhǎng)率5%，因此2030年綏中縣年總產(chǎn)值可達(dá)282.16億元。而在這10年期間，工業(yè)用水指標(biāo)平均為4.0m3/萬元，因此預(yù)測(cè)2030年綏中縣工業(yè)用水量0.512億m3。

眾所周知,SNS通過調(diào)節(jié)心輸出量、外周血管阻力和熱產(chǎn)生而在血壓和代謝穩(wěn)態(tài)控制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用,這些因素占靜止代謝率的很大一部分.事實(shí)上,藥物腎上腺素能封鎖能夠減少靜息能量消耗

.

與以前的想法不同的是,BAT不僅存在于兒童中,而且還存在于瘦弱和肥胖的成年人中.其主要功能是通過誘導(dǎo)冷或飲食刺激的熱量產(chǎn)生來增加能源消耗,以及通過BAT線粒體解偶聯(lián)蛋白-1解除ATP合成的氧化磷酸化

.BAT熱發(fā)生受交感神經(jīng)的調(diào)節(jié).如前所述,交感神經(jīng)激活會(huì)導(dǎo)致脂肪酸的動(dòng)員,這些脂肪酸隨后被BAT用來散熱.就交感神經(jīng)控制而言,行單側(cè)交感神經(jīng)切除術(shù)的患者顯示,未受影響側(cè)正電子發(fā)射斷層掃描可檢測(cè)到18F-氟代脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose,18F-FDG)在BAT中的攝取,但未發(fā)現(xiàn)在手術(shù)交感神經(jīng)切除術(shù)一側(cè).使用β-腎上腺素能受體阻斷劑可降低已知或疑似癌癥患者和副神經(jīng)節(jié)瘤患者的BAT 18F-FDG攝取,這種情況的特點(diǎn)是過度循環(huán)兒茶酚胺引起代謝BAT活性大幅度增加

.α受體和α阻斷劑的作用尚不清楚,1例兒茶酚胺分泌副神經(jīng)節(jié)瘤患者,α阻斷后BAT 18F-FDG攝取被抑制

.模擬交感神經(jīng)藥物麻黃堿能激活瘦弱而非肥胖受試者中的BAT,盡管其激活程度遠(yuǎn)低于冷暴露后觀察到的水平

.相反,副交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)BAT的作用似乎是間接的.事實(shí)上,在動(dòng)物模型中,在迷走神經(jīng)切斷術(shù)后,胃動(dòng)素輸注所引起的抑制BAT去甲基腎上腺素(norepinephrine,NE)釋放的現(xiàn)象已被取消,推測(cè)迷走神經(jīng)介導(dǎo)了生長(zhǎng)激素釋放肽(ghrelin)的外周作用,從而抑制了交感神經(jīng)向BAT方向的交通.

4 自主神經(jīng)系統(tǒng)與肝纖維化

肝臟中的自主神經(jīng)纖維分布于門脈,參與調(diào)節(jié)血流、膽汁分泌和肝臟代謝,從而促進(jìn)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài).慢性肝炎(尤其是病毒性肝炎)的總神經(jīng)纖維和交感神經(jīng)纖維的神經(jīng)纖維面積比(nerve fiber area ratio,NFAR)明顯降低,晚期肝纖維化也是如此.然而,炎癥活動(dòng)的程度不影響NFAR的整個(gè)神經(jīng)或交感神經(jīng).對(duì)HCV抗病毒治療前后的標(biāo)本進(jìn)行比較,結(jié)果顯示NFAR的恢復(fù)與肝纖維化的改善有關(guān)

.

肝纖維化是肝細(xì)胞損傷和修復(fù)反復(fù)循環(huán)的結(jié)果,肝纖維化使靜止的HSCs轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞表型,其特征是膠原等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的分泌增加

.HSCs是膠原產(chǎn)生的主要來源,位于靠近人肝臟交感神經(jīng)纖維的位置.HSCs是一種肝神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞,表達(dá)α1A、α2B、β1、β2和β3腎上腺素能受體和神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y,NPY)受體

,是去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)合成和釋放的關(guān)鍵酶,即多巴胺-β-羥化酶和酪氨酸羥化酶.此外,在不同的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,α-和β-受體拮抗劑對(duì)HSC的生長(zhǎng)有抑制作用

.這些結(jié)果提示交感神經(jīng)通過自分泌和旁分泌機(jī)制調(diào)節(jié)HSCs.

然而,持續(xù)的交感神經(jīng)過度運(yùn)動(dòng)往往會(huì)導(dǎo)致心血管和代謝方面的不良后果,包括MAFLD.交感神經(jīng)刺激肝神經(jīng)可引起肝臟快速而明顯的葡萄糖輸出,而胰腺交感神經(jīng)的刺激則與減少胰島素和增加胰高血糖素分泌到門靜脈循環(huán)有關(guān)

.此外,交感神經(jīng)激活的增強(qiáng)導(dǎo)致骨骼肌神經(jīng)介導(dǎo)的外周血管收縮,這與葡萄糖攝取和胰島素抵抗受損以及脂肪細(xì)胞的脂解增強(qiáng)有關(guān).交感神經(jīng)過度活動(dòng)引起的這種脂肪狀態(tài)導(dǎo)致循環(huán)和內(nèi)臟沉積中游離脂肪酸和三酰甘油的增加,可加重MAFLD

.

在肝神經(jīng)纖維中,傳入神經(jīng)纖維負(fù)責(zé)向大腦報(bào)告滲透壓和肝臟葡萄糖和脂質(zhì)濃度等信息

,而傳出纖維則傳遞來自大腦的調(diào)節(jié)血流、膽汁分泌、脂類合成和糖化的命令,以維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡

.在肝移植中,雖然血管和膽管都是解剖重建的,但神經(jīng)仍然不連接.據(jù)報(bào)道,肝移植受者經(jīng)常出現(xiàn)各種系統(tǒng)性疾病,如肥胖、血脂異常、高血壓和糖尿病

,推測(cè)這種系統(tǒng)失調(diào)可能與肝失神經(jīng)有關(guān).

精準(zhǔn)農(nóng)業(yè)是農(nóng)業(yè)研究與應(yīng)用的熱點(diǎn)領(lǐng)域，是農(nóng)業(yè)科技革命的方向。目前黑龍江墾區(qū)在精準(zhǔn)農(nóng)業(yè)應(yīng)用方面走在全國(guó)前列，將來要進(jìn)一步利用土地規(guī)模優(yōu)勢(shì)，大力發(fā)展以3G技術(shù)、自動(dòng)控制技術(shù)為核心的精準(zhǔn)農(nóng)業(yè)，加大具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)、裝備應(yīng)用推廣力度，減少投入成本，發(fā)揮墾區(qū)在現(xiàn)代農(nóng)業(yè)發(fā)展中的引領(lǐng)示范作用。

據(jù)報(bào)道,肝內(nèi)神經(jīng)纖維參與肝纖維化和肝再生.肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells,HSCs)在肝損傷期間被激活,并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞,產(chǎn)生膠原纖維.HSCs具有腎上腺素受體,交感神經(jīng)刺激促進(jìn)了HSCs的生長(zhǎng),而交感神經(jīng)刺激也參與了肝纖維化的進(jìn)展.雖然肝前體細(xì)胞在嚴(yán)重肝損傷后被激活并分化為肝細(xì)胞,但其增殖可通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)而增強(qiáng),從而減輕肝損傷

.相反,迷走神經(jīng)切斷術(shù)損害肝臟再生

.

慢性肝病患者肝內(nèi)神經(jīng)纖維較正常肝臟明顯減少.HSCs在肝臟損傷后被激活并轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞,產(chǎn)生膠原纖維.HSCs被認(rèn)為是受交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的,HSCs本身能夠合成和釋放兒茶酚胺,如去甲腎上腺素.提示神經(jīng)纖維在肝纖維化中起著重要作用.研究中比較了輕度纖維化和晚期纖維化之間的神經(jīng)纖維面積比(nerve fiber area ratios,NFARs),發(fā)現(xiàn)NFARs隨著肝纖維化程度的增加而降低.這似乎與交感神經(jīng)刺激后膠原纖維釋放的增加相矛盾.因此,假設(shè)神經(jīng)纖維在肝纖維化的發(fā)展中起著重要的作用.隨著慢性肝炎所致纖維化的進(jìn)展,神經(jīng)纖維也會(huì)受到物理損傷的影響,導(dǎo)致纖維退行性變.為了澄清這種可能性,需要進(jìn)一步的研究,包括對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的分析.

雖然晚期纖維化組NFAR較輕度纖維化組顯著降低,但無論是病理分級(jí)還是血清ALT水平,肝臟炎癥程度與NFAR均無顯著性關(guān)系.這是第一個(gè)評(píng)估神經(jīng)纖維分布與炎癥和纖維化的關(guān)系的研究

.此外已經(jīng)得到證明是纖維化,而不是炎癥,是與神經(jīng)纖維減少有關(guān).

在嚴(yán)重纖維化時(shí),門脈區(qū)的神經(jīng)分布相對(duì)于輕度纖維化更為稀疏.隨著肝病的發(fā)展,少量的神經(jīng)纖維需要調(diào)節(jié)更廣泛的區(qū)域.這可能是肝再生失敗的原因之一.提示慢性肝炎肝內(nèi)神經(jīng)纖維減少,損害程度可能與疾病病因有關(guān).神經(jīng)纖維也隨著纖維化的進(jìn)展而明顯減少.改善纖維化后,神經(jīng)纖維數(shù)量得到恢復(fù).肝纖維化而非炎癥活動(dòng)似乎與病變肝臟中神經(jīng)纖維的數(shù)量有關(guān)

.因此為了闡明肝臟代謝與神經(jīng)纖維分布之間的關(guān)系,有必要進(jìn)行深入的研究.

5 SNS作為MAFLD與肥胖治療的靶

交感神經(jīng)系統(tǒng)作為目前治療的靶點(diǎn),MAFLD患者的主要治療目標(biāo)是控制肥胖、血壓、葡萄糖、脂肪代謝障礙等個(gè)體危險(xiǎn)因素.隨著MAFLD和相關(guān)代謝疾病發(fā)病率的增加,減肥和運(yùn)動(dòng),開發(fā)有效的治療方法是當(dāng)務(wù)之急.目前的方法包括改變生活方式;具體來說,MAFLD的首選治療形式是通過持續(xù)的運(yùn)動(dòng)方案或飲食限制和認(rèn)知行為療法來減輕體重.許多研究探討了涉及運(yùn)動(dòng)或熱量限制或兩者均可導(dǎo)致體重減輕、腹部和肝臟脂肪減少和胰島素敏感性改善的生活方式干預(yù)措施,這些措施均可使MAFLD獲得改善

.相反,身體素質(zhì)下降與MAFLD的嚴(yán)重程度增加有關(guān).有氧訓(xùn)練和阻力訓(xùn)練都被證明是有效的,但可能取決于患者的喜好,以確保對(duì)鍛煉制度的承諾,使其達(dá)到有效的目的

.解決“心理社會(huì)需求和行為支持”的多學(xué)科方法可能是有效的

,但往往受到人格因素和精神健康問題的影響,例如抑郁癥、低意識(shí)和神經(jīng)質(zhì).

除減肥和運(yùn)動(dòng)外,對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物抑制可能是治療MAFLD及相關(guān)代謝紊亂的合理方法

.以減輕體重為靶點(diǎn)的交感神經(jīng)過度驅(qū)動(dòng)已被證明可以改善高血壓患者心臟代謝異常和肝臟損害的標(biāo)志.α-腎上腺素能阻滯劑可降低交感神經(jīng)活性,降低血糖、血脂水平和血壓.然而,β阻滯劑在肥胖人群中的使用可能存在問題.研究清楚地表明,美托洛爾、阿替洛爾和普萘洛爾等β阻滯劑與體重增加、胰島素抵抗和血脂狀況惡化有關(guān),從而使Mets患者發(fā)展為糖尿病

,因此,在治療中應(yīng)嚴(yán)格權(quán)衡利弊.

相比之下,雙子座試驗(yàn)顯示,卡維地洛(Carvedilol)的使用并沒有導(dǎo)致體重大幅增加,實(shí)際上與改善胰島素抵抗、血脂狀況和大量減少微量白蛋白尿等有益影響有關(guān)

.此外,與傳統(tǒng)的β受體阻滯劑相比,高心臟選擇性的第三代β阻滯劑奈維波洛爾(Neviibolol)與傳統(tǒng)的β受體阻滯劑相比,在炎癥、血脂和血糖方面有明顯的降低

.

咪唑啉I1(Imidazoline I1)受體激動(dòng)劑是一種抗高血壓藥物,主要作用于延髓頭端腹外側(cè),抑制交感神經(jīng)的激活.除了可以與其他類別的抗高血壓藥物相媲美的降血壓外,莫索尼定等藥物在胰島素敏感性、糖代謝和血脂異常方面也有改善,并與靶器官損害的消退有關(guān),如內(nèi)皮功能改善所證明的,可減少左室肥厚,改善腎功能和減少微量白蛋白尿.聯(lián)合使用莫索尼定和減肥計(jì)劃對(duì)年輕超重男性的代謝狀況和末梢器官損傷有著有益的影響

.在對(duì)超重/肥胖相關(guān)血壓升高和代謝紊亂患者的實(shí)際初級(jí)護(hù)理環(huán)境中(Mersy研究),在治療方案中加入莫索尼定不僅可以降低血壓,而且還能改善體重和代謝狀況

.盡管如此,這些藥物對(duì)MAFLD,Mets和肥胖相關(guān)高血壓患者是否應(yīng)該優(yōu)先使用于其他藥物類別之前仍有待證實(shí).

除生活方式干預(yù)和藥物治療外,基于裝置的方法不僅用于高血壓及其心血管并發(fā)癥的治療,而且也用于與交感神經(jīng)過度驅(qū)動(dòng)相關(guān)的代謝狀況,如2型糖尿病和Mets

.導(dǎo)管為基礎(chǔ)的腎臟和最近的肝去神經(jīng)被證明是安全的,并顯示了心臟代謝剖面的顯著改善,符合前面描述的病理生理學(xué)考慮,如腎臟反射和SNS與葡萄糖代謝之間的密切相互作用

.骨骼肌血管中交感神經(jīng)張力的增加在糖代謝中起著重要作用,主要是通過減少流向骨骼肌的血流量,從而減少葡萄糖攝取,這是胰島素抵抗的一個(gè)標(biāo)志

.抗高血壓患者腎交感神經(jīng)失神經(jīng)可顯著降低交感神經(jīng)活性

,改善糖代謝,降低血壓.多囊卵巢綜合征患者腎失神經(jīng),通常以超重/肥胖、胰島素抵抗、交感神經(jīng)過度驅(qū)動(dòng)和血壓升高為特征,在3個(gè)月無任何體重變化并伴有腎損害消退的情況下,胰島素敏感性提高17.5%

.

此外,肝、胰和十二指腸交感神經(jīng)張力的衰減通過肝失神經(jīng)來調(diào)節(jié)心臟和腎交感神經(jīng)活動(dòng),并可能提供深遠(yuǎn)的心血管和代謝益處

.肝失神經(jīng)可通過肝到腦的傳入神經(jīng)途徑減少交感神經(jīng)中央傳出,從而影響其他自主神經(jīng)的控制,從而促進(jìn)血壓和代謝的改善

.其他介入性交感神經(jīng)溶解技術(shù)包括壓力反射激活療法,這種療法在耐受性高血壓中顯示了適度的代謝益處

.

為了減少肝交感神經(jīng)的活動(dòng),目前采用了兩種方法:一是藥物消融交感神經(jīng),另一種是酚基肝交感神經(jīng)去神經(jīng).飲食誘導(dǎo)的MAFLD與肝交感神經(jīng)的近雙倍放電率有關(guān),這主要是由于傳出神經(jīng)的增加所致.此外,建立的高脂飲食誘導(dǎo)的肝脂肪變性可以有效地減少藥物或苯酚為基礎(chǔ)的肝交感神經(jīng)切除,而不依賴于體重、熱量攝入或脂肪的變化.肝交感神經(jīng)的消融也與改善肝臟三酰甘油積累途徑有關(guān),包括游離脂肪酸攝取和新生脂肪形成.這些發(fā)現(xiàn)突出了肝交感神經(jīng)傳出與肝脂肪變性之間的一種未知的致病聯(lián)系,提示對(duì)肝交感神經(jīng)的操縱可能是NAFLD的一種新的治療策略

.

6 總結(jié)

總之,目前研究顯示交感神經(jīng)系統(tǒng)在MAFLD、Mets、心血管疾病等的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用,隨著發(fā)病率和死亡率的增加,已成為全球衛(wèi)生保健的一個(gè)主要問題.因此,研究其發(fā)病機(jī)制對(duì)于尋找新的治療靶點(diǎn)至關(guān)重要.人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在綜合短期調(diào)節(jié)體重、調(diào)節(jié)滿足信號(hào)和能量消耗等方面起著重要作用.SNS通過白色和棕色脂肪組織的交感神經(jīng)支配,具有增加脂肪分解和能量消耗的生理功能,因此在肥胖患者中具有代償性但無效的異常激活作用.

從動(dòng)物和臨床研究中積累的證據(jù)證實(shí)了交感神經(jīng)系統(tǒng)在心血管和代謝穩(wěn)態(tài)紊亂中的重要作用.通過使用最先進(jìn)的方法,在動(dòng)物和肥胖患者、Mets和MAFLD患者身上,交感神經(jīng)活動(dòng)得到了明顯的增強(qiáng).此外,與代謝疾病譜有關(guān)的心血管和代謝紊亂,如血壓升高、舒張功能障礙和腎損害,也受到交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié).交感神經(jīng)激活會(huì)影響MAFLD的代謝紊亂的相關(guān)方面和代謝效應(yīng),這是由于肝臟交感神經(jīng)張力增加而發(fā)生的.雖然交感神經(jīng)激活與MAFLD的確切聯(lián)系仍有待確定,但有證據(jù)表明交感神經(jīng)系統(tǒng)在MAFLD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用.Mets的共同管理策略,如減肥和運(yùn)動(dòng),均與交感神經(jīng)活化顯著減少有關(guān).隨著肥胖癥和Mets的發(fā)病率不斷上升,直接針對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng),無論是藥物治療還是新的基于設(shè)備的策略似乎是一個(gè)合理且有吸引力的治療策略,值得今后進(jìn)一步全面和深入的研究,在MAFLD目前尚無特效治療的情況下,尋求在MAFLD治療上獲得新的有效治療途徑,是今后研究的重點(diǎn)課題之一.

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