葉酸代謝相關(guān)基因突變伴Percheron 動脈綜合征一例

孫雪鑒 茍露斌 張皓

病例資料患者，男，18 歲，因語言遲鈍、記憶力下降等行為異常6 d，加重伴胡言亂語1 d 入院。患者6 d 前于無明顯誘因下出現(xiàn)間斷性失憶，無語言不清，無肢體活動障礙等，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查頭顱CT 未見明顯異常。此后患者間斷出現(xiàn)語言含糊不清，語速明顯減慢，反應(yīng)遲鈍，易怒等癥狀，頭顱MR 平掃及增強掃描提示雙側(cè)丘腦異常信號影，增強掃描未見明顯強化；1 d 前出現(xiàn)間斷胡言亂語，遂至我院。?？撇轶w：神志清，精神差，對答切題，記憶力、定向力下降，計算力正常。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（the National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）：3 分。蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）：24 分。實驗室檢查：葉酸：1.0 ng/ml（正常 參考值：3.1～19.9 ng/ml）；同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）：107.6 μmol/L（正常參考值值：0～20 μmol/L）；葉酸代謝相關(guān)基因檢測：MTHFR（c.667C＞T）TT，MTRR（c.66A＞G）AG；血常規(guī)、凝血因子全項、血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2 測定等未見明顯異常。心電圖檢查：竇性心律不齊，電軸不偏，大致正常心電圖；短PR 間期；部分T 波改變（Ⅲ、AVF 導(dǎo)聯(lián)T 波倒置）。心臟彩超示心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常，左室收縮及舒張功能正常，二尖瓣、三尖瓣及肺動脈瓣反流（輕度）。右心聲學(xué)造影：囑患者行Valsava 動作后，左心房內(nèi)未見明顯微氣泡顯影。腦電圖示：輕度異常腦電圖。影像學(xué)檢查：頭顱MRI 及MRA（圖1～3）示雙側(cè)丘腦及左側(cè)小腦半球多發(fā)斑片樣T1WI 低信號影、T2WI 高信號影，T2WI FLAIR 呈高信號，DWI 信號隨b 值升高并增高，ADC 呈低信號。DSA（圖4）示Percheron 動脈起源于左側(cè)大腦后動脈P1 段近段，右側(cè)丘腦穿通動脈分支顯影纖細，左側(cè)丘腦穿通動脈分支血流緩慢。

圖1 MR 掃描a)T2 FLAIR軸位示雙側(cè)丘腦斑片狀高信號；b)DWI 示雙側(cè)丘腦病灶高信號；c)ADC 示雙側(cè)丘腦病灶低信號

圖2 a)T2 FLAIR 軸位示左側(cè)小腦半球斑片狀高信號（箭）；b)DWI 示左側(cè)小腦半球病灶高信號（箭）；c)ADC示左側(cè)小腦半球病灶低信號（箭）

圖3 MRA 未見明顯異常圖4 a)DSA 前后位示Percheron 動脈起源于左側(cè)大腦后動脈P1 段近段（箭）；b)DSA 側(cè)位示Percheron 動脈（箭）圖5 丘腦穿通動脈的4 種解剖類型。Ⅰ型：丘腦穿通動脈分別起源于雙側(cè)大腦后動脈P1 段；Ⅱa 型：丘腦穿通動脈均起源于一側(cè)大腦后動脈P1 段；Ⅱb 型：丘腦穿通動脈單一主干起源于一側(cè)大腦后動脈P1 段，分支分別供應(yīng)雙側(cè)丘腦；Ⅲ型：丘腦穿通動脈起源于一個連接雙側(cè)大腦后動脈的“橋動脈”

討論1.定義及臨床表現(xiàn)

法國神經(jīng)病學(xué)家Percheron 于1976 年提出丘腦穿通動脈存在4 種解剖類型（圖5），其中的IIb 型指雙側(cè)丘腦穿通動脈共干并源于一側(cè)大腦后動脈P1 段，這個共同主干被稱為Percheron 動脈（artery of Percheron，AOP）［1］。該動脈供應(yīng)雙側(cè)丘腦旁正中區(qū)和中腦上部，若發(fā)生閉塞，可出現(xiàn)雙側(cè)丘腦旁正中區(qū)梗死，有時會累及中腦；其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，多為急性起病并以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主，如精神狀態(tài)異常、記憶障礙、失語等，伴有不同程度意識障礙［1-3］。

2.影像學(xué)表現(xiàn)

據(jù)文獻總結(jié)［4-6］，AOP 閉塞的影像特點如下：（1）早期CT 檢查陽性率低，主要是由于CT 掃描對卒中缺血的早期征象診斷性能較低，但CT 對于排除腦出血上還是很有必要。（2）MRI 于急性梗死時就可見雙側(cè)丘腦旁正中部T1WI低信號，T2WI 高信號，DWI 和FLAIR 高信號改變；若伴有中腦受累時可見中腦上部腹內(nèi)側(cè)近腳間窩處DWI 和FLAIR 高信號，典型者可出現(xiàn)中腦“V”字征［7,8］。（3）AOP作為三級血管其解剖結(jié)構(gòu)細小，在MRA 及DSA 上常較難以顯示［9］，因此腦血管造影一般不作為該病的常規(guī)檢查；但對于可能存在AOP 閉塞的患者，應(yīng)行DSA 證實。

本例患者于超急性期腦梗死行頭顱CT 檢查呈陰性，急性期及亞急性期頭顱多次MR 均提示雙側(cè)丘腦存在異常信號灶，以上均基本符合既往文獻報道；其后，亞急性期行DSA 檢查，發(fā)現(xiàn)該患者雙側(cè)丘腦正中動脈存在IIb 型變異，并提示該處動脈血流異常，但未有嚴(yán)重閉塞情況，考慮可能栓子較小或位于動脈遠端，導(dǎo)致血流緩慢，造成急性缺血、缺氧并血管痙攣等情況，從而引起動脈支配區(qū)域的梗死。

3.發(fā)病病因及治療

目前認為造成該動脈閉塞的病因常以心源性、動脈源性、不明原因性多見［9-11］。本例患者心臟超聲、右心聲學(xué)造影、常規(guī)心電圖均未見明顯異常，因此基本排除心源性栓塞可能。但在完善相關(guān)檢查中發(fā)現(xiàn)其葉酸代謝相關(guān)基因檢查出現(xiàn)異常，提示為TT、AG 高風(fēng)險型，并伴有血Hcy 水平升高的表現(xiàn)。有研究表明［12］，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是參與體內(nèi)Hcy 代謝的關(guān)鍵酶，但其C677T 基因位點易突變，突變后使MTHFR 活性降低和不耐熱性增加，使葉酸代謝出現(xiàn)障礙，并進一步導(dǎo)致血Hcy 處于高水平；而Hcy 水平過高可損傷內(nèi)皮細胞，破壞血管活性物質(zhì)平衡，導(dǎo)致血管壁增厚及管腔狹窄等情況出現(xiàn)，易致腦血管疾病的發(fā)生［13,14］。對于本例患者，考慮其致病原因是葉酸代謝相關(guān)基因突變，Hcy升高，引起血管損傷，最終導(dǎo)致患者腦血管疾病的發(fā)生。

在治療上，AOP 閉塞采用腦梗死常規(guī)治療原則［8］，但本例患者由于在入院時已過了溶栓時間窗，因此未予溶栓治療；經(jīng)積極給予營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、抗血小板聚集、補充葉酸等對癥治療5 d 后，復(fù)查血Hcy 明顯下降，其意識及神經(jīng)功能基本完全恢復(fù)。

4.鑒別診斷

導(dǎo)致雙側(cè)丘腦出現(xiàn)病變的疾病很多，AOP 閉塞的表現(xiàn)常需與以下等疾病鑒別：（1）基底動脈尖綜合征［15］：以基底動脈尖端為中心及其分支血管的血液循環(huán)障礙引起多部位損害的一組臨床綜合征，核心癥狀為瞳孔改變、眼球運動障礙。MRI ?？梢娨郧鹉X、中腦和小腦為主的多發(fā)性異常信號影。（2）Wernicke 腦?。?6］：由于維生素B1缺乏導(dǎo)致，常以急性起病，存在意識改變、眼球功能障礙和共濟失調(diào)三聯(lián)征等精神行為異常表現(xiàn)。MRI 表現(xiàn)為雙側(cè)對稱的內(nèi)側(cè)丘腦、導(dǎo)水管周圍區(qū)域、乳頭體和頂蓋T2WI 高信號［17］。（3）中毒性腦?。?8］：如一氧化碳中毒，可有急性精神行為異常表現(xiàn)，常有相關(guān)病史、皮膚黏膜櫻桃紅色等表現(xiàn)，MRI 可有基底節(jié)區(qū)或腦白質(zhì)受累，T2WI 和FLAIR 呈高信號。

綜上，診斷AOP 綜合征的關(guān)鍵點是典型臨床三聯(lián)征，急性意識障礙、垂直凝視麻痹、記憶力下降合并雙側(cè)丘腦梗死，可伴中腦梗死的影像學(xué)表現(xiàn)；同時還要根據(jù)患者的其他體征、輔助檢查及既往史等與其他易造成雙側(cè)丘腦病變的疾病進行鑒別。