基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探討姜良鐸教授治療胃食管反流病用藥規(guī)律的研究

郭 宙，薛 丹

(1.北京市昌平區(qū)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 102208；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100007)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是消化系統(tǒng)常見(jiàn)病，典型癥狀包括胃灼熱、反流，胃灼熱為胸骨后燒灼感，反流指胃內(nèi)容物向咽部或口腔方向流動(dòng)的感覺(jué)[1]。胃內(nèi)容物反流所致的食管黏膜慢性炎癥是食管腺癌發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。GERD的部分癥狀不典型，可表現(xiàn)為胸痛、上腹痛、上腹部燒灼感、噯氣，部分無(wú)胃灼熱和反流癥狀，根據(jù)GERD的癥狀表現(xiàn)，可將其歸于中醫(yī)“反酸”“胸悶”“噯氣”等范疇。

姜良鐸教授為北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院主任醫(yī)師、教授、博士研究生導(dǎo)師，享受國(guó)務(wù)院政府特殊津貼專家。姜良鐸教授從醫(yī)近50年，對(duì)發(fā)熱性疾病、病毒性疾病、哮喘、功能性胃腸疾病等有豐富的診療經(jīng)驗(yàn)且療效顯著，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析姜良鐸教授治療GERD的用藥規(guī)律，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 基本資料

1.1 一般資料 病例資料均來(lái)源于2010—2020年姜良鐸教授在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院門診診療的GERD臨床病例，共計(jì)285例，其中男100例，女185例，年齡27～84歲，平均(53.32±14.73)歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見(jiàn)(2017)》中的GERD診斷標(biāo)準(zhǔn)：存在胃灼熱、反酸、上腹不適或脹痛、胸痛或胸骨后疼痛等癥狀，或經(jīng)胃鏡確診[1]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 選取符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床病例，剔除復(fù)診數(shù)據(jù)后納入研究。

2 研究方法

2.1 中藥術(shù)語(yǔ)規(guī)范化 參考2020版《中華人民共和國(guó)藥典》，對(duì)中藥名稱和性味歸經(jīng)進(jìn)行術(shù)語(yǔ)規(guī)范，并將處方中的飲片名改為中藥名，如將“麩炒枳殼”改為“枳殼”，“炒枳實(shí)”改為“枳實(shí)”，“姜半夏”“清半夏”“法半夏”統(tǒng)一為“半夏”，“炒薏米”改為“薏苡仁”，“炒酸棗仁”“炒棗仁”統(tǒng)一為“酸棗仁”，“生白術(shù)”“炒白術(shù)”統(tǒng)一為“白術(shù)”，“炙吳茱萸”“制吳茱萸”統(tǒng)一為“吳茱萸”，“蘇子”和“紫蘇子”統(tǒng)一為“紫蘇子”等。

2.2 數(shù)據(jù)挖掘方法 選用R 4.02軟件統(tǒng)計(jì)中藥使用頻率并進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，應(yīng)用arules和arules Viz軟件包的Apriori算法，對(duì)中藥組方進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析；應(yīng)用igraph軟件包的自旋玻璃法進(jìn)行社群分析，并繪制關(guān)系圖；再在Python語(yǔ)言環(huán)境下應(yīng)用sklearn軟件包中的Tfidf Vectorizer函數(shù)提取關(guān)鍵詞，進(jìn)行矩陣化后再進(jìn)行相關(guān)系數(shù)的計(jì)算，最后通過(guò)ward's method算法進(jìn)行凝聚法層次聚類分析。

3 結(jié)果

3.1 中藥使用頻率統(tǒng)計(jì)結(jié)果 中藥使用頻率統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)圖1。本研究共納入中藥處方285首，涉及中藥63味。其中枳殼、枳實(shí)、黃連、吳茱萸、白芍、厚樸、赤芍、紫蘇梗、前胡、黃芩、白術(shù)、浙貝母、半夏、海螵蛸、紫蘇子、柴胡、瓜蔞、丹參、石斛、九香蟲、三七、砂仁的使用頻率較高(使用頻率＞35%)，為高頻中藥。

圖1 中藥使用頻率圖

3.2 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果 統(tǒng)計(jì)支持度＞80%，置信度＞70%的2味或3味藥的組合，剔重后獲得16條關(guān)聯(lián)規(guī)則。分別為：枳實(shí)-枳殼、吳茱萸-黃連、黃連-枳殼、吳茱萸-枳殼、白芍-枳殼、黃連-枳實(shí)、黃連-吳茱萸-枳殼、赤芍-白芍、吳茱萸-枳實(shí)、黃連-吳茱萸-枳實(shí)、黃連-吳茱萸-枳殼、赤芍-枳殼、吳茱萸-枳實(shí)-枳殼、白芍-赤芍-枳殼、白芍-枳殼、厚樸-枳殼。其中黃連和吳茱萸可組成左金丸，具有瀉火、疏肝和胃、止痛功效，常用于治療肝火犯胃之口苦反酸。枳殼、枳實(shí)可寬中理氣、行滯消脹。古人用芍藥不分白芍、赤芍，姜良鐸教授常將二者共用以緩急止痛。姜良鐸教授認(rèn)為GERD的病機(jī)為少陽(yáng)樞機(jī)不利、肝火旺兼太陰脾虛，枳殼、枳實(shí)、白芍、赤芍為暢通少陽(yáng)樞機(jī)的關(guān)鍵藥物，黃連、赤芍瀉肝火，而補(bǔ)太陰之藥在關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中未能體現(xiàn)。

3.3 中藥社群網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果 采用自旋玻璃法進(jìn)行社群分析并繪制關(guān)系圖，中藥僅統(tǒng)計(jì)高頻中藥。結(jié)果顯示，中藥可分成2個(gè)社群，社群一為吳茱萸、半夏、黃連、厚樸、枳殼、枳實(shí)、赤芍、白芍、前胡、白術(shù)、三七、紫蘇梗、瓜蔞、黃芩、柴胡，社群二為石斛、海螵蛸、雞內(nèi)金、九香蟲、丹參、砂仁、浙貝母，見(jiàn)圖2。社群一為姜良鐸教授治療肝胃不和證的常用中藥群，主要功效為清熱除痰、疏肝理氣，用于病在氣分、正虛不明顯者[2]；社群二的主要功效為活血化瘀散結(jié)、抑制胃酸、滋陰，主要用于病久入血入絡(luò)、正氣已虛者。姜良鐸教授認(rèn)為GERD患者肝火旺盛日久則太陰脾虛，可出現(xiàn)胃陰不足的證候，與社群二相對(duì)應(yīng)。

圖2 高頻中藥社群網(wǎng)絡(luò)圖

3.4 中藥層次聚類分析 層次聚類分析結(jié)果顯示，高頻中藥可聚為6組，見(jiàn)圖3。組一為浙貝母、海螵蛸，組二為瓜蔞、白術(shù)、石斛、砂仁、三七、丹參、九香蟲，組三為柴胡、黃芩、半夏、厚樸，組四為白芍、赤芍、枳殼、枳實(shí)，組五為黃連、吳茱萸，組六為前胡、紫蘇子、紫蘇梗。其中組三至五為核心用藥，為左金丸加大柴胡湯加減，甘者令人中滿，故去人參、甘草、大棗等甘味藥，患者無(wú)明顯便秘，故去大黃。此外，組一為抑制胃酸的對(duì)癥用藥，組二可以制酸止痛、活血祛痰、補(bǔ)脾除濕，組六為蘇子降氣湯的主要成分，用于降上逆之胃氣。

圖3 高頻中藥層次聚類圖

4 討論

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、社群分析、層次聚類分析這3種分析方法在用藥規(guī)律研究方面各有優(yōu)缺點(diǎn)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的特點(diǎn)是能較好地分析方劑中的“藥對(duì)”，對(duì)于3種以上藥物的關(guān)聯(lián)就顯得力不從心，屬于微觀分析層面。社群分析是一種追蹤各個(gè)社交個(gè)體之間相互關(guān)系的分析工具，本研究嘗試性地將其應(yīng)用于用藥規(guī)律研究，可以從相對(duì)宏觀的角度分析疾病的治則治法，以藥測(cè)證。聚類分析擅于拆方研究，可以把常用藥物拆成若干個(gè)小方。本研究將以上3種方法結(jié)合，從不同角度分析姜良鐸教授治療GERD的用藥規(guī)律。

本研究結(jié)果顯示，姜良鐸教授治療GERD時(shí)枳殼、枳實(shí)、黃連、吳茱萸、白芍等藥物的使用頻率較高，中藥關(guān)聯(lián)組合包括吳茱萸-黃連、枳實(shí)-枳殼、黃連-枳殼等16條，常用中藥可分為2個(gè)社群，常用中藥可聚成6組，表明姜良鐸教授治療GERD時(shí)以左金丸加大柴胡湯為核心處方以調(diào)節(jié)肝脾，再輔以浙貝母、海螵蛸制酸，九香蟲、刺猬皮活血止痛，紫蘇子、瓜蔞化痰，丹參、三七活血化瘀，白術(shù)安中除濕。相關(guān)研究表明，左金丸可能通過(guò)參與調(diào)控炎性反應(yīng)、細(xì)胞增殖和凋亡等途徑發(fā)揮治療GERD的作用[3]。左金丸可以和柴胡疏肝散[4]、麥門冬湯[5]、旋覆代赭湯[6]、柴芍六君湯[7]、半夏厚樸湯[8]、小柴胡湯[9]、四逆散[10]、大柴胡湯[11]等方劑聯(lián)合應(yīng)用于GERD的治療。可見(jiàn)左金丸聯(lián)合柴胡湯類方是治療GERD的重要方向。

姚乃禮教授認(rèn)為氣機(jī)失于調(diào)暢貫穿GERD始終，脾胃氣機(jī)失調(diào)是其病理基礎(chǔ)，在治療中注重調(diào)暢臟腑氣機(jī)，體現(xiàn)在健運(yùn)脾氣、潤(rùn)降胃氣、疏理肝氣、暢通腑氣、肅降肺氣、清化痰氣[12]。劉紹能教授認(rèn)為GERD的病位在食管，主要病機(jī)為胃失和降，而與脾、胃、肝等臟腑關(guān)系密切，在病變過(guò)程中可合并氣虛、痰濕、瘀血、寒熱錯(cuò)雜等因素，主要分為肝胃不和、脾虛胃熱、脾虛胃弱、痰熱互結(jié)、瘀熱互結(jié)5型，治療中常加入和胃降逆、制酸抗損的藥物，以消除胃酸對(duì)食管的損害[13]。劉啟泉教授認(rèn)為GERD的基本病機(jī)在于氣機(jī)升降出入失常，和胃降逆佐以清熱活血為GERD治療大法[14]。朱生樑教授認(rèn)為GERD的病因?yàn)楦文懯в谑栊?，胃失和降，膽熱上逆，“熱”和“逆”是本病主要的病理因素，治療以疏利肝膽、通降和胃為基本原則[15]。

綜上所述，GERD的病機(jī)為少陽(yáng)樞機(jī)不利、肝火旺兼太陰脾虛，用藥以左金丸加大柴胡湯加減為主方，左金丸佐金平木，大柴胡湯瀉膽胃之實(shí)，太陰虛時(shí)則常以滋胃陰法治療。