張成勇 李玥 楊穎 朱日然

關(guān)鍵詞多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑;藥物聯(lián)用;抗腫瘤;臨床前研究

多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]在細胞DNA損傷修復中具有重要作用，即當細胞DNA發(fā)生斷裂時，PARP 可結(jié)合到斷裂處，寡集包括組蛋白在內(nèi)的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴的腺苷二磷酸核糖聚合酶以及其他DNA修復酶，完成受損DNA的修復[1]。2005 年，科學家首次發(fā)現(xiàn)了一種可抑制PARP 功能的小分子化合物，并將其命名為PARP 抑制劑[2]。有研究表明，該化合物可與突變的乳腺癌易感基因BRCA相互影響，從而導致腫瘤細胞死亡，最終首次實現(xiàn)了PARP抑制劑介導的合成致死[2]。作為具有革新意義的新型抗腫瘤藥，目前已上市的常用PARP抑制劑包括奧拉帕利（AZD2281）、尼拉帕利（MK-4827）、Rucaparib、Veliparib（ABT-888）、Fluzoparib 和Talazoparib（BMN-673）等，主要適應證包括乳腺癌、卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌等，且上述藥物針對前列腺癌、胃癌、肺癌的研究也正在進行中[3]。

早期關(guān)于PARP抑制劑的研究主要集中在單藥治療領(lǐng)域，但有研究指出，PARP 抑制劑單獨使用具有毒性高、易產(chǎn)生耐藥等問題，同時其適應證較為狹窄，臨床應用受限[4];PARP抑制劑對具有同源重組修復缺陷的腫瘤細胞具有較強的殺傷作用，但對DNA損傷修復功能完好的腫瘤細胞殺傷力弱。2010 年以來，PARP抑制劑聯(lián)合應用受到學界越來越多的關(guān)注。為了解PARP抑制劑與放療或其他藥物聯(lián)合應用抗腫瘤的研究進展，筆者綜述了PARP抑制劑聯(lián)合應用的臨床前研究現(xiàn)狀，以期為該藥在惡性腫瘤治療領(lǐng)域中的應用提供參考。

1 PARP抑制劑聯(lián)合放療

放療是惡性腫瘤的主要治療手段之一，其作用靶點正是腫瘤細胞的DNA。大量研究表明，PARP抑制劑聯(lián)合放療具有良好的協(xié)同抗腫瘤效果。Zhan 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利聯(lián)合放療可誘導人食管腺鱗癌細胞的凋亡并抑制細胞的增殖，且這種抑制效果在乏氧狀態(tài)下更加顯著，其相關(guān)機制與乏氧狀態(tài)下細胞同源重組修復（homologousrecombination repair，HRR）功能受到抑制以及重組蛋白A（recombination protein A，Rad51）表達下調(diào)有關(guān);在裸鼠移植瘤模型實驗中，奧拉帕利聯(lián)合放療同樣具有協(xié)同抗腫瘤作用。Park 等[5]在ARID1A 基因缺失的人子宮內(nèi)膜癌細胞中發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利聯(lián)合低劑量放療具有體內(nèi)外協(xié)同抗腫瘤作用。在人肺癌和人胰腺癌細胞中，Hastak 等[6]聯(lián)用PARP 抑制劑LT626 和放療后發(fā)現(xiàn)，細胞中γH2AX和P53 蛋白的表達上調(diào)，磷酸化毛細血管擴張性共濟失調(diào)突變蛋白激酶（ataxia-telangiectasia mutatedkinase，ATM）、共濟失調(diào)性毛細血管擴張和RAD3相關(guān)蛋白（recombinant ataxia telangiectasia and RAD3 relatedprotein，ATR）的表達增多，提示兩者發(fā)揮了協(xié)同抗腫瘤作用。Wang 等[7]建立了肺癌和乳腺癌小鼠移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)相較于單純放療，尼拉帕利聯(lián)合放療可顯著抑制腫瘤細胞的生長。

盡管PARP抑制劑聯(lián)合放療在惡性腫瘤治療領(lǐng)域已經(jīng)取得了一些進展，但目前仍然存在許多問題，主要包括以下幾點：（1）PARP抑制劑作為放療增敏劑的合理劑量范圍仍有待確定。已有研究表明，PARP抑制劑結(jié)合放療雖可減少所需的射線劑量，但當前二者的具體結(jié)合劑量仍在摸索中[3]。（2）在臨床實際中，是同時進行PARP抑制劑+放療聯(lián)合治療還是經(jīng)PARP抑制劑治療后再進行放療仍有待確定[4]。（3）迄今為止，用于PARP抑制劑聯(lián)合放療療效判定的生物標志物仍需繼續(xù)挖掘[5]。

2 PARP抑制劑聯(lián)合其他藥物

2.1 PARP抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物

血管生成是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中不可或缺的環(huán)節(jié)，抑制腫瘤血管生成，可使腫瘤細胞因缺乏生存所必需的氧氣和營養(yǎng)而死亡，而缺氧本身與HRR 功能受損有關(guān)[8 - 10]。在使用PARP 抑制劑治療的過程中，由于BRCA基因的繼發(fā)性突變使得HRR功能恢復，從而導致腫瘤細胞對PARP抑制劑耐藥[11]。在BRCA2 基因繼發(fā)性耐藥突變的背景下，血管內(nèi)皮生長因子受體3 抑制劑可通過抑制BRCA1 和BRCA2 基因的表達來恢復人卵巢癌細胞對PARP抑制劑的敏感性[11]。在鼠類肉瘤病毒癌基因突變型結(jié)直腸癌動物模型中，研究者通過聯(lián)合使用血管內(nèi)皮生長因子抑制劑貝伐珠單抗與奧拉帕利進行干預后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合干預能夠有效地抑制腫瘤細胞生長，其作用機制與貝伐珠單抗致腫瘤微環(huán)境內(nèi)乏氧水平升高和HRR功能受損有關(guān)[12]。Kaplan 等[13]在無BRCA基因缺失的人乳腺癌和人卵巢癌細胞中發(fā)現(xiàn)，一方面，抗血管生成藥物西地尼布可誘導缺氧，從而抑制BRCA 和Rad51 的表達;另一方面，西地尼布可直接作用于HRR而不依賴腫瘤細胞的乏氧狀態(tài)，這種直接作用可能與抑制血小板源性生長因子受體、激活蛋白磷酸酶2A、抑制E2F4轉(zhuǎn)錄因子介導的BRCA和Rad51表達有關(guān)。

2.2 PARP抑制劑聯(lián)合熱休克蛋白90 抑制劑

熱休克蛋白90（heat shock protein 90，HSP90）是一種腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）依賴性分子，可以與BRCA1、BRCA2 基因和細胞周期檢查點激酶1（checkpoint kinase 1，CHK1）、Rad51、減數(shù)分裂重組11蛋白等相互作用，進而影響細胞DNA損傷的修復和細胞周期的調(diào)節(jié)[14 - 15]?？梢姡琀SP90 抑制劑可通過影響HRR和非同源末端連接功能來抑制DNA雙鏈的損傷修復，聯(lián)合PARP抑制劑可對惡性腫瘤細胞產(chǎn)生合成致死作用[14]。Lin 等[16]合成了一系列可抑制HSP90 的新化合物，發(fā)現(xiàn)這些新化合物可抑制人乳腺癌和人胰腺癌細胞的增殖，且聯(lián)合PARP 抑制劑具有更強的細胞毒性作用。Gabbasov 等[17]發(fā)現(xiàn)，HSP90 抑制劑Ganetespib 可增強非BRCA 基因突變的人卵巢癌細胞對PARP 抑制劑Talazoparib 的敏感性，且Ganetespib 對DNA修復和細胞周期檢查點相關(guān)蛋白表達的抑制作用呈劑量和時間依賴性。

2.3 PARP抑制劑聯(lián)合磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕毒素靶蛋白（phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B/mammaliantarget of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）是細胞內(nèi)的重要信號通路之一，可參與細胞周期調(diào)控、增殖、凋亡和糖原代謝等[18]。據(jù)報道，在人子宮內(nèi)膜癌細胞中，抑制PI3K的表達可下調(diào)BRCA1、BRCA2 基因的表達，誘導腫瘤細胞HRR 功能受損，從而增強子宮內(nèi)膜癌細胞對PARP 抑制劑奧拉帕利的敏感性[19]。研究表明，聯(lián)合使用PI3K抑制劑BKM120 和奧拉帕利能夠顯著抑制人胃癌細胞增殖，誘導細胞凋亡和DNA損傷，其作用可能與胃癌細胞中缺乏的染色質(zhì)重塑基因ARID1A 有關(guān)[20]。Bian 等[21]發(fā)現(xiàn)，PTEN 基因缺失的子宮內(nèi)膜癌細胞對奧拉帕利并不敏感，而當奧拉帕利與BKM120 聯(lián)用后，前者對腫瘤細胞的敏感性有所增加，其相關(guān)機制為BKM120 可下調(diào)Rad51 和BRCA1 的表達，抑制HRR 功能并誘導DNA損傷累積。De 等[22]發(fā)現(xiàn)，PI3K與mTOR雙重抑制劑GDC-0980 可抑制人三陰性乳腺癌細胞DNA損傷的修復，GDC-0980 聯(lián)合Veliparib、卡鉑可抑制裸鼠體內(nèi)移植瘤的生長，其作用機制與Ki67、CD31、磷酸化的血管內(nèi)皮生長因子受體表達降低有關(guān)。

2.4 PARP 抑制劑聯(lián)合絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶抑制劑

絲裂原活化的細胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶（mitogenactivatedextracellular signal-regulated kinase，MEK）屬于有絲分裂原激活的蛋白激酶信號通路的一部分，對細胞凋亡、細胞周期調(diào)控、細胞增殖和遷移等具有重要作用[23]。Sun 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與單用藥相比，PARP 抑制劑與MEK抑制劑聯(lián)用對RAS基因突變相關(guān)腫瘤具有更強的抑制作用，其作用機制主要包括以下幾點：（1）可通過下調(diào)B 細胞淋巴瘤2（B cell lymphoma 2，Bcl-2）的表達來促進細胞凋亡;（2）可抑制HRR功能，從而誘導DNA損傷累積;（3）可抑制DNA 損傷檢查點相關(guān)蛋白的表達;（4）可通過誘導缺氧來降低血管密度，從而增強腫瘤細胞對PARP抑制劑的敏感性。Ethier 等[23]發(fā)現(xiàn)，在人宮頸癌HeLa 細胞中，PARP 抑制劑PJ34 聯(lián)合MEK抑制劑U0126 可增強甲基硝基亞硝基胍的細胞毒性作用，其機制可能與抑制MEK/細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular-signal regulated protein kinase，ERK）通路誘導的細胞凋亡有關(guān)。

2.5 PARP抑制劑與ATR、CHK1 和WEE1抑制劑聯(lián)用

抑制ATR/CHK1/WEE1 信號軸可影響HRR功能，破壞復制叉的穩(wěn)定性[25]。ATR抑制劑可在DNA修復時干擾BRCA2 和Rad51 的寡集，重構(gòu)同源重組缺陷狀態(tài)，增強DNA 損傷類藥物對腫瘤細胞的殺傷性[25 - 26]。Kim等[27]對PARP抑制劑和鉑類雙重耐藥型人卵巢癌細胞進行研究發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利聯(lián)合ATR 抑制劑AZD6738 具有協(xié)同抗腫瘤作用，且與復制叉堆積、DNA雙鏈損傷和細胞凋亡有關(guān)。Southgate 等[28]以ATR抑制劑VE-821 和奧拉帕利聯(lián)合處理人高危神經(jīng)母細胞瘤，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合增強了H2AXS129的表達，抑制了奧拉帕利致Rad51 焦點的形成，從而增強了高危神經(jīng)母細胞瘤對奧拉帕利的敏感性。Burgess 等[29]對PARP 抑制劑敏感型和耐藥型胚系BRCA1 基因突變?nèi)寺殉舶┘毎M行研究發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利聯(lián)合VE-821 對兩種人卵巢癌細胞均表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用，其協(xié)同評分高于奧拉帕利與CHK1 抑制劑MK-8776 聯(lián)用。在ATM缺失型人肺癌細胞中，奧拉帕利單用對細胞活性并無明顯影響，而聯(lián)用VE-821 會產(chǎn)生細胞毒性作用，這種作用與兩者將細胞周期阻滯在G2期有關(guān)[30]。在人黑色素瘤細胞中，奧拉帕利聯(lián)合ATR抑制劑AZD6738 同樣具有協(xié)同抗腫瘤效果[31]。Schoonen等[32]在基于BRCA2 基因缺失的人宮頸癌HeLa細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，ATR 抑制劑可誘導細胞過早地進行有絲分裂，導致染色質(zhì)橋形成和染色體滯后，從而增強腫瘤細胞對奧拉帕利的敏感性，其協(xié)同作用與基因組不穩(wěn)定性、環(huán)狀鳥苷一磷酸-腺苷一磷酸合成酶/干擾素基因刺激因子（cyclic GMP-AMP synthase/stimulator of interferongenes，cGAS/STING）介導的炎癥信號通路有關(guān)。

在BRCA 突變型和野生型人卵巢癌細胞中，抑制ATR下游效應蛋白CHK1 的表達已被證實可協(xié)同PARP抑制劑發(fā)揮抗腫瘤作用[33-34]。Kim等[33]以人源性卵巢癌異種移植瘤為模型進行研究，發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑單用可抑制腫瘤細胞增殖，但最大可耐受劑量卻不能抑制裸鼠移植瘤的生長，其原因可能與PARP抑制劑通過上調(diào)磷酸化ATR 和CHK1 的表達來破壞基因組穩(wěn)定性有關(guān)。該研究分別將ATR 抑制劑、CHK1 抑制劑與PARP 抑制劑聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用可將腫瘤細胞從G2期釋放出來，使其提前進入有絲分裂進而導致染色體畸變和細胞凋亡增加，從而使腫瘤細胞的生長受到明顯抑制。Brill等[34]以奧拉帕利和CHK1 抑制劑Prexasertib 聯(lián)合處理人高級別漿液性卵巢癌細胞系，發(fā)現(xiàn)與對照組或單藥組相比，兩藥聯(lián)用具有更強的抑癌活性，其作用可能與Prexasertib可消除奧拉帕利所導致的Rad51 表達上調(diào)有關(guān)。Smith 等[35]通過對BRCA2 突變型V-C8 細胞和BRCA2 野生型V-C8.B2 細胞進行研究發(fā)現(xiàn)，V-C8 細胞對PARP抑制劑Rucaparib 具有更強的敏感性;而對于本不敏感的V-C8.B2 細胞，聯(lián)用CHK1 抑制劑PF-477736 可增強V-C8.B2 細胞對Rucaparib的敏感性。

Jin 等[36]對人三陰性乳腺癌細胞進行研究發(fā)現(xiàn)，WEE1 抑制劑AZD1775 聯(lián)合ATR抑制劑AZD6738 具有更強的抗腫瘤活性，其協(xié)同作用機制與DNA損傷累積有關(guān);此外，WEE1 與ATR 的雙重抑制使Rad51 表達下調(diào)，增強了腫瘤細胞對順鉑和PARP抑制劑的敏感性。

2.6 PARP抑制劑聯(lián)合溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域/溴結(jié)構(gòu)域蛋白4抑制劑

溴結(jié)構(gòu)域和超末端結(jié)構(gòu)域（bromodomain and extra-terminal，BET）蛋白家族對細胞生長和細胞周期具有重要的調(diào)控作用，溴結(jié)構(gòu)域蛋白4（bromodomain-containingprotein 4，BRD4）屬于BET 蛋白家族成員之一，可通過調(diào)控MYC、CDK、BCL2 等下游基因來影響腫瘤的發(fā)生與發(fā)展[37]。Miller 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，BET 抑制劑JQ-1可誘導DNA 損傷標志物γH2AX 的高表達，同時抑制DNA損傷修復蛋白Ku80 和Rad51 的表達;與單用藥相比，JQ-1 聯(lián)合PARP抑制劑奧拉帕利對胰腺癌小鼠移植瘤表現(xiàn)出更強的抑癌作用，其作用與Ku80、Rad51 表達受到抑制有關(guān)，而Ku80、Rad51 的表達受BRD4、BRD2調(diào)控。在去勢耐藥性前列腺癌動物模型中，BET抑制劑聯(lián)合PARP 抑制劑也表現(xiàn)出了協(xié)同抗腫瘤作用[39]。在BRCA野生型人卵巢癌細胞中，BET抑制劑JQ-1 可以下調(diào)G2/M期細胞周期檢查點調(diào)節(jié)因子WEE1 和DNA損傷反應因子TOPBP1 的表達;當JQ-1 與奧拉帕利聯(lián)用時，可使腫瘤細胞在DNA 損傷累積的情況下進入有絲分裂，從而導致有絲分裂障礙和細胞死亡，該協(xié)同作用效果在動物實驗中得到了驗證[40]。在小細胞肺癌動物模型中，PARP 抑制劑聯(lián)合BET 抑制劑可通過靶向MYC/PARP1軸發(fā)揮抗癌作用[41]。

2.7 PARP抑制劑聯(lián)合細胞周期蛋白依賴性激酶12 抑制劑

細胞周期蛋白依賴性激酶12（cyclin-dependent kinase12，CDK12）屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，可調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、DNA 損傷反應以及細胞增殖和分化等[42]。盡管PARP抑制劑對于HRR功能缺失的腫瘤細胞是有效的，但該功能恢復所導致的獲得性耐藥極大限制了PARP 抑制劑的使用[43]。Johnson 等[43]發(fā)現(xiàn)，在BRCA突變型人三陰性乳腺癌細胞和人源異種移植瘤中，CDK12 抑制劑Dinaciclib 可呈時間和劑量依賴性地抑制BRCA1 和Rad51 的表達，與Veliparib 聯(lián)用后可協(xié)同抑制乳腺癌細胞和裸鼠移植瘤的生長。Joshi 等[44]發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌細胞中，敲除CDK12 基因可以抑制BRCA1 基因的表達，導致HRR功能喪失，從而增強卵巢癌細胞對Veliparib和順鉑的敏感性。

2.8 PARP抑制劑聯(lián)合免疫檢查點抑制劑

腫瘤的發(fā)生發(fā)展與人體免疫功能失常密切相關(guān)，免疫檢查點在正常情況下可抑制T細胞功能，但在腫瘤組織中卻可被利用而形成免疫逃逸[45]。目前，研究者發(fā)現(xiàn)的免疫檢查點包括程序性死亡蛋白-1（programmeddeathprotein-1，PD-1）、細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原4和程序性死亡蛋白配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）[45]。通過免疫檢查點抑制劑可抑制上述分子的活性，激活T 細胞對腫瘤的免疫應答反應，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。在人結(jié)腸癌、人肺鱗狀細胞癌、人乳腺癌、人肉瘤和人膀胱癌細胞中，Wang 等[46]發(fā)現(xiàn)，尼拉帕利聯(lián)合PD-1 抑制劑可增加免疫細胞的浸潤并延緩腫瘤細胞的生長，這種聯(lián)用效果與BRCA 的基因分型無關(guān)。Ding等[47]發(fā)現(xiàn)，在BRCA1 缺失卵巢癌小鼠中，奧拉帕利可觸發(fā)其局部和全身的抗腫瘤免疫反應，激活STING通路并上調(diào)PD-L1 的表達;而當奧拉帕利與PD-1 抑制劑聯(lián)用時，這種免疫觸發(fā)效果進一步增強，使裸鼠體內(nèi)腫瘤細胞的生長受到更強的抑制，小鼠生存期得以明顯延長。

2.9 PARP抑制劑聯(lián)合組蛋白脫乙酰酶抑制劑

組蛋白脫乙酰酶（histone deacetylases，HDAC）在DNA雙鏈損傷修復中具有重要作用[48]。Wiegmans 等[48]分別研究了3 種HDAC抑制劑SAHA、VPA、ROMI對人三陰性乳腺癌細胞的抑制作用，發(fā)現(xiàn)SAHA和ROMI可抑制細胞的HRR 功能，使Rad51、BRAD1 和FANCD2 基因的表達顯著下調(diào)，從而與PARP 抑制劑Veliparib 產(chǎn)生合成致死作用。在人卵巢癌細胞中，奧拉帕利聯(lián)合HDAC抑制劑SAHA可通過靶向HRR功能來發(fā)揮協(xié)同抑癌作用[49]。Yin 等[50]以人前列腺癌細胞為對象，發(fā)現(xiàn)Veliparib 協(xié)同SAHA可抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡和DNA 損傷，而對正常前列腺上皮細胞RWPE-1 沒有影響，其協(xié)同作用可能與靶向泛素樣含PHD 和環(huán)指域1（ubiquitin-like PHD and ring finger domains 1，UHRF1）/BRCA1 蛋白復合物、抑制BRCA1 的表達有關(guān);此外，Rad51 基因沉默可增強前列腺癌細胞對SAHA和奧拉帕利聯(lián)用的敏感性。Liang 等[51]以人肝癌細胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑PJ34 聯(lián)合SAHA可抑制細胞增殖，誘導細胞凋亡，抑制裸鼠移植瘤的生長。Baldan 等[52]對人間變性甲狀腺癌進行的研究結(jié)果顯示，SAHA與PJ34 聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，其協(xié)同作用可能與上調(diào)TSHR基因的表達有關(guān)。Hegde等[53]研究了新型PARP抑制劑P10 聯(lián)合SAHA對白血病細胞的作用，發(fā)現(xiàn)P10 可協(xié)同SAHA誘發(fā)內(nèi)源性凋亡途徑，引起DNA損傷和S期細胞周期阻滯，從而發(fā)揮協(xié)同抗癌作用。

2.10 PARP抑制劑與中藥單體聯(lián)用

近年來，天然產(chǎn)物由于毒性小、安全性高等優(yōu)勢，在治療惡性腫瘤領(lǐng)域受到了越來越多學者的關(guān)注。Hou等[54]以人卵巢癌細胞為研究對象，發(fā)現(xiàn)小檗堿可誘導DNA氧化損傷并抑制HRR功能，與尼拉帕利聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，這種作用與小檗堿抑制Rad51 表達和激活PARP，從而使卵巢癌細胞對尼拉帕利更加敏感有關(guān)。Wang 等[55] 在研究土木香內(nèi)酯（alantolactone，ATL）與PARP抑制劑的協(xié)同抗腫瘤作用時發(fā)現(xiàn)，人前列腺癌PC-3 細胞會對非細胞毒性劑量（10 μmol/L）的ATL產(chǎn)生耐藥性，這可能與激活DNA損傷修復蛋白PARP的表達有關(guān);而非細胞毒性劑量的ATL聯(lián)合非細胞毒性劑量（10 μmol/L）的奧拉帕利可對腫瘤細胞產(chǎn)生致死作用，對包括人前列腺癌、人肺癌和人結(jié)直腸癌等多種腫瘤細胞均展現(xiàn)出廣譜抗癌作用，這種作用與ATL 誘導的DNA 氧化損傷和PARP 抑制劑形成的PARP 捕獲直接相關(guān)。

除上述研究外，在人結(jié)腸癌細胞體內(nèi)外實驗中，PARP抑制劑聯(lián)合糖原合成酶激酶3β（glycogen synthasekinase-3β，GSK3β）抑制劑具有明顯的協(xié)同作用，GSK3β抑制劑可通過下調(diào)BRCA1 的表達而抑制HRR功能，使結(jié)腸癌細胞對PARP抑制劑更加敏感[56]。

3 結(jié)語

PARP 抑制劑對于HRR 功能缺陷的腫瘤細胞具有獨特的細胞毒性作用。然而，并不是所有HRR 功能缺陷的腫瘤細胞均對PARP抑制劑敏感，部分腫瘤細胞還會產(chǎn)生獲得性耐藥[57]。可見，尋求具有增敏增效或克服耐藥效果的PARP抑制劑與其他藥物的聯(lián)合干預方案顯得尤為重要。近年來，越來越多的研究聚焦在PARP抑制劑與放療或者化療等藥物的聯(lián)合治療上，研究結(jié)果顯示，聯(lián)合干預既可以減輕藥物的不良反應，又能提高藥物的干預效果。隨著研究的不斷深入，PARP抑制劑聯(lián)合其他藥物所產(chǎn)生的諸多問題和困惑也有待進一步探索與理清。因此，筆者認為后續(xù)研究方向可從以下幾個方面展開：（1）關(guān)于藥物長期使用的安全性問題，盡管PARP抑制劑的主要作用基礎(chǔ)為腫瘤細胞DNA損傷，但在長期使用的情況下，藥物是否會對人體正常組織和功能產(chǎn)生影響、其安全性能否得到保障還有待檢驗。（2）關(guān)于PARP抑制劑聯(lián)合治療的使用劑量問題，一方面需要確定化療藥物的適宜劑量，確?；颊咴诳赡褪艿那闆r下獲得較好的療效;另一方面，作為放化療增敏劑的PARP抑制劑使用劑量也需要慎重考察。（3）關(guān)于PARP抑制劑治療的耐藥性問題，包括HRR 相關(guān)基因的二次突變、HRR與非同源末端連接的失衡以及復制叉的保護作用等[57-59]。通過上述聯(lián)合用藥研究結(jié)果來看，PARP 抑制劑與放療或其他藥物的結(jié)合或許可以克服這種局限。通過相關(guān)的臨床試驗，比如定期進行液體活檢取樣等，及時發(fā)現(xiàn)耐藥機制并優(yōu)化靶向藥物組合依然是十分必要的[59]。相信隨著研究的不斷深入，會有更多安全且有效的PARP抑制劑聯(lián)合干預方案得以應用，從而使更多的患者獲益。