非免疫抑制患者肺諾卡菌病臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析

吳常明 張阿戀 黃舒 錢樹(shù)苑 殷建團(tuán) 黃小冰 劉建南

肺諾卡菌病是一種機(jī)會(huì)性感染，往往發(fā)生在免疫功能缺陷者，如長(zhǎng)期口服激素、惡性腫瘤及移植、HIV等。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)合并肺部慢性疾病患者，如慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張，是非免疫抑制患者肺諾卡菌病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。因諾卡菌多數(shù)情況下培養(yǎng)困難，故認(rèn)識(shí)非免疫抑制患者肺諾卡菌的高危因素對(duì)及時(shí)準(zhǔn)確診斷具有參考價(jià)值。現(xiàn)報(bào)道18例經(jīng)肺泡灌洗液培養(yǎng)診斷的非經(jīng)典免疫抑制患者肺諾卡菌病，分析如下。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2017年6月至2021年6月漳州正興醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治住院肺諾卡菌患者的臨床資料。這些資料檢驗(yàn)、檢查及病歷記錄需完整。納入對(duì)象診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：1)出現(xiàn)呼吸道癥狀：如發(fā)熱，咳嗽、咳痰及呼吸困難等。2)胸部影像學(xué)檢查：出現(xiàn)小葉中心結(jié)節(jié)及斑片影、腫塊或結(jié)節(jié)影、空洞及兩肺彌漫浸潤(rùn)影。3)氣管鏡檢查BLAF液革蘭染色涂片見(jiàn)典型諾卡菌菌絲，同時(shí)培養(yǎng)陽(yáng)性。4)患者為非傳統(tǒng)免疫缺陷(如長(zhǎng)期口服激素、惡性腫瘤及移植、HIV等)。

二、方法

依據(jù)漳州正興醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)對(duì)明確診斷患者的臨床資料進(jìn)行收集。收集信息主要包括一般臨床資料，如性別、年齡，癥狀及體征情況；實(shí)驗(yàn)室檢查，如血常規(guī)、CRP、PCT等結(jié)果；影像學(xué)檢查結(jié)果；微生物涂片及培養(yǎng)結(jié)果；治療效果及預(yù)后。對(duì)納入患者進(jìn)行資料編號(hào)，依次為患者1、患者2至患者18。因我院無(wú)諾卡菌常規(guī)鑒定技術(shù)，故本組18例菌種鑒定采用方法為：高通量測(cè)序技術(shù)(第三方)對(duì)樣本中的微生物核酸序列進(jìn)行分析，并通過(guò)與數(shù)據(jù)庫(kù)中已有微生物的核酸序列進(jìn)行比對(duì)。

結(jié) 果

一、一般臨床資料(患者臨床基線情況分析結(jié)果)

18例肺諾卡菌患者中男性患者12例(66.7%)，女性6例(33.3%)，平均年齡65.8歲，年齡范圍42～82歲。12例患者均合并肺部慢性疾病，其中15例(83.3%)合并支氣管擴(kuò)張，3例(16.7%)合并COPD。其他系統(tǒng)疾病情況，高血壓5例，2型糖尿病僅僅1例。發(fā)病時(shí)間，12例(66.7%)患者呈現(xiàn)慢性感染急性加重過(guò)程，病程為2～5年左右；6例(33.3%)患者呈突發(fā)急性加重過(guò)程，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)呼吸困難及呼吸衰竭。臨床癥狀僅6例出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)40.0℃，其余12例未出現(xiàn)發(fā)熱。咳嗽、咳痰18例，咯血僅僅3例；6例患者出現(xiàn)呼吸困難。

二、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

18例肺諾卡菌患者治療前均行血常規(guī)、CRP、PCT檢查，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高9例(50%)，范圍(4.9～18.8)×109/L，平均(10.9±4.9)×109/L；中性粒細(xì)胞比例升高12例，范圍(69.6～92.5)%，平均(81.2±10.1)%；血紅蛋白下降6例(33.3%)，范圍(90～153)g/L，平均(124.6±21.9)g/L；血小板計(jì)數(shù)減低3例(16.7%)，范圍(58～317)×109/L，平均(201.8±95.2)×109/L；CRP升高15例(83.3%)，范圍(10～169)mg/L，平均(99.8±57.4)mg/L；降鈣素原升高1例，范圍(0.1～11.9)ng/mL，平均(2.5±5.2)ng/mL。治療后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞恢復(fù)至正常10例，范圍(4.1～7.8)×109/L，平均(4.9±1.9)×109/L；CRP均恢復(fù)正常9例，范圍(2～8)mg/L，平均(3.8±2.4)mg/L；降鈣素原升高患者恢復(fù)正常。

三、胸部CT、支氣管鏡及微生物結(jié)果：

胸部CT檢查結(jié)果(圖1～6)為典型影像。胸部CT顯示小葉中心結(jié)節(jié)及斑片影18例(100%)、腫塊或結(jié)節(jié)影9例(50%)、空洞6例(33.3%)、兩肺彌漫浸潤(rùn)影3例(16.7%)。支氣管鏡下見(jiàn)支氣管黏膜充血及大量黃膿痰，無(wú)黏膜出血，無(wú)管腔狹窄等。BLAF液涂片革蘭染色諾卡菌菌絲18例(100%)，弱抗酸染色陽(yáng)性15例(83.3%)，培養(yǎng)陽(yáng)性18例(100%)。(圖7～9)為典型微生物檢查涂片。值得一提的是，其中3例重癥患者血培養(yǎng)同時(shí)陽(yáng)性。菌種鑒定方面出現(xiàn)混合感染3例，為鼻疽諾卡菌聯(lián)合蓋爾森基興諾卡菌。其他15例分別為鼻疽諾卡菌6例，蓋爾森基興諾卡菌3例，萜烯諾卡菌6例。鑒定方法均為mNGS。因我院無(wú)行CLSI藥敏標(biāo)準(zhǔn)，故予血瓊脂平板藥敏紙片擴(kuò)散法藥敏實(shí)驗(yàn)，結(jié)果為：亞胺培南/西司他丁，敏感18例，甲氧芐啶/磺胺甲噁唑，耐藥6例，阿米卡星敏感18例，利奈唑胺敏感18例。

圖1～6 分別為典型胸部CT影像檢查，表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)及斑片影、腫塊或結(jié)節(jié)影、空洞、兩肺彌漫浸潤(rùn)影。

圖7 BLAF涂片革蘭染色(×1000倍)：陽(yáng)性桿菌，典型分枝菌絲，部分菌絲呈90°角。 圖8 BLAF涂片弱抗酸染色(×1000倍)：陽(yáng)性，典型的分枝菌絲。 圖9 BLAF微生物培養(yǎng)5d后可見(jiàn)較小表面有皺褶的白色菌落。

四、治療及預(yù)后

18例患者采用基礎(chǔ)治療方案為甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片(TMP-SMX)，其中6例(33.3%)因耐藥未選擇。對(duì)于病情嚴(yán)重患者早期多為聯(lián)合治療，如亞胺培南/西司他丁、阿米卡星或利奈唑胺片。好轉(zhuǎn)后序貫治療為甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片。6例(33.3%)患者因呼吸困難需要輔助通氣治療(3例為有創(chuàng)呼吸機(jī)，3例為無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī))。住院天數(shù)，除死亡和自動(dòng)出院患者外，平均時(shí)間為16天。結(jié)果12例患者好轉(zhuǎn)或治愈，3例患者死亡，3例自動(dòng)出院。18例非經(jīng)典免疫抑制患者肺諾卡菌病臨床資料見(jiàn)表1。

表1 18例非經(jīng)典免疫抑制患者肺諾卡菌病臨床資料

討 論

肺諾卡菌病是一種機(jī)會(huì)性感染，一般多發(fā)生在免疫缺陷患者，如長(zhǎng)期口服激素、HIV、惡性腫瘤及移植患者等[1]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)非免疫抑制患者肺諾卡菌病在逐年增加。此類患者多合并肺部慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管擴(kuò)張[2]。本臨床研究資料共18例肺諾卡菌病，其中COPD 3例，支氣管擴(kuò)張15例。據(jù)研究報(bào)道[2]肺部慢性結(jié)構(gòu)性病變，如支氣管擴(kuò)張、COPD，可增加諾卡菌定植及感染的風(fēng)險(xiǎn)。在本組病例中，共15例存在支氣管擴(kuò)張病史，其中6例在診斷為肺諾卡菌病時(shí)確診為支氣管擴(kuò)張。因諾卡菌較難培養(yǎng)及臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)不足，故非免疫抑制患者肺諾卡菌病臨床診斷容易遺漏。本文就非傳統(tǒng)免疫缺陷患者肺諾卡菌的臨床特點(diǎn)加以討論。

非免疫抑制患者肺諾卡菌病可表現(xiàn)為急性或慢性感染[3]，但往往多數(shù)表現(xiàn)為慢性感染，本組研究病例表現(xiàn)為慢性感染12例，急性感染6例。呼吸道癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳黃痰、咯血及呼吸困難；相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如白細(xì)胞及CRP等感染指標(biāo)可升高。但部分慢性感染患者感染指標(biāo)可正常。臨床癥狀及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果無(wú)特征性[4-5]。

胸片可從斑片影、實(shí)變和空洞性病變到間質(zhì)病變，肺上葉更易受累[6]。因高分辨率CT(HRCT)能很好地顯示肺組織結(jié)構(gòu)改變，是評(píng)價(jià)肺實(shí)質(zhì)和肺間質(zhì)異常的常用方法，與常規(guī)胸片檢查相比，高分辨率CT能較早發(fā)現(xiàn)肺諾卡菌病。胸部CT檢查常見(jiàn)的表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)及斑片影、腫塊或結(jié)節(jié)影、空洞及兩肺彌漫浸潤(rùn)影[7]。既往文獻(xiàn)資料[8]提示肺諾卡菌胸部影像檢查，無(wú)特征性表現(xiàn)。肺移植術(shù)后肺諾卡菌病最常見(jiàn)的胸部影像檢查異常表現(xiàn)是結(jié)節(jié)或腫塊及空洞性病變[9]。本資料18例患者中胸部影像表現(xiàn)為小葉中心結(jié)節(jié)及斑片影18例，6例出現(xiàn)空洞性病變，腫塊或結(jié)節(jié)影9例，兩肺彌漫浸潤(rùn)影僅出現(xiàn)在3例重癥肺諾卡菌患者。兩肺彌漫浸潤(rùn)影提示可能預(yù)后不良。

研究文獻(xiàn)[1]提示支氣管鏡檢查肺泡灌洗液涂片革蘭染色對(duì)發(fā)現(xiàn)諾卡菌菌絲具有重要意義。并提出革蘭染色法是目前能夠快速做出可疑診斷的有效辦法[1]。諾卡菌的菌絲在革蘭染色檢查具有很好的識(shí)別性。本組18例肺泡灌洗液涂片革蘭染色均發(fā)現(xiàn)了諾卡菌菌絲。諾卡菌的培養(yǎng)需要3天到1周的時(shí)間，并且由于其他細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)，很容易抑制和掩蓋諾卡菌的生長(zhǎng)。故諾卡菌很難培養(yǎng)，除非其他細(xì)菌的生長(zhǎng)得到抑制。本研究資料顯示普通痰培養(yǎng)對(duì)發(fā)現(xiàn)肺諾卡菌較為困難，18例患者僅3例痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)可疑陽(yáng)性。主要原因?yàn)榭谇恢械亩ㄖ尘蓴_諾卡菌的生長(zhǎng)，而支氣管鏡檢查肺泡灌洗液定殖菌較少，故培養(yǎng)的陽(yáng)性率相對(duì)較高。同既往研究資料[1]相似本組病例分析同樣提示革蘭染色是早期識(shí)別諾卡菌感染的重要方法，最重要是能提高培養(yǎng)成功率。因涂片發(fā)現(xiàn)諾卡菌絲，能及時(shí)將培養(yǎng)時(shí)間延長(zhǎng)。對(duì)于培養(yǎng)陽(yáng)性建議藥敏實(shí)驗(yàn)[10-11]，根據(jù)藥敏結(jié)果進(jìn)行最佳治療。如考慮諾卡菌可能感染時(shí)，及時(shí)革蘭染色檢查非常的重要。

依據(jù)2016年國(guó)內(nèi)CAP指南推薦甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片為治療肺諾卡菌感染首選的藥物，次選為亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合阿米卡星注射液。療程為3～4個(gè)月。相關(guān)文獻(xiàn)[12-13]提出肺諾卡菌治療的維持時(shí)間，需根據(jù)患者病情及基礎(chǔ)病情而定，建議6～12個(gè)月。本組資料6例治愈患者甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片，維持治療約10個(gè)月。如患者病變嚴(yán)重，初始治療推薦2種或幾種藥物聯(lián)合治療，直到獲得藥物敏感性試驗(yàn)的結(jié)果。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)諾卡菌耐甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片的病例，本組病例中發(fā)現(xiàn)6例萜烯諾卡菌，均對(duì)磺胺類藥物耐藥。故建議有條件的醫(yī)院盡量開(kāi)展藥敏實(shí)驗(yàn)。此外需引起大家注意的是肺諾卡菌病可能同時(shí)存在混合感染，是加重病情的一個(gè)重要原因。故治療方案需覆蓋混合感染可能的病原體。本組病例患者4的BLAF培養(yǎng)檢出諾卡菌和曲霉菌。

非免疫抑制患者肺部諾卡菌病相對(duì)少見(jiàn)。一般肺諾卡菌病預(yù)后不佳[14-15]，本組3例出現(xiàn)諾卡菌血流播散感染并最后死亡，3例自動(dòng)出院。本病多數(shù)合并慢性基礎(chǔ)病，臨床表現(xiàn)及肺部影像檢查均無(wú)特異性[16]，因培養(yǎng)困難容易漏診。支氣管鏡檢查肺泡灌洗液涂片革蘭染色對(duì)發(fā)現(xiàn)諾卡菌菌絲具有重要意義。微生物盡早檢查對(duì)本病的診斷及預(yù)后非常重要；重癥患者聯(lián)合治療能提高患者治愈的機(jī)會(huì)。另外6例萜烯諾卡菌患者預(yù)后均差，藥敏發(fā)現(xiàn)甲氧芐啶/磺胺甲噁唑片耐藥。提示耐藥菌株的出現(xiàn)是預(yù)后不良的原因之一。