夏羽佳， 田德安， 王 渝， 周 琦

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院 1.消化內(nèi)科；2.病理科，湖北 武漢 430030

病例患者，男，54歲，因反復(fù)發(fā)熱、腹痛5年，加重半年收入我院消化內(nèi)科。患者在當?shù)蒯t(yī)院已接受經(jīng)驗性抗生素如頭孢噻肟等治療后仍有間斷發(fā)熱?；颊邿o惡性腫瘤家族史。查體：體溫36.5 ℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓107/75 mmHg，頸部淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，腹平軟，肝、脾肋下未觸及，臍周壓痛，無反跳痛。入院后查血常規(guī)：白細胞7.86×109L-1，中性粒細胞6.77×109L-1，淋巴細胞0.59×109L-1，血紅蛋白101.0 g/L，血小板314×109L-1。肝功能：ALT 9 U/L，AST 11 U/L，白蛋白34.3 g/L，腎功能：尿素4.29 mmol/L，肌酐69 μmol/L，超敏C反應(yīng)蛋白78.9 mg/L，血沉56 mm/h，鐵蛋白742.5 μg/L，大便常規(guī)：白細胞6～9個/HP，紅細胞無，HIV抗體陰性，EB病毒DNA(外周血單個核細胞)1.29×103拷貝/ml，巨細胞病毒(DNA)<400拷貝/ml。病原微生物高通量基因檢測結(jié)果示血中僅EBV dsDNA檢出序列數(shù)為255，CMV dsDNA檢出序列數(shù)為54，余基因組序列已知的6 350種細菌(其中包括分枝桿菌和支原體/衣原體/立克次體)、1 064種真菌、234種寄生蟲和1 796種DNA病毒均未檢出。小腸結(jié)腸增強CT提示直腸及乙狀結(jié)腸呈痙攣收縮狀態(tài)，升結(jié)腸、橫結(jié)腸及降結(jié)腸腸壁腫脹，輕度強化，橫結(jié)腸偏肝曲為重，脾大，盆腔積液，腹膜后淋巴結(jié)增多。進一步腸鏡檢查提示橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸可見巨大環(huán)周或不規(guī)則生長的深大潰瘍，呈節(jié)段性分布，病變間黏膜光滑，肛門處可見一處隆起，其頂端潰爛，末端回腸及盲腸未見異常(見圖1)。彩超提示雙側(cè)頸部、鎖骨上窩、腋窩、腹股溝區(qū)未見明顯腫塊及增大淋巴結(jié)。入院后第2天開始患者體溫波動于39～40 ℃之間，給予抗感染治療后體溫下降不明顯仍持續(xù)高熱，后加用激素進行治療，體溫可逐漸降至正常范圍，腹痛有所緩解。腸鏡活檢腸黏膜組織免疫組化結(jié)果顯示，腫瘤細胞CD3、GrB、TIA-1、CD30、CD7陽性，而CD56、CD4、CD5、CD8、CD20、PAX5(SP34)陰性。腫瘤細胞Ki67增殖指數(shù)高達90%，并且EBER原位雜交檢測結(jié)果為陽性(見圖2)，病理診斷(橫結(jié)腸、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸)為結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤(鼻型)。PET/CT提示僅橫結(jié)腸及降結(jié)腸管壁增厚并彌漫性代謝明顯增高，余部位代謝無增高。骨髓細胞學(xué)提示三系增生活躍骨髓象。骨髓活檢免疫組化提示骨髓增生活躍，未見淋巴細胞增多。骨髓抗原受體基因重排檢測未檢測到單克隆性重排基因片段。故患者最終診斷為原發(fā)結(jié)腸NK/T細胞淋巴瘤Ⅳ期，轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科予以P-Gemox方案(吉西他濱1.8 g，奧沙利鉑180 mg，培門冬酶3 750 U)化療?；熀蟮?天開始行口服西達苯胺靶向治療(30 mg/次，2次/周)。目前已隨訪5個月，患者無發(fā)熱，一般情況可。

注：A～B：環(huán)周潰瘍性病變發(fā)生在橫結(jié)腸、降結(jié)腸，覆蓋淡黃色滲出物；C：不規(guī)則潰瘍發(fā)生在乙狀結(jié)腸。

注：A：CD3放大100倍；B：CD3放大200倍；C：TIA-1放大100倍；D：TIA-1放大200倍；E：EBER放大100倍；F：EBER放大200倍。

討論鼻型結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤是一種少見的非霍奇金淋巴瘤，發(fā)病有明顯的地區(qū)和種族差異，東亞及拉丁美洲地區(qū)明顯高于歐美國家，其特點是與慢性EB病毒及患者本身遺傳易感性明顯相關(guān)[1-2]。80%～90%的鼻型結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤發(fā)生在鼻咽部，多以B細胞來源為主，僅極少數(shù)為NK/T細胞來源。原發(fā)于腸道的結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤更為少見，多起病較急，臨床表現(xiàn)無明顯特異性，以發(fā)熱、腹痛、腹瀉、便血為主，病程數(shù)月至數(shù)年不等，重者可出現(xiàn)腸梗阻、腸穿孔等急腹癥。NK/T淋巴瘤易發(fā)生嗜血細胞綜合征，可表現(xiàn)出高熱、體質(zhì)量減輕、肝脾大、血細胞減少及肝功能異常，但淺表淋巴結(jié)往往不腫大。本例患者反復(fù)發(fā)熱5年，但淺表淋巴結(jié)未見腫大[3-4]。

鼻型結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤腸道原發(fā)以大腸多見，小腸其次。內(nèi)鏡下病變?nèi)狈μ禺愋?，以淺表糜爛及不規(guī)則潰瘍?yōu)橹鳎榛虿话橹車つこ溲?、水腫，與腸結(jié)核、克羅恩病及其他腫瘤性疾病鑒別較為困難，這也是臨床與內(nèi)鏡容易誤診的原因之一。病理組織學(xué)為潰瘍背景上有致密的異型淋巴樣細胞浸潤，并大片壞死，腫瘤中和周圍尚常有重度的炎性細胞浸潤，易被誤診為炎癥，尚有部分腫瘤組織可出現(xiàn)類似結(jié)核病變的上皮樣細胞肉芽腫，一般的活檢組織不易取到病變組織，易造成漏診[5]。因此，需要強調(diào)多部位、深度活檢取材以減少漏診及誤診。

鼻型結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤通常表達穿孔素、顆粒酶B(GrB)和細胞毒性分子TIA-1，而其他典型免疫標志物CD56(+)、CD20(-)、胞漿CD3ε(+)[6]。T細胞標志物CD3、CD4、CD5陰性，極個別T細胞標志物CD7、CD30和CD45RO可陽性[7]。原位雜交EBER檢出率為97.6%～100%，TCR基因重排為胚系構(gòu)型。我們的病例病理結(jié)果顯示腫瘤細胞不表達CD56，研究表明，CD56陰性病例在結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤中較少，并且其生存率明顯較低[8-9]。已有研究報道，Ki67的表達高低可預(yù)測結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者的預(yù)后，高Ki67表達與總生存期較短和無病生存率較低密切相關(guān)[10]。

結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤在治療方面目前無統(tǒng)一的治療標準，需根據(jù)個體化原則進行選擇。腸道結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤早期可行外科手術(shù)切除病變腸段，放療在局限期結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤治療中療效突出，可根據(jù)患者情況考慮單純放療、序貫化放療或同步化放療[11]。進展期或復(fù)發(fā)難治不能手術(shù)者可考慮行CHOP等方案化療和/或局部放療以及自身干細胞、異體干細胞移植治療，但總體治愈低，預(yù)后較差[12]。P-GEMOX是以培門冬酶替代左旋門冬酰胺酶的GELOX方案(吉西他濱、左旋門冬酰胺酶和奧沙利鉑)[13]。培門冬酶是左旋門冬酰胺酶聚乙二醇軛合物，是一種長效門冬酰胺酶制劑，其穩(wěn)定性、溶解度、生物活性及免疫原性較前有明顯改善。NCCN指南已將P-GEMOX作為治療NK/T細胞淋巴瘤的推薦治療方案。一項單中心的回顧性研究[13]顯示，35例新診斷的Ⅲ～Ⅳ期或復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤使用P-GEMOX方案進行化療，在完成治療后客觀緩解率為80.0%，完全緩解率為51.4%，1年、2年和3年無進展生存率分別為45.0%、38.6%和38.6%，總生存率分別為76.8%、64.7%和64.7%。最常見的3級以上不良反應(yīng)為白細胞減少(40%)、中性粒細胞減少(40%)及血小板減少(31.4%)[13]。新近研究表明，免疫檢查點抑制劑如針對程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1, PD-L1)和程序性死亡受體(programmed death 1, PD-1)抗體的免疫治療有望成為結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤的關(guān)鍵靶向藥物。結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤細胞常表達PD-L1[14]，多項研究表明,PD-L1的表達水平與結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤預(yù)后相關(guān)[14-15]。其中兩項獨立研究報道3例復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者使用Pembrolizumab(抗PD-L1抗體藥物)治療后獲得臨床緩解[16-17]，另外一項研究中15例復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者中8例在接受Pembrolizumab治療后緩解[18]。此外，3例復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤中2例使用小劑量Nivolumab(PD-1抑制劑)治療后可控制淋巴瘤的進展[19]。但由于上述研究的隨訪周期均未超過1年，其長期療效有待進一步評估。

造血干細胞移植是治療非霍奇金淋巴瘤的常用方法，在結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤中也有報道[20]。Lee等分析了47例結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤患者進行自體造血干細胞移植的療效，并與107例非造血干細胞移植治療患者做歷史對照研究，結(jié)果兩組患者5年總生存率分別為56.2%和47.6%；而完全緩解患者移植與非移植治療5年總生存率分別為87.3%及67.8%，該研究認為完全緩解患者及高危險因素結(jié)外NK/T淋巴瘤患者能從自體造血干細胞移植中獲益[20]。異體造血干細胞移植的優(yōu)勢是移植物抗腫瘤效應(yīng)，Murashige等對28例NK細胞腫瘤患者行異體造血干細胞移植，其中22例為結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤，所有患者均為治療后復(fù)發(fā)，2年無進展生存率和總生存率分別為34%和40%[21]。異體造血干細胞移植可能達到包括自體造血干細胞移植失敗NK/T細胞淋巴瘤患者的持續(xù)緩解或緩解，但其治療相關(guān)死亡風(fēng)險較高[22]。因目前多為小樣本回顧性研究，造血干細胞移植的經(jīng)驗尚有限，其長期療效及最佳策略還有待進一步探討。

總之，腸道結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤在亞洲發(fā)病率相對較高，通常無特異性臨床表現(xiàn)，容易誤診，總體預(yù)后不良。對于無法解釋的多發(fā)、深大的腸道潰瘍應(yīng)引起重視，需考慮腸道NK/T細胞淋巴瘤可能，建議在潰瘍邊緣及底部反復(fù)進行深部活檢。CD56陰性的結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤較CD56陽性患者少見并且預(yù)后更差。PD-L1在80%結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤腫瘤細胞上表達，針對免疫檢查點的抑制劑正在開展臨床藥物試驗，有望成為提高腸道結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤臨床緩解率的治療方法。