薛世岳，王 帥，蔣家好，高 健，敖永強，汪星星，丁建勇

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心胸外科，鄭州 450000

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科，上海 200032

肺淋巴管肌瘤?。╬ulmonary lymphangioleiomyomatosis, PLAM）又稱肺淋巴管平滑肌瘤病，是一種罕見的漸進性囊性肺間質(zhì)病變。有文獻［1］報道其發(fā)病率約為5/106。PLAM一般發(fā)生于女性，特征為肺中不典型平滑肌樣細(xì)胞腫瘤性生長、肺實質(zhì)破壞、淋巴管阻塞。這些過程導(dǎo)致肺囊腫形成，肺囊腫破裂后導(dǎo)致自發(fā)性氣胸。PLAM患者以自發(fā)性氣胸為臨床首發(fā)癥狀，易誤診、漏診。

本研究對2005年1月至2021年3月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胸外科收治的7例PLAM合并氣胸患者的臨床資料進行總結(jié)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，分析PLAM合并氣胸患者的臨床特點和診療方法，為該病的診治積累經(jīng)驗，進而進一步指導(dǎo)臨床。本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（Y2019-187），患者知情同意并簽署知情同意書。

1 病例資料

1.1 臨床表現(xiàn)所有患者以氣胸為首發(fā)癥狀，其中右側(cè)氣胸3例（42.9%）、雙側(cè)氣胸3例（42.9%）、左側(cè)氣胸1例（14.2%）。患者表現(xiàn)為咳嗽、胸痛、氣急、活動受限，3例在他院被診斷為氣胸。其中5例（71.4%）患者氣胸反復(fù)發(fā)作，5例（71.4%）患者伴有不同程度腹痛。7例患者均于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科行高分辨CT（HRCT）檢查，均診斷為PLAM合并氣胸。其中5例合并腎血管平滑肌脂肪瘤（AML）。2例患者表現(xiàn)為雙肺彌漫性肺囊泡，行胸腔閉式引流術(shù)，其中1例患者接受心臟手術(shù)，術(shù)中取肺組織行病理檢查；余5例患者接受電視胸腔鏡手術(shù)。患者臨床特征、手術(shù)方式及病理結(jié)果見表1。

表1 7例患者臨床病理特征

1.2 影像學(xué)表現(xiàn)CT特征表現(xiàn)（圖1A）：氣胸，肺壓縮30%～70%；兩肺彌漫性多發(fā)大小不等類圓形囊性透光區(qū)，囊壁增厚，囊泡直徑為1.5～20 mm；4例患者雙肺呈蜂窩狀改變。合并腎AML患者的腹部CT表現(xiàn)（圖1B）：單腎或雙腎多發(fā)不規(guī)則低密度灶，內(nèi)混雜脂肪影，最大直徑63 mm。

圖1 PLAM合并氣胸患者胸部影像學(xué)表現(xiàn)及胸腔鏡下所見

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 電視胸腔鏡手術(shù)完善術(shù)前檢查，排除手術(shù)禁忌證，于手術(shù)室在全麻下行電視胸腔鏡手術(shù)。單側(cè)氣胸患者，取對側(cè)臥位，消毒、鋪巾，取腋中線第7或第8肋間切口為胸腔鏡觀察孔，長約1.5 cm；取腋前線第4或第5肋間切口為操作孔，長約3 cm。松解胸腔內(nèi)粘連區(qū)域，應(yīng)用腔鏡切割閉合器，釘倉上套用管狀奈維以起到防止切割緣漏氣作用，沿囊泡基底部切除。對于多發(fā)囊泡或融合后形成的肺大皰，切除已破裂和相對較大的病變，盡量保留患者肺功能。將切除組織送病理檢查。對手術(shù)創(chuàng)面仔細(xì)止血，溫生理鹽水沖洗胸腔，膨肺檢查無漏氣。應(yīng)用卵圓鉗夾紗布自胸頂至膈肌表面摩擦胸腔壁層胸膜至充血狀態(tài)或輕度滲血。將滑石粉裝入50 mL負(fù)壓球，前端接長約20 cm胃管，通過擠壓球體，將滑石粉均勻噴灑在肺和胸廓壁層胸膜表面。放置胸腔內(nèi)引流管2根，1根至胸頂，1根于肋膈角處，接胸腔引流瓶，再次檢查胸腔內(nèi)無活動性出血后關(guān)閉切口。對于雙側(cè)氣胸患者，右側(cè)手術(shù)結(jié)束后，變換體位，同法行左側(cè)胸腔手術(shù)。5例患者手術(shù)均順利完成。胸腔鏡下所見肺部病變?nèi)鐖D1C。

1.3.2 胸腔閉式引流術(shù)患者取仰臥位，取患側(cè)第2肋間與鎖骨中線交匯點為定位點。術(shù)區(qū)消毒、鋪巾，于定位點試穿抽出氣體，以2%利多卡因局部浸潤麻醉至壁層胸膜。沿肋骨上緣沿肋間方向作長約1 cm切口，逐層切開皮膚，以血管鉗分離皮下組織，穿過壁層胸膜后，沿肋間方向撐開血管鉗以充分?jǐn)U大切口。選擇28～32 F胸管，以另一血管鉗夾閉胸管頭端，將胸管沿切口置入胸腔3～8 cm，撤出血管鉗。全層縫合切口，固定胸管，敷料覆蓋切口，接胸腔引流瓶，見氣泡逸出。部分患者應(yīng)用8F Arrow管或12F J型導(dǎo)管行胸腔閉式引流術(shù)。胸腔閉式引流術(shù)后胸部X線片可見胸管影（圖1D）。

1.4 術(shù)后病理病理結(jié)果（表1、圖2）顯示，5例患者符合淋巴管肌瘤病。檢測CD31、CD34、D2-40（淋巴管內(nèi)皮標(biāo)記物）、平滑肌肌動蛋白（SMA）、HMB45（抗黑素瘤特異性抗體）、A103（黑素瘤抗原）、S-100（中樞神經(jīng)特異蛋白）、Ki67（腫瘤增殖抗原）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NES）、結(jié)蛋白（DES）、前列腺特異性抗原（PSA）、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1（TTF-1）、孕激素受體（PR）、細(xì)胞角蛋白7（CK7）、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）、平滑肌肌動蛋白（SMA）、小眼畸形相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子（MITF）、黑素瘤相關(guān)抗原單克隆抗體（PNL2）等，其中CD31（+）1例、CD34（+）2例、D2-40（+）3例、SMA（+）4例、HMB-45（+）6例、NES（+）1例、DES（+）3例、SPA（+）3例、TTF-1（+）2例、CK-7（+）2例、PCNA（+）1例、MSA（+）1例、MiTF（+）1例、PR（+）3例。

圖2 患者肺部H-E染色及免疫組化結(jié)果

1.5 術(shù)后管理及患者表現(xiàn)術(shù)后給予患者抗生素，加強呼吸道管理，鼓勵患者早期下床活動，促進肺復(fù)張和胸腔內(nèi)粘連。術(shù)后7例患者均無明顯咳嗽、氣急等臨床表現(xiàn)，咳嗽時胸腔引流瓶內(nèi)無氣泡，無胸腔積液，肺復(fù)張良好，術(shù)后3～6 d，順利出院。出院前復(fù)查胸部CT、胸片，示無氣胸，無胸腔積液，肺復(fù)張良好（圖3）。

圖3 出院前患者胸部CT（A）及X線（B）表現(xiàn)

2 討 論

2.1 PLAM發(fā)病機制PLAM是一種罕見遺傳疾病，是一種機制不明但破壞性很強的系統(tǒng)性疾病，PLAM發(fā)病可能與哺乳動物的雷帕霉素（mTOR）信號通路過度激活以及核受體亞家族2F組成員2（NR2F2）突變有關(guān)，而mTOR通路的激活與結(jié)節(jié)性硬化?。═SC）基因突變相關(guān)，能促進細(xì)胞增殖、生長和分化［2］。PLAM最早在20世紀(jì)30年代末由Steiner［3］報道。PLAM好發(fā)于育齡期女性，女性發(fā)病率為（3.4～7.8）/106，確診時中位年齡33歲；育齡期女性發(fā)病率約是健康人群的11倍，絕經(jīng)后女性少見發(fā)病，男性和兒童罕見發(fā)?。籔LAM患者肺組織中孕激素、雌激素受體陽性，推測PLAM與女性激素相關(guān)［4］。本研究中7例患者均為女性，5例患者為育齡期女性、2例為絕經(jīng)后女性，其中3例病理檢測顯示PR陽性。

2.2 PLAM臨床、病理和影像學(xué)表現(xiàn)肺是LAM最常累及的器官，以肺部彌漫囊性病變?yōu)榕R床特征，病理改變主要為肺內(nèi)支氣管、血管、淋巴管平滑肌細(xì)胞不典型增生，使肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂，引起細(xì)支氣管、肺血管、淋巴管狹窄或堵塞，導(dǎo)致遠(yuǎn)端支氣管內(nèi)空氣潴留、肺小靜脈及淋巴回流障礙甚至破裂，引起肺大皰、反復(fù)自發(fā)性氣胸、咯血、乳糜胸等［5］。本研究中7例患者均有不同程度的呼吸困難，均合并自發(fā)性氣胸。

PLAM的診斷主要依賴于肺部影像學(xué)表現(xiàn)和病理結(jié)果。Lakshmi等［6］的研究表明，肺囊性變與肺Ⅱ型上皮細(xì)胞增殖、囊泡壁膠原纖維和彈性蛋白破壞有關(guān)，而囊泡破裂可導(dǎo)致氣胸發(fā)作。有研究［7］發(fā)現(xiàn)，PLAM患者肺組織的破壞可能與彈性蛋白酶、金屬蛋白酶在肺組織中高表達有關(guān)。歐洲呼吸病學(xué)會于2010年制定了PLAM診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］：有特征性或符合性的胸部HRCT表現(xiàn)，肺活檢病理可確診PLAM。胸部HRCT表現(xiàn)符合以下條件之一：（1）乳糜胸或乳糜腹；（2）病理證實肺外淋巴管肌瘤或淋巴結(jié)改變；（3）確診或擬診為TSC；（4）有腎AML［8］。而另有研究［9］認(rèn)為，患者的HRCT具有特征性表現(xiàn)時即可診斷為PLAM，可無需肺活檢。

2.3 PLAM治療本病目前尚無確切的治療方法，關(guān)于PLAM合并氣胸治療的報道也很少。郭清奎等［10］報道，對PLAM患者胸腔鏡下噴灑50%葡萄糖或滑石粉行胸膜固定術(shù)效果滿意。黃羊生等［11］發(fā)現(xiàn)，欖香烯注射液可用于肺部手術(shù)后持續(xù)漏氣患者的胸膜固定。本研究中，7例患者入胸外科后均經(jīng)HRCT檢查診斷為PLAM合并自發(fā)性氣胸。對局限性肺部病變患者行“胸腔鏡肺楔形切除＋胸膜固定”術(shù)，術(shù)中通過摩擦胸壁、在肺表面和胸壁噴灑滑石粉行胸膜固定。

胸腔閉式引流術(shù)用于無手術(shù)指征的PLAM合并氣胸的患者，目的為將氣體排出，以緩解癥狀。本研究中有2例兩肺彌漫性肺囊泡患者接受胸腔閉式引流術(shù)。術(shù)后均給予抗感染、加強呼吸道管理等治療，經(jīng)治療后復(fù)查胸部HRCT、胸X線片，提示7例患者均肺復(fù)張良好，咳嗽時胸腔內(nèi)無漏氣，順利拔除胸腔引流管后出院。

目前內(nèi)科對PLAM合并氣胸患者多采用mTOR抑制劑（如西羅莫司和依維莫司）、他汀類藥物（如辛伐他?。?、自噬抑制劑（如羥氯喹）、環(huán)氧化酶抑制劑（如阿司匹林和塞來昔布）、酪氨酸激酶抑制劑（如尼達尼布）、支氣管擴張劑、PD-1和PDL-1免疫抑制劑等。Kobayashi等［12］報道，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體抑制劑Axitinib可降低肺內(nèi)及血清中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體，進而減輕肺組織損傷，有望成為PLAM治療的新靶點。目前關(guān)于PLAM合并氣胸藥物治療尚待進一步的基礎(chǔ)和臨床研究。藥物治療效果不明顯時，肺移植是一種安全、可靠的治療方法。

綜上所述，PLAM是一種罕見疾病，發(fā)病率很低，而合并氣胸者更少見，誤診、漏診率很高。本研究中，7例PLAM合并自發(fā)性氣胸患者經(jīng)胸部HRCT檢查臨床診斷明確，均給予積極的外科手術(shù)治療，效果滿意，說明胸腔鏡手術(shù)和胸腔閉式引流術(shù)是治療PLAM合并氣胸的有效方法。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。

作者貢獻薛世岳：數(shù)據(jù)搜集，數(shù)據(jù)整理，數(shù)據(jù)分析，統(tǒng)計分析，撰寫文稿；王帥：審核整理；蔣家好：資料搜集，數(shù)據(jù)整理；高?。嘿Y料搜集；敖永強：資料搜集；汪星星：病理分析；丁建勇：研究設(shè)計。