趙京平, 王譽敏, 游云龍, 鄭 勇, 2, 陳衛(wèi)剛, 2

(1. 新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科, 新疆 石河子, 832000;2. 國家衛(wèi)健委中亞高發(fā)病防治重點實驗室, 新疆 石河子, 832000)

幽門螺桿菌(Hp)是一種微需氧革蘭氏陰性菌，主要定植于人類胃黏膜，目前中國的Hp感染率已超過50%[1]。Hp感染已被證實與胃癌、消化性潰瘍、慢性活動性胃炎、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等消化系統(tǒng)疾病和多種全身性疾病相關(guān)[2]。目前，Hp感染被認為是胃癌最重要的可控危險因素[3], 因此存在Hp感染者應(yīng)積極行根除治療。國內(nèi)外多個共識與指南[4-6]均推薦將含鉍劑四聯(lián)方案(質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑+2種抗生素)作為Hp根除治療的一線方案，然而該方案存在抗生素耐藥率高、副作用大、療效不斷降低的問題，故亟需探尋新的治療方案或藥物解決這一困境。提高質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林服藥劑量及優(yōu)化頻次后的二聯(lián)療法在Hp補救治療中具有良好的療效與安全性，但關(guān)于其能否用于Hp初治患者尚無定論。本研究通過前瞻性隨機對照研究方法比較質(zhì)子泵抑制劑(艾司奧美拉唑)聯(lián)合阿莫西林方案與含鉍劑四聯(lián)方案在Hp感染初治患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2020年9月—2021年9月在石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科門診就診的Hp感染初次治療患者240例作為研究對象，將其隨機分為二聯(lián)組(采用艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林方案治療)和四聯(lián)組(采用含鉍劑四聯(lián)方案治療)，每組120例。本研究已獲得石河子大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，實施過程符合赫爾辛基宣言和相關(guān)臨床研究標準與規(guī)范。納入標準: ① 年齡20～80歲者; ②14C尿素呼氣試驗(14C-UBT)陽性，或經(jīng)胃鏡和病理檢查診斷Hp感染者; ③ 既往未接受過Hp根除治療者; ④ 病歷資料完整，本人及家屬知曉本研究相關(guān)事宜并簽署知情同意書者。排除標準: ① 妊娠期或哺乳期婦女，研究期間有生育計劃者; ② 難以完成隨訪或存在影響依從性的因素者; ③ 對本研究所用藥物的任一成份過敏者; ④ 存在影響本研究評價指標的嚴重伴隨疾病(如心臟病、肺病、肝病、腎病、代謝性疾病、精神疾病和惡性腫瘤等)者; ⑤有胃部及食管手術(shù)史者; ⑥ 治療前4周內(nèi)使用過質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、抗生素、有抗菌作用的中藥等藥物者; ⑦ 肝功能異常(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶中有1項異常即可判定)者。

1.2 服藥方法

二聯(lián)組: 患者口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片(20 mg/粒)20 mg及阿莫西林膠囊(0.25 g/粒) 0.75 g, 4次/d, 療程14 d。四聯(lián)組: 患者口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片(20 mg/粒)20 mg、膠體果膠鉍(50mg/粒)250 mg、阿莫西林膠囊(0.25 g/粒)1.0 g及克拉霉素片(0.125 g/片) 0.5 g, 2次/d, 療程14 d?；颊哂盟幤陂g均禁酒，艾司奧美拉唑、膠體果膠鉍為餐前半小時服用，阿莫西林、克拉霉素為餐后半小時服用，同種藥物均來自同一廠家且規(guī)格一致。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效(Hp根除率): 2組患者均于治療結(jié)束1～2個月內(nèi)復(fù)查14C-UBT,14C-UBT陽性判定為Hp根除失敗,14C-UBT陰性判定為Hp根除成功。

1.3.2 服藥依從性: 采用治療期間藥物服用率(MPR)進行評估, MPR指患者在14 d治療期間實際服用藥物量占應(yīng)服藥物量的百分比(通過藥片數(shù)量進行計算)。MPR≥80%為依從性良好, MPR<80%為依從性差。治療后未復(fù)查14C-UBT, 視作依從性差。

1.3.3 不良反應(yīng): 于治療第3、7、14天隨訪所有患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，并根據(jù)不良反應(yīng)對日常生活的影響進行分級(按照最嚴重的不良反應(yīng)來進行評級)。短暫且可以耐受，不影響正常生活為輕度; 部分影響正常生活為中度; 不適程度影響正常生活為重度?？紤]四聯(lián)療法中克拉霉素、膠體果膠鉍藥物本身的影響，未將黑便、口苦算作不良反應(yīng)。

1.3.4 肝功能損害: 患者被納入本研究后均完善肝功能檢查并排除肝功能異常者(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶指標中有1項水平高于正常參考值即判定為肝功能異常)，若患者就診前1周內(nèi)肝功能檢查結(jié)果正常，且檢查后未服用損肝藥物、未飲酒等，也可將該結(jié)果直接納入研究。服藥結(jié)束后，囑2組患者慎用損肝藥物、勿飲酒，并于停藥1個月時復(fù)查肝功能。肝功能輕度損害，指肝功能指標丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶水平在正常值的2倍以內(nèi); 肝功能中度損害，指上述指標水平為正常值的2～10倍; 肝功能重度損害，指上述指標水平在正常值的10倍以上。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

240例患者中，經(jīng)胃黏膜活檢確定Hp感染者85例,14C-UBT陽性者122例，經(jīng)胃黏膜活檢和14C-UBT共同診斷Hp感染者33例; 胃鏡診斷慢性胃炎171例、消化性潰瘍32例(包括十二指腸球部潰瘍24例、胃潰瘍6例、食管潰瘍1例，復(fù)合潰瘍1例，十二指腸球部潰瘍S期為瘢痕期潰瘍予以排除)。2組患者性別、年齡、民族、飲酒、吸煙情況及胃鏡檢查結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 2組患者一般資料比較

二聯(lián)組120例患者中, 20例患者療程結(jié)束后未按時復(fù)查14C-UBT及肝功能, 3例因不良反應(yīng)停藥(停藥后未復(fù)查), MPR<80%, 共97例患者完成研究，完成率為80.83%; 97例患者中, 80例成功根除Hp, 3例MPR<80%, 每日3次口服艾司奧美拉唑與阿莫西林，停藥1個月后復(fù)查14C-UBT陰性。四聯(lián)組120例患者中, 17例療程結(jié)束后未按時復(fù)查, 5例因不良反應(yīng)停藥, MPR<80%(其中3例停藥1個月后復(fù)查14C-UBT, 2例治療成功, 1例治療失敗), 2例停藥后未復(fù)查，共98例患者完成研究，完成率為81.67%; 98例患者中，85例成功根除Hp, 1例MPR<80%。

2.2 療效、服藥依從性比較

未復(fù)查14C-UBT在ITT分析中被視為治療失敗，且在MITT分析中被排除，故二聯(lián)組MITT分析排除23例，四聯(lián)組MITT分析排除19例; 停藥后未復(fù)查及MPR<80%被視為依從性差，在PP分析中被排除，故二聯(lián)組PP分析排除26例，四聯(lián)組排除23例。2組患者3種分析方法下的Hp根除率、服藥依從性比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表2。

表2 2組患者療效、服藥依從性比較[n(%)]

2.3 不良反應(yīng)、肝功能損害發(fā)生情況比較

二聯(lián)組中, 38例患者發(fā)生不良反應(yīng), 97例患者復(fù)查肝功能(肝功能輕度損害16例，中度損害1例); 四聯(lián)組中, 39例患者發(fā)生不良反應(yīng), 98例患者復(fù)查肝功能(肝功能輕度損害20例，中度損害4例)。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率、肝功能損害發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.019、1.424,P=0.890、0.233), 見表3、表4。

表3 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

表4 2組患者肝功能損害發(fā)生情況比較[n(%)]

二聯(lián)組有3例患者因無法耐受不良反應(yīng)而停藥(中度頭暈、頭痛1例，中度頭痛1例，過敏性皮疹1例)，四聯(lián)組有5例患者因無法耐受不良反應(yīng)而停藥(重度腹痛2例，中度乏力1例，中度惡心、嘔吐1例，重度腹脹1例)。2 組患者的不良反應(yīng)均在停藥后消失，未發(fā)生嚴重不良反應(yīng); 2組患者肝功能損害均以膽紅素增高為主，二聯(lián)組有1例患者在后期隨訪中發(fā)現(xiàn)丙型肝炎(肝功能中度損害)，四聯(lián)組有1例患者在后期隨訪中發(fā)現(xiàn)自身免疫性肝炎(肝功能中度損害)。

3 討 論

全球歸因于感染的癌癥負擔(dān)中, Hp感染居首位，占35.4%[7], 因此治療Hp感染意義重大。目前，含鉍劑四聯(lián)方案是中國Hp感染患者的一線治療方案，然而克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的耐藥率均較高且逐年上升，故Hp感染治療正面臨著耐藥率升高、根除率降低的困境，且多種藥物長期聯(lián)合應(yīng)用的副作用較大[8-11]。相關(guān)研究[12]指出，克拉霉素與Hp根除治療后抑郁短期風(fēng)險增加呈獨立相關(guān)性，而以甲硝唑為基礎(chǔ)的根除治療可能與根除后6個月抑郁障礙的發(fā)生相關(guān)，影響了患者的治療依從性及Hp根治效果。

抗生素在細菌處于繁殖狀態(tài)時可最大程度發(fā)揮清除作用，當(dāng)pH值>6時, Hp處于活動狀態(tài)[13], 多次口服質(zhì)子泵抑制劑可產(chǎn)生充分且持續(xù)的抑酸作用，使胃中達到較高的pH值，有利于阿莫西林發(fā)揮作用; 阿莫西林是時間和pH值依賴性抗生素，pH值越高則殺菌活性越高、越穩(wěn)定，最小抑菌濃度(MIC)也會越低，而多次給藥可維持其血藥濃度，治療效果更好[14-15]; 對于質(zhì)子泵抑制劑而言，增加服藥頻次可盡量減少CYP2C19基因多態(tài)性對其療效的影響?；谏鲜鰴C制，有學(xué)者提出了口服質(zhì)子泵抑制劑與阿莫西林的高劑量(4次/d)二聯(lián)療法，此后2017年美國ACG幽門螺桿菌感染治療指南[5]指出質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林的高劑量雙聯(lián)治療可用于挽救治療。有研究[16]報道，二聯(lián)方案作為Hp感染的治療新選擇，不僅效果好，而且不良反應(yīng)發(fā)生率低，可用作一線治療方案。

本研究結(jié)果顯示，二聯(lián)方案的療效與含鉍劑四聯(lián)方案相當(dāng)，但參照GRAHAM D Y等[17]提出的Hp根除方案評定標準(ITT分析, A級為根除率≥95%, B級為根除率90%～<95%, C級為根除率85%～<90%, D級為根除率>80%～<85%, E級的根除率≤80%, 其中E級為不可接受; PP分析，不可接受為根除率≤85%, 差為根除率>85%～<90%, 良好為根除率90%～<95%, 優(yōu)秀為根除率≥95%), 四聯(lián)組和二聯(lián)組ITT分析的分級均為E級，二聯(lián)組、四聯(lián)組PP分析的分級分別為不可接受、差。然而，在中國其他地區(qū)開展的研究[16, 18-20]結(jié)果顯示，二聯(lián)方案的療效分級多為A級、B級。推測該差異的原因，一方面可能是受疫情影響，患者來院復(fù)查意愿不足，導(dǎo)致失訪，使得Hp根除率降低，治療前應(yīng)詳細告知患者根除治療和規(guī)范治療的重要性，重視用藥前宣教，提高Hp根除率; 另一方面，新疆地區(qū)或西北地區(qū)的大樣本Hp耐藥檢測研究數(shù)據(jù)目前尚缺乏, Hp對阿莫西林、克拉霉素等抗生素的耐藥率不詳，療效未達預(yù)期可能是由于在新疆地區(qū)Hp對克拉霉素、阿莫西林的耐藥性較高，對此可進一步行Hp藥敏試驗，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果制訂初治方案，必要時行個體化治療，從而提高初治患者的治愈率。

在中國，抗生素類藥物和消化系統(tǒng)疾病用藥均是引起肝損傷的常見藥物[21], 相關(guān)研究[22]發(fā)現(xiàn)有6種質(zhì)子泵抑制劑可誘發(fā)不同程度的肝功能損傷，因此，臨床人員應(yīng)重視質(zhì)子泵抑制劑與阿莫西林的服藥頻率與劑量增加會否增大患者肝功能損害的發(fā)生風(fēng)險。本研究中，二聯(lián)組患者肝功能損傷程度均為輕中度，且肝功能損害發(fā)生率與四聯(lián)組相比并無顯著差異，值得注意的是肝功能復(fù)查時間為停藥1個月時，此時患者肝功能損害已有恢復(fù)，并不能完全評估服藥造成的肝功能損害程度，但仍具有一定參考意義。本研究發(fā)現(xiàn)，二聯(lián)組患者不良反應(yīng)以頭暈、頭痛為多，提示該治療方案應(yīng)避免用于既往有偏頭痛、前庭性眩暈等神經(jīng)系統(tǒng)疾病者，或應(yīng)用前提前告知患者相關(guān)不良反應(yīng)。

本研究中, 2組患者的服藥依從性無顯著差異，但二聯(lián)方案每日4次口服藥物可能會加重部分患者對該療法的抵觸心理。為進一步提高患者對二聯(lián)方案的依從性, CHEN L W等[23]在治療前先給予患者高頻雷貝拉唑誘導(dǎo)治療增高胃內(nèi)pH值，使得患者可同時口服質(zhì)子泵抑制劑和阿莫西林，且根除療效不受影響。另有研究[24-25]使用新型鉀離子競爭性酸阻滯劑(P-CAB)伏諾拉生代替質(zhì)子泵抑制劑, 7 d根除率大大提升。此外，研究人員未來或可通過開發(fā)阿莫西林與質(zhì)子泵抑制劑組合的緩釋膠囊來簡化患者服藥流程。本研究中，二聯(lián)組有3例患者因個人原因選擇每日3次口服阿莫西林與艾司奧美拉唑，劑量不變，停藥1個月后復(fù)查結(jié)果為陰性，提示二聯(lián)方案每日3次用藥或許也是可行的，但需進一步研究證實。相較于克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星的耐藥率在全國范圍內(nèi)均呈上升趨勢，阿莫西林的原發(fā)耐藥率與繼發(fā)耐藥率均較低[11, 26], 即使初次應(yīng)用二聯(lián)方案治療Hp失敗，也不影響后續(xù)再次治療，故二聯(lián)方案的提出可為補救治療提供更多選擇。

綜上所述, Hp感染初治患者采用二聯(lián)方案(艾司奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林方案)治療的Hp根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率、服藥依從性與目前的一線治療方案(含鉍劑四聯(lián)療法)相當(dāng)，且每日4次服藥并未增高肝功能損害的發(fā)生概率，建議在臨床推廣應(yīng)用。但本研究未統(tǒng)計Hp感染治愈患者的后期復(fù)發(fā)率，比較肝功能損害發(fā)生率時也未針對患者是否合并既往肝病病史及其他影響因素進行分析，且具有樣本量較小、單中心研究等缺陷，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏差，后期將繼續(xù)隨訪評估二聯(lián)方案的遠期療效，并擴大樣本量開展多中心研究進一步深入探討。