張浩　劉林勛　趙占學(xué)　潘洪帥　武金都　候曉凡　霍崢

【摘要】 胰腺癌（pancreatic cancer）是一種高度惡性的腫瘤，因起病隱匿，早期常無(wú)明顯的癥狀及體征，常難被臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，且在大多數(shù)患者確診時(shí)，往往早已發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移，因而錯(cuò)失了最好手術(shù)時(shí)間，且常規(guī)化療、放療效果不佳，導(dǎo)致其預(yù)后極差。胰腺癌腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）包含癌癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)以及其中的多種可溶性分子。并且在胰腺癌的細(xì)胞外基質(zhì)中存在一些結(jié)合點(diǎn)，可以與微環(huán)境中的細(xì)胞因子進(jìn)行相互結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)微小血管生成，抑制化療藥物和促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移等方式，使得腫瘤微環(huán)境朝著有利于癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)的方向發(fā)展。隨著腫瘤相關(guān)微環(huán)境研究的不斷進(jìn)展，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)蛋白（βig-H3）作為一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，其在腫瘤組織中發(fā)揮的作用受到了研究者們的廣泛關(guān)注。本文擬對(duì)近年來(lái)在βig-H3的結(jié)構(gòu)功能、其在胰腺癌中的表達(dá)作用以及參與胰腺癌免疫抑制機(jī)制等方面的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 胰腺癌 腫瘤微環(huán)境 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)蛋白 免疫抑制

Research Progress of Transforming Growth Factor β Inducible Protein and Pancreatic Cancer/ZHANG Hao， LIU Linxun， ZHAO Zhanxue， PAN Hongshuai， WU Jindu， HOU Xiaofan， HUO Zheng. //Medical Innovation of China， 2022， 19（18）： -172

[Abstract] Pancreatic cancer （pancreatic cancer） is a highly malignant tumor， which is often difficult to be detected by clinicians because of its concealed onset and no obvious symptoms and signs in the early stage， and the metastasis of distant organs is often found in most patients when they are diagnosed， so the best operation time is missed， and the effect of routine chemotherapy and radiotherapy is poor， resulting in a very poor prognosis. Pancreatic cancer tumor microenvironment （tumor microenvironment， TME） consists of cancer cells， immune cells， stromal cells， extracellular matrix and a variety of soluble molecules. And there are some binding sites in the extracellular matrix of pancreatic cancer， which can combine with cytokines in the microenvironment by regulating microangiogenesis， inhibiting chemotherapeutic drugs and promoting tumor metastasis， make the tumor microenvironment develop in a direction conducive to the growth of cancer cells. With the continuous progress of tumor-related microenvironment research， transforming growth factor β inducible protein （βig-H3）， as a kind of extracellular matrix protein， its role in tumor tissue has been widely concerned by researchers. This article reviews the recent research progress on the structure and function of βig-H3， its expression in pancreatic cancer and its involvement in the mechanism of immunosuppression in pancreatic cancer.

[Key words] Pancreatic cancer Tumor microenvironment Transforming growth factor β inducible protein Immunosuppression

First-author’s address： Qinghai University， Xining 810016， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.18.041

胰腺癌（pancreatic cancer）是世界上預(yù)后最差的癌癥之一，根據(jù)2018年最新的全球癌癥統(tǒng)計(jì)，胰腺癌占全球新發(fā)癌癥的2.5%，死亡率占所有癌癥死亡的4.5%[1]。其致死率與發(fā)病率幾乎一致，5年總生存率僅約9%[2]。胰腺癌的高轉(zhuǎn)移率、化療敏感低、高死亡率一直是困擾醫(yī)學(xué)界的難題。胰腺癌的腫瘤異質(zhì)性、間質(zhì)纖維化以及免疫抑制性微環(huán)境是其致死率高的主要原因。胰腺癌微環(huán)境中的胰腺星狀細(xì)胞、癌相關(guān)成纖維細(xì)胞會(huì)通過(guò)多種途徑分泌大量的膠原等成分，構(gòu)成纖維化屏障，同時(shí)癌細(xì)胞的生理活動(dòng)也會(huì)促進(jìn)間質(zhì)纖維化的發(fā)展。近年來(lái)，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)胰腺癌微環(huán)境的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β誘導(dǎo)蛋白（βig-H3）作為一種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，其在胰腺腫瘤的發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。本文通過(guò)研習(xí)國(guó)內(nèi)外有關(guān)βig-H3的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)其在胰腺腫瘤的發(fā)展過(guò)程中起到的相關(guān)作用做如下綜述。

1 βig-H3的結(jié)構(gòu)特征及功能

βig-H3是一種外分泌型細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，由683個(gè)氨基酸組成[3]，包含1個(gè)N端分泌信號(hào)序列（殘基1-23），1個(gè)N端富含半胱氨酸區(qū)域（EMI），4個(gè)內(nèi)部重復(fù)同源的果蠅抗癌蛋白序列-1（FAS1）和1個(gè)羧端精氨-甘氨酰天門冬氨酸序列（RGD，Arg-Gly-Asp）[4-5]。其也被稱為角膜上皮素和RGD-CAP，最早由Skonier等[3]從轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β作用的A549人肺腺癌細(xì)胞中分離出來(lái)。βig-H3在細(xì)胞形態(tài)發(fā)生、遷移、血管生成、炎癥和傷口愈合等多個(gè)過(guò)程中發(fā)揮作用。在Runager等[5]研究中表明上皮細(xì)胞、角質(zhì)化細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等各種細(xì)胞系中均有βig-H3的表達(dá)，在上皮、骨和角膜等生長(zhǎng)發(fā)育活躍的組織中，亦有較高的βig-H3表達(dá)，而且在一些腫瘤的血清中也可監(jiān)測(cè)到βig-H3水平的增高。此外，βig-H3也存在于血液中，并在與纖維化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、糖尿病血管病變和傷口愈合等疾病相關(guān)的炎癥部位蓄積[6]。因此筆者推斷βig-H3的表達(dá)可能與機(jī)體正常的細(xì)胞增殖、纖維化以及與腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移有關(guān)系。

βig-H3被認(rèn)為具有細(xì)胞黏附蛋白的功能，一方面是因?yàn)槠渚哂屑?xì)胞結(jié)合特性的Fas結(jié)構(gòu)域的同源性等結(jié)構(gòu)元素，另一方面是整合素結(jié)合RGD基序的存在。同時(shí)，經(jīng)體外研究證實(shí)，βig-H3利用整合素α1β1、α3β1、αvβ3、αvβ5、α6β4和α7β1介導(dǎo)細(xì)胞附著與擴(kuò)散，作為整合素α3β1、整合素αvβ5與整合素αvβ3的配體，βig-H3在細(xì)胞附著、增殖和分化中發(fā)揮著非常關(guān)鍵的功能[6-7]。除了通過(guò)整合素介導(dǎo)細(xì)胞黏附與擴(kuò)散，βig-H3還可以與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的幾種成分相互作用，包括膠原、纖維連接蛋白等結(jié)構(gòu)蛋白，以及核心蛋白聚糖和二聚糖等蛋白多糖[5，8]。

2 βig-H3在胰腺癌中的表達(dá)及作用

在胰腺癌組織中βig-H3 mRNA及蛋白表達(dá)均超過(guò)了胰腺癌旁組織及正常組織[9]。有研究人員指出，在腫瘤微環(huán)境中的各種細(xì)胞外基質(zhì)成分中，尤其是由成纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量βig-H3蛋白，這或許與胰腺腫瘤間質(zhì)中大量βig-H3蛋白的表達(dá)相關(guān)[10]。在Goehrig等[10]的老鼠動(dòng)物試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，βig-H3蛋白在胰腺癌組織中的定位，主要表現(xiàn)在癌癥細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞膜上，而在癌癥細(xì)胞的細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中則未見(jiàn)其有明確的表達(dá)。近年來(lái)，國(guó)外研究表明，在癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移過(guò)程中βig-H3發(fā)揮著很大的功能，并高度表現(xiàn)在一些惡性腫瘤中，如腎透明細(xì)胞癌、結(jié)腸癌中，可以增加腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能，進(jìn)而導(dǎo)致患者預(yù)后不良[11-12]。βig-H3是一種與癌癥惡性程度和侵襲轉(zhuǎn)移能力有著密切聯(lián)系的細(xì)胞外基質(zhì)成分，它在胰腺癌細(xì)胞外基質(zhì)成分中高度表達(dá)，而且對(duì)胰腺癌細(xì)胞早期較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力發(fā)揮著重要作用，因此推斷βig-H3蛋白的表達(dá)對(duì)胰腺癌的發(fā)生進(jìn)展具有一定促進(jìn)作用，同時(shí)也與胰腺癌轉(zhuǎn)移及侵襲能力的提高有一定關(guān)聯(lián)。胰腺癌的轉(zhuǎn)移及侵襲能力，受到多種細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，其中基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在很多腫瘤中均有所表現(xiàn)。MMP可以能夠有效破壞癌癥細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)以及基底膜，對(duì)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移侵襲能力有著很重要的促進(jìn)作用[13]。在Kim等[14]研究中發(fā)現(xiàn)βig-H3是MMP的底物，經(jīng)過(guò)MMP處理后，βig-H3與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原）的結(jié)合親和力降低，改變了腫瘤細(xì)胞侵襲性及粘附性。

腫瘤的轉(zhuǎn)移必須要每個(gè)單獨(dú)的腫瘤細(xì)胞侵入細(xì)胞外基質(zhì)，并且同時(shí)向血管及淋巴管道內(nèi)遷移，再通過(guò)循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）這種運(yùn)輸形式，才能向肝臟、大腦、骨骼等部位轉(zhuǎn)移[15]。其中，具有高度轉(zhuǎn)移能力的CTC細(xì)胞對(duì)胰腺癌患者的生活質(zhì)量和預(yù)后都產(chǎn)生了重要影響[16]?，F(xiàn)有研究已經(jīng)證明，在胰腺癌患者中能夠檢測(cè)到CTC的患者預(yù)后更差[17]。還有科學(xué)家研究表明，利用體內(nèi)捕獲的方法能夠建立一個(gè)更高惡性的CTC細(xì)胞系，和臨床中的胰腺癌細(xì)胞比較，這些CTC細(xì)胞系顯示出了更加強(qiáng)大的侵襲與轉(zhuǎn)移能力。并且，通過(guò)試驗(yàn)證實(shí)這種細(xì)胞系中βig-H3蛋白表達(dá)水平也存在著顯著的提高，在控制了βig-H3蛋白的表達(dá)水平后，這種細(xì)胞系的遷移和侵襲水平出現(xiàn)顯著降低[18]。因此筆者推斷βig-H3的表達(dá)與胰腺腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial mesenchymal transition，EMT）不但和胰腺癌的遷移、侵襲有著重要的關(guān)聯(lián)，同時(shí)EMT也可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）。CSC細(xì)胞具有永久再生能力，更易于進(jìn)行轉(zhuǎn)移，有研究論文報(bào)道少量的CSC細(xì)胞可在老鼠體內(nèi)生存，而且還能夠繼續(xù)生長(zhǎng)并產(chǎn)生出新的腫瘤細(xì)胞[19]。EMT的過(guò)程可受到多種因子的作用進(jìn)行調(diào)節(jié)，如缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、ERas以及βig-H3等。有研究者表明βig-H3可以促進(jìn)EMT進(jìn)程，進(jìn)而影響胰腺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移[20]。這些學(xué)者的研究提示了βig-H3對(duì)EMT進(jìn)程起到促進(jìn)作用，可能是其調(diào)控胰腺癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移作用的機(jī)制之一。

綜上所述，上述中提出的βig-H3通過(guò)與胰腺腫瘤微環(huán)境內(nèi)相關(guān)分子的相互作用，起到了有效促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附、侵襲性和遷移，為今后胰腺癌微環(huán)境中的靶向治療提供了新的靶點(diǎn)。

3 βig-H3與細(xì)胞免疫抑制的關(guān)系

在胰腺癌發(fā)展的進(jìn)程中，宿主自身免疫功能在其中發(fā)揮著重要的作用，而在腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞卻總是無(wú)法形成高效的抗腫瘤與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)作用。腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）是由惡性腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生并賴以存活的內(nèi)部環(huán)境，包括腫瘤細(xì)胞以及周圍的間質(zhì)成分，間質(zhì)的細(xì)胞成分包含免疫細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、髓系來(lái)源的抑制細(xì)胞）、血管、神經(jīng)元件（內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)元）以及癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）等，可作為一個(gè)屏障防止機(jī)體的免疫反應(yīng)和各種化療藥物進(jìn)入細(xì)胞，與惡性腫瘤的產(chǎn)生及發(fā)展有著密不可分的關(guān)聯(lián)。有學(xué)者通過(guò)研究，證實(shí)活化的胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cells，PSCs）是產(chǎn)生這種膠原基質(zhì)的主要細(xì)胞群[21]。PSCs在穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)約占胰腺的4%，但在胰腺發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)被激活，然后轉(zhuǎn)化為CAFs。最近的研究表明CAFs能夠吸引和隔離腫瘤外間隙中的CD8+T細(xì)胞。這種效應(yīng)抑制了它們與腫瘤細(xì)胞的接觸和之后對(duì)腫瘤細(xì)胞的清除[22]。在小鼠身上進(jìn)行的幾項(xiàng)研究表明，消耗盡小鼠體內(nèi)的CAFs可以消除其中的免疫抑制作用[23-24]，這表明其在調(diào)節(jié)局部抗腫瘤反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。在大多數(shù)實(shí)體腫瘤中，比如胰腺癌中，CD8+T細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞中浸潤(rùn)是一個(gè)與預(yù)后良好相關(guān)的因素[25-26]。癌旁CD8+T細(xì)胞密度高的胰腺癌患者生存時(shí)間長(zhǎng)于低密度患者[22，27]。因此，恢復(fù)抗腫瘤CD8+T細(xì)胞免疫應(yīng)答可能對(duì)胰腺癌的治療起到非常重要的作用。筆者近期的研究中發(fā)現(xiàn)βig-H3通過(guò)干擾TCR信號(hào)通路中的因子，如LCK，來(lái)抑制糖尿病T細(xì)胞的激活[28]。研究發(fā)現(xiàn)βig-H3在某些腫瘤中表達(dá)增加（如胰腺癌、結(jié)腸癌）[29]，而在其他腫瘤（如卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤）中表達(dá)降低[30-31]。βig-H3由CAFs產(chǎn)生，且其在胰腺癌中細(xì)胞外基質(zhì)中的高度表達(dá)與免疫抑制增強(qiáng)有關(guān)[10]。而最近的研究成果則指出，在KC小鼠來(lái)源的胰腺細(xì)胞培養(yǎng)的培養(yǎng)基中，使用了βig-H3耗竭劑后，可以發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞的增殖出現(xiàn)了顯著的增加，同時(shí)表明了βig-H3能夠通過(guò)與T細(xì)胞和F4/80巨噬細(xì)胞表面CD61的融合起到這種調(diào)控效果[10，32]。以上述這些研究成果均表明，βig-H3在CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著很重要的功能。目前，在其他癌癥中抗腫瘤免疫的免疫治療已經(jīng)發(fā)揮了積極的效果，但在胰腺癌中這種治療效果卻一直不佳。這些發(fā)現(xiàn)幫助筆者理解腫瘤間質(zhì)中的免疫細(xì)胞群體是如何在它們之間傳遞激活和耗盡信號(hào)的。靶向胰腺腫瘤內(nèi)的βig-H3可能是一種很有前途的治療方法。

4 總結(jié)和展望

通過(guò)研究，證實(shí)了βig-H3在胰腺癌中的高度表達(dá)，與胰腺癌的產(chǎn)生、進(jìn)展、侵襲、轉(zhuǎn)移及其預(yù)后等方面呈正相關(guān)，所以檢測(cè)其對(duì)胰腺癌的生物學(xué)行為預(yù)測(cè)、早期的臨床診斷、對(duì)惡性潛能的評(píng)價(jià)及其預(yù)后的評(píng)估，具有十分關(guān)鍵的指導(dǎo)作用。研究者對(duì)胰腺癌的免疫治療有過(guò)許多的嘗試，但效果均不顯著，這與胰腺癌TME中復(fù)雜的間質(zhì)成分形成的阻礙作用有著密切的聯(lián)系。βig-H3的研究幫助筆者發(fā)現(xiàn)了胰腺癌間質(zhì)中免疫細(xì)胞群體之間信號(hào)的傳遞過(guò)程，為今后的細(xì)胞免疫靶向治療提供了新的靶點(diǎn)的可能。

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（收稿日期：2022-04-11） （本文編輯：姬思雨）