蘇祥杰 彭勇

[摘要]胰腺癌是一種較為常見的消化系統(tǒng)腫瘤，惡性程度極高。由于胰腺癌發(fā)病隱匿，缺乏有效的早期診斷方法，確診時大部分患者已為中晚期，錯過了最佳手術時機。而針對中晚期胰腺癌，目前尚缺乏有效的治療方案。要改善胰腺癌的治療現(xiàn)狀，不能僅靠手術治療，化療、免疫治療及靶向治療同樣重要。近年來，免疫治療在多種惡性腫瘤的治療中取得重大進展，在胰腺癌的治療中也有所突破。本文對近年來胰腺癌免疫治療的研究進展做一概述，展示胰腺癌免疫治療領域的研究進展。

[關鍵詞]胰腺癌;腫瘤微環(huán)境;免疫治療;免疫檢查點抑制劑;腫瘤疫苗

[中圖分類號] R735.9? [文獻標識碼] A?? [文章編號]2095-0616（2022）09-0045-05

Advances in the study of immunotherapy for pancreatic cancer SU? Xiangjie ???PENG? Yong2

1.North Sichuan Medical College， Sichuan， Nanchong 637000， China;2.Department of Hepatobiliary-Pancreatic- Splenic Surgery， the Nanchong Central Hospital， Sichuan， Nanchong 637000， China

[Abstract] Pancreatic cancer is a relatively common tumor of the digestive system with a high degree of malignancy . Due to the? insidious onset of pancreatic? cancer and the lack of effective? early diagnosis means， most patients are already in the middle and late stages when diagnosed， which causes the loss of the best time for surgery . There is a lack of effective treatment schemes for middle - and late -stage pancreatic cancer . Surgery cannot be the only way to improve the treatment status of pancreatic cancer， and the introduction of chem otherapy， immunotherapy and targeted therapy is also important . In recent years， immunotherapy has made significant advances in the treatment of various malignancies and has also made breakthroughs in the treatment of pancreatic cancer . This paper briefly describes and demonstrates the advances in the study of immunotherapy for pancreatic cancer in recent years .

[Key words] Pancreatic cancer; Tumor microenvironment; Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitors; Tumor vaccine

胰腺癌位列惡性腫瘤病死率的第七位，全球范圍內均呈快速上升趨勢[1]。在我國，胰腺癌發(fā)病率位于第九位，病死率位于第六位[2]。美國癌癥協(xié)會最新數(shù)據(jù)顯示，目前胰腺癌位于常見癌癥致死原因的第四位，五年生存率僅5%[3]。到2030年，胰腺癌或將位居惡性腫瘤致死原因的第二位[4]。胰腺癌的早期診斷率低，病死率高，術后復發(fā)轉移率高，對人類健康危害極大。盡管目前手術仍是根治胰腺癌的唯一手段，但要提高胰腺癌治療的臨床療效，改善患者預后，很大程度上要依靠全身系統(tǒng)性的治療。但由于現(xiàn)有的系統(tǒng)治療方案臨床療效欠佳，導致中晚期胰腺癌患者預后較差。然而，得益于對胰腺腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）特點的進一步研究，近年來胰腺癌的免疫治療不斷取得進展，免疫治療也已成為胰腺癌治療的重要研究方向。本研究將對近年來胰腺癌免疫治療的研究進展做一綜述。

1 TME及胰腺癌免疫治療現(xiàn)況

TME 的概念由Loannides等[5]率先提出，指腫瘤所處的局部代謝環(huán)境，其中包括腫瘤細胞、基質細胞及周圍基質成分。胰腺癌的 TME 主要由腫瘤相關的成纖維細胞、內皮細胞和免疫細胞等構成，在胰腺癌的生長、侵襲和轉移方面扮演著重要的角色。癌細胞與其 TME 的相互作用是胰腺癌侵襲、轉移和復發(fā)的重要機制之一[6]。胰腺癌的基質雖然豐富，但缺乏免疫浸潤，呈免疫抑制性微環(huán)境[7]，使胰腺癌獲得腫瘤免疫特權，從而成功進行免疫逃逸。由于腫瘤的免疫微環(huán)境、組織學特性，胰腺癌免疫治療的臨床療效欠佳，就連所向披靡的程序性細胞死亡-1（programmed death protein-1，PD-1）及配體-1（programmed death-ligand1， PD-L1）抑制劑也難以突破瓶頸。因此，未來胰腺癌的免疫治療研究方向應著重于提高機體免疫力，增強免疫系統(tǒng)識別及殺傷腫瘤細胞的能力。目前胰腺癌的免疫治療方案包括過繼性免疫細胞治療、免疫檢查點抑制劑、腫瘤疫苗。

2胰腺癌的免疫治療策略及進展

2.1過繼性免疫細胞治療

過繼性免疫細胞治療技術是通過采集人體自身免疫細胞，經過體外培養(yǎng)，使其數(shù)量擴增，靶向性殺傷功能增強，然后再回輸?shù)交颊唧w內，從而殺滅血液及組織中的癌細胞。免疫細胞治療技術具有臨床療效好、毒副作用低、無耐藥性等優(yōu)勢，是具有較好前景的研究方向之一，以嵌合抗原受體 T （chimeric antigen receptor T，CAR-T）細胞療法為代表。CAR-T 是通過基因工程技術為患者自體 T 細胞植入一種能激活 T 細胞識別腫瘤細胞的嵌合抗體，使其不但能夠精確地識別殺傷腫瘤細胞，且該 T 細胞具有更強的活化、增殖能力[8]。近年來， CAR-T 不僅在白血病的治療中發(fā)揮重要作用，其在實體腫瘤的治療中也取得了較好效果[9]，特別是以間皮素為靶點的 CAR-T 細胞（meso-CAR-T）在胰腺癌的治療中取得了一定成果。一項來自賓夕法尼亞大學的臨床試驗[10]對6例胰腺癌轉移復發(fā)患者進行連續(xù)3周每周靜脈注射3次 meso-CAR-T 細胞治療，結果2例患者的無進展生存期分別為3.8和5.4個月，3例患者的總代謝活躍體積（metabolic active volume， MAV）保持穩(wěn)定，1例患者經活檢證實垂體中葉素表達明顯下降。但該試驗病例較少，還需納入更多病例增強可信度。CAR-T 細胞不受人類淋巴細胞抗原限制[11]，可以直接高效地識別癌細胞，且不產生過度的免疫反應。因此，meso-CAR-T 或可成為研究胰腺癌免疫治療的新方法，在腫瘤免疫治療中具有廣闊的應用前景。

2.2免疫檢查點抑制劑

腫瘤抗原通過表達抑制性的配體和受體，抑制 T 細胞活性，從而避免被免疫細胞識別。因此，通過阻斷或抑制免疫檢查點，可增強抗腫瘤免疫反應[12]。目前， PD-1、PD-L1以及細胞毒性 T 淋巴細胞相關抗原-4（cytotoxic T-lymphocyt-associated? antigen 4，CTLA-4）是研究較為透徹的免疫檢查點。 PD-1/PD-L1抑制劑在多種腫瘤的臨床治療中成效顯著。目前 PD-1抑制劑主要有 Nivolumab（Opdivo）和 Pembrolizumab（Keytruda）[13-14]，PD-L1抑制劑主要有 Atezolizumab、Avelumab 和 Durvalumab 等[15]。但現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，大多數(shù) PD-1/PD-L1單藥治療對胰腺癌的療效甚微[16]。單藥治療療效欠佳的主要原因可能是胰腺癌 TME 中缺乏 T 細胞浸潤，若增加 T 細胞在 TME 中的浸潤，或將改善單藥治療的效果。當然也有例外，Lupinacci等[17]的研究指出，在一些高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability， MSI）的胰腺癌患者中，PD-1單抗對腫瘤抗原新表位負荷高患者的治療是有效的。然而，一項Ⅱ期臨床試驗[18]報道了 Pembrolizumab 在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性胰腺癌中的療效，其總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）分別為4個月和2.1個月，與在其他腫瘤[19]（如 PFS 為16.5個月的結直腸癌）相比，結果不免令人失望。同樣，單用 CTLA-4抑制劑治療胰腺癌也被證實效果欠佳[20]?？傊?，免疫檢查點抑制劑的單藥治療臨床療效欠佳，免疫聯(lián)合治療將是未來免疫治療的重要研究方向。

2.3腫瘤疫苗

腫瘤疫苗在過去十多年間取得了巨大進展，是實體腫瘤中研究最為廣泛的免疫治療類型之一。腫瘤在發(fā)生發(fā)展時，機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和識別能力被削弱，因此腫瘤細胞可以避免被免疫系統(tǒng)清除。腫瘤疫苗能夠激活機體免疫系統(tǒng)，從而提升免疫系統(tǒng)識別和清除腫瘤細胞的能力[21]。因此，腫瘤疫苗應特異性地針對腫瘤的某種相關抗原，并能促使 T 細胞活化，同時能抑制 Treg 細胞，增強 T 細胞對腫瘤細胞的特異性殺傷力，達到高效的腫瘤清除。腫瘤疫苗可分為細胞疫苗（包括全腫瘤細胞疫苗和樹突狀細胞疫苗）、多肽疫苗和 DNA 疫苗，其中樹突狀細胞（dendritic cells， DCs）疫苗目前被認為是最有前景的腫瘤疫苗之一[22]。目前已有 DCs 疫苗“Algenpantucel-L”用于胰腺癌的臨床治療[23]。日本的一項研究[24]對354例晚期胰腺癌患者進行了預后因素分析，其中255例患者接受了標準化療并聯(lián)合 DCs 疫苗治療，其平均存活時間為16.5個月，這表明對接受化療的晚期胰腺癌患者聯(lián)合使用 DCs 疫苗的可行性，也證明了腫瘤疫苗是有確切療效的。GVAX 疫苗的作用機制是通過胰腺癌細胞修飾來刺激抗原呈遞細胞的抗原攝取和 T 細胞引發(fā)，以表達粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子。一項Ⅱ期臨床試驗[25]將93名患者隨機分配到 GVAX 加環(huán)磷酰胺聯(lián)合或不聯(lián)合 CRS-207組，結果顯示實驗組的 OS 為6.1個月，而對照組為3.9個月。然而，一項Ⅱb 期臨床試驗[26]顯示其 OS 并未明顯獲益?？傊?，目前特異性高的融合疫苗是研究的熱點，而存在的主要問題是缺乏可預測疫苗功效的有效生物標志物，所以未來的研究應集中在優(yōu)化目標識別、佐劑的開發(fā)以及預測性生物標志物識別上，將基因修飾技術應用到 DCs 疫苗的研究中或將是未來腫瘤疫苗的研究熱點之一。

2.4免疫聯(lián)合治療

目前胰腺癌的免疫聯(lián)合治療方案仍在探索中。一項名為“戰(zhàn)斗”（COMBAT）的試驗[27]，在轉移性胰腺癌患者中測試了 PD-1抑制劑 Pembrolizumab 和趨化因子受體（CXCR4）抑制劑 BL-8040聯(lián)合用藥的效果。試驗第一部分，37名接受其他療法后發(fā)生進展的患者，均接受了 Pembrolizumab 和 BL-8040的聯(lián)合治療，疾病控制率及中位總生存期均有明顯提高。而且，試驗發(fā)現(xiàn) BL-8040顯著改善了腫瘤免疫微環(huán)境，包括增加 CD8+效應 T 細胞腫瘤浸潤，減少髓樣抑制細胞，以及減緩 Treg 細胞的進一步減少。另外試驗發(fā)現(xiàn)，將試驗藥物作為二線治療的患者獲益更明顯，因此，試驗第二部分[28]更聚焦于二線治療。此前接受過一線化療方案（吉西他濱）治療后病情出現(xiàn)進展的22名轉移性胰腺癌患者，在 BL-8040+Pembrolizumab 的基礎上，加用伊立替康脂質體+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣的三藥化療方案進行治療，其客觀緩解率、疾病控制率以及反應中位持續(xù)時間均獲益明顯。這些結果表明，在晚期胰腺癌患者中，CXCR4抑制劑和 PD-1抑制劑聯(lián)合用藥可以增進化療的獲益。這項試驗仍在繼續(xù)隨訪，未來研究將比較 COMBAT 組合療法與其他治療方案，以進一步確定 COMBAT 組合療法是否比傳統(tǒng)療法更好。日本金澤大學的一項動物實驗[29]聯(lián)合應用了 PD-1抑制劑與吉西他濱，該研究通過建立胰腺癌肝轉移的小鼠模型，并將小鼠胰腺癌細胞移植到具有免疫功能的小鼠中，然后分別單用 PD-1抑制劑、吉西他濱以及組合使用吉西他濱和 PD-1抑制劑治療小鼠，并與未治療的對照組進行比較。結果顯示在聯(lián)合治療組的小鼠轉移性腫瘤組織中，觀察到 Th1淋巴細胞和 M1巨噬細胞浸潤增加，表明 PD-1抑制劑可通過提高 Th1型反應和 M1型巨噬細胞的活性增強抗腫瘤免疫。與單獨吉西他濱治療相比（中位生存期56天），聯(lián)合治療可顯著延長胰腺癌肝轉移小鼠的生存期（中位生存期66天）。

除 PD-1抑制劑的聯(lián)合治療外，其他免疫聯(lián)合治療方案也有所成效。吉西他濱聯(lián)用 DCs 疫苗，不但可以增強 T 細胞免疫反應，還可以增強全身化療作用[30];另有動物實驗將白介素-6（IL-6）聯(lián)合 PD-L1應用于小鼠胰腺癌模型，結果顯示胰腺癌腫瘤生長被明顯抑制[31];粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子疫苗聯(lián)合 PD-1治療顯著改善了胰腺癌模型小鼠的存活率[32]。但這些治療以及更多正在探索的免疫聯(lián)合治療方案，最終是否能夠突出重圍，仍需要大樣本的隨機對照試驗來驗證。

3小結

近年來，免疫治療在多種腫瘤的治療中取得了令人欣慰的進展和突破，讓胰腺癌的治療看到了希望。雖然目前胰腺癌的免疫治療尚未取得突破性進展，但其潛力巨大，前景可觀。其他的新興技術如不可逆電穿孔術（irreversible electroporation，IRE）、高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound， HIFU）等逐漸開始被應用于胰腺癌的臨床治療[33-34]，未來免疫治療還可以嘗試與這些新興技術聯(lián)合。隨著對胰腺癌分子生物學及其微環(huán)境特征研究的不斷深入，手術方式、放化療、免疫及靶向治療等領域的不斷探索進步，胰腺癌的精準治療、個體化治療、綜合治療的時代已經來臨，相信在不遠的將來，胰腺癌患者必定會迎來新的曙光。

[參考文獻]

[1] Freddie Bray BSc， MSc， PhD，et al. Global cancerstatistics 2018： GLOBOCAN estimates of incidence a ndmo rt a l ity w o rldwi de fo r 36 c a nc e rsi n 185 countries[J].CA： A Cancer Journal for Clinicians，2018，68（6）：398.

[2] Zheng RS，Sun KX，Zhang SW，et al.Report of cancerepidemiology in China， 2015[J].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi，2019，41（1）：19-28.

[3] Siegel RL， Miller KD， Jemal A.Cancer statistics，2019[J].CA Cancer J Clin，2019，69（1）：7-34.

[4] Ferlay J，Soerjomataram I，Dikshit R，et al. Cancerincidence and mortality worldwide： sources， methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Int J Cancer，2015，136（5）：E359-E386.

[5] Loannides CG，Loannides MG，O'Brian CA.T ‐ cellrecognition of oncogene products： A new strategy for immunotherapy， 1992[J].Molecular Carcinogenesis，1992，6（2）：77-82.

[6] Makohon-Moore Alvin，Iacobuzio-Donahue ChristineA. Pancreatic cancer biology and genetics from an evolutionary perspective[J].Nature Reviews Cancer，2016，16（9）：553-565.

[7] Li Botai， Zhu Lili， Lu Chunlai， et al.CircNDUFB2inhibits non-small cell lung cancer progression via destabilizingIGF2BPs and activating anti-tumor immunity[J].Nature Communications，2021，12（1）：295.

[8] Ramos CA， Dotti G. Chimeric antigen receptor （CAR）-engineered lymphocytes for cancer therapy[J].Expert Opin Biol Ther，2011，11（7）：855-873.

[9] Von Scheidt Bianca， Wang Minyu， Oliver AmandaJ，et al.Enterotoxins can support CAR T cells against solid tumors[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2019，116（50）：25229-25235.

[10] Beatty GL， O'Hara MH， Lacey SF， et al.Activity ofMesothelin-Specific Chimeric Antigen Receptor T Cells Against Pancreatic Carcinoma Metastases in a Phase 1 Trial[J].Gastroenterology，2018，155（1）：29-32.

[11] Colleen E. Annesley， Patrick Brown.Novel agents forthe treatment of childhood acute leukemia[J].Therapeutic Advances in Hematology，2015，6（2）：61-79.

[12] Song Yilin， Liu Zejie， Yang Jing， et al.Reserachprogress of immunotherapy for pancreatic carcinoma[J]. Journal of Modern Oncology，2017，25（10）：1651-1655.

[13] Shao N， Wan F，Zhu Y，et al.Conditional Survival inPatients with Advanced Renal Cell Carcinoma Treated with Nivolumab[J].Med Sci Monit，2019，25：6518-6522.

[14] Nosaki K， Saka H，Hosomi Y， et al. Safety andefficacy of pembrolizumab monotherapy in elderly patients with PD-L1-positive advanced non-small-cell lung cancer： Pooled analysis from the KEYNOTE-010， KEYNOTE-024， and KEYNOTE-042 studies[J].Lung Cancer，2019，135：188-195.

[15] De Sousa Linhares A，Battin C，Jutz S，et al .Therapeutic PD-L1antibodies are more effective than PD-1 antibodies in blocking PD-1/PD-L1 signaling[J]. Sci Rep，2019，9（1）：11472.

[16] Feng M，Xiong G， Cao Z，et al.PD-1/PD-L1 andimmunotherapy for pancreatic cancer[J].Cancer Lett，2017，407：57-65.

[17] Lupinacci RM，Goloudina A，Buhard O，et al .Prevalence of Microsatellite Instability in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas[J]. Gastroenterology，2018，154（4）：1061-1065.

[18] Sc hi za s D，C haral a mpa ki s N，Kol e C ，e t al .Immunotherapy for pancreatic cancer： A 2020 update[J]. Cancer Treat Rev，2020，86：102016.

[19] André T，Shiu KK，Kim TW，et al.Pembrolizumabin Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer[J].N Engl J Med，2020，383（23）：2207-2218.

[20] Colleen E. Annesley，Patrick Brown.Novel agents forthe treatment of childhood acute leukemia[J].Therapeutic Advances in Hematology，2015，6（2）：61-79.

[21] Avigan D，Vasir B，Gong J，et al .Fusion cellvaccination of patients with metastatic breast and renal cancer induces immunological and clinical responses[J]. Clin Cancer Res，2004，10（14）：4699-4708.

[22] Amedei A，Niccolai E，PriscoD.Pancreatic cancer：role of the immune system in cancer progression and vaccine-based immunotherapy[J].Hum VaccinImmunother，2014，10（11）：3354-3368.

[23] Coveler AL， Rossi GR，Vahanian NN， et al .Algenpantucel -L immunotherapy in pancreatic adenocarcinoma[J].Immunotherapy，2016，8（2）：117-125.

[24] Kobayashi M，Shimodaira S，Nagai K，et al .Prognostic factors related to add-on dendritic cell vaccines on patients with inoperable pancreatic cancer receiving chemotherapy：a multicenter analysis[J].Cancer Immunol Immunother，2014，63（8）：797-806.

[25] Whiting C，Lutz E，Nair N，et al .Phase II，randomized study of GVAX pancreas and CRS-207 immunotherapy in patients with metastatic pancreatic cancer： Clinical update on long term survival and biomarker correlates to overall survival[J].J Clin Oncol，2015，33：261.

[26] Le DT，Picozzi VJ，Ko AH，et al.Results from aPhase IIb，Randomized，Multicenter Study of GVAX Pancreas and CRS-207 Compared with Chemotherapy in Adults with Previously Treated Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma （ECLIPSE Study）[J].Clin Cancer Res，2019，25：5493-5502.

[27] Bockorny B，Semenisty V，Macarulla T， et al .BL-8040， a CXCR4 antagonist， in combination with pembrolizumab and chemotherapy for pancreatic cancer： the COMBAT trial[J].Nat Med，2020，26（6）：878-885.

[28] Weiss GJ，Blaydorn L，Beck J，et al.Correction to：Phase Ib/II study of gemcitabine， nab-paclitaxel， and pembrolizumab in metastatic pancreatic adenocarcinoma[J]. Invest New Drugs，2019，37（4）：797.

[29] Ho Tuyen Thuy Bich，Nasti Alessandro，Seki

Akihiro，et al.Combination of gemcitabine and antiPD-1 antibody enhances the anticancer effect of M1 macrophages and the Th1 response in a murine model of pancreatic cancer liver metastasis[J].Journal for Immunotherapy of Cancer，2020，8（2）：e001367.

[30]Kimura Y，Tsukada J，Tomoda T，et al.Clinicaland immunologic evaluation of dendritic cell-based immunotherapy in combination with gemcitabine and/or S-1 in patients with advanced pancreatic carcinoma[J].Pancreas，2012，41（2）：195-205.

[31]Mace TA，Shakya R，Pitarresi JR，et al.IL-6 and PD-L1 antibody blockade combination therapy reduces tumour progression in murine models of pancreatic cancer[J].Gut，2018，67（2）：320-332.

[32]Soares KC，Rucki AA，Wu AA，et al.PD-1/PDL1 blockade together with vaccine therapy facilitates effector T-cell infiltration into pancreatic tumors[J].J Immunother，2015，38（1）：1-11.

[33]Liu Shaopeng.Clinical application research of Nanoknife ablation in locallyadvanced unresectable pancreatic carcinoma[D].Zhengzhou University，2017：1-32.

[34]He Shenxu，XiongLiulin，Yu Jinsheng，et al.Highintensity focused ultrasound in the treatment of abdominal and pelvic malignant tumors：preliminary result in 140 cases[J].Chinese Journal of General Surgery，2000（8）：31-33.

（收稿日期：2021-11-12）