二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑治療多囊卵巢綜合征合并不孕癥的效果觀察

趙美林 廣蘭軍 洪惠蘭

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種常見于我國(guó)育齡期婦女的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病,其主要表現(xiàn)為稀發(fā)排卵或者卵巢呈多囊樣改變、機(jī)體雄激素分泌過(guò)多相關(guān)臨床癥狀或高雄激素血癥等［1］。多數(shù)PCOS 患者伴隨有長(zhǎng)期排卵生理功能障礙,故極易導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生,促排卵是經(jīng)常采用的治療措施［2］。目前臨床上應(yīng)用的促排卵藥物有克羅米芬、炔雌醇環(huán)丙孕酮片(商品名：達(dá)英-35)和來(lái)曲唑等,其中克羅米芬是促排卵的首選藥物,但仍有20%～25%的PCOS患者對(duì)克羅米芬存在耐藥現(xiàn)象,且克羅米芬治療時(shí)間過(guò)長(zhǎng)可對(duì)患者子宮內(nèi)膜的發(fā)育造成不利影響,同時(shí)還可使得宮頸黏液變得更加粘稠,從而明顯降低患者的妊娠率［3］。來(lái)曲唑是經(jīng)一線藥物治療無(wú)效后而采取的二線藥物,在促排卵方面效果較為顯著,但對(duì)胰島素的敏感度相對(duì)較差,對(duì)降低機(jī)體內(nèi)的雄激素表達(dá)水平效果不明顯［4］。二甲雙胍則可有效調(diào)節(jié)高胰島素血癥異常狀態(tài),顯著性增加卵巢對(duì)促排卵藥物的反應(yīng)［5］。因此本研究擬觀察二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS 合并不孕癥的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017 年12 月～2020 年2 月在鄂州二醫(yī)院婦產(chǎn)科住院治療的72 例PCOS 合并不孕癥患者作為研究對(duì)象,根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和觀察組,每組36 例。對(duì)照組年齡24～37 歲,平均年齡(29.6±3.5)歲；病程1～8年,平均病程(4.2±1.7)年。觀察組年齡25～38 歲,平均年齡(30.1±3.9)歲；病程1～9年,平均病程(4.5±1.8)年。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。本研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均同時(shí)符合PCOS 及不孕癥的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②患者及其家屬均知悉研究?jī)?nèi)容并簽字自愿參與；③無(wú)其他影響生殖功能的婦科疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期服用糖皮質(zhì)激素或影響內(nèi)分泌功能藥物者；②對(duì)本研究所采用的藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)者；③伴隨有影響高雄激素血癥或排卵生理功能障礙者。

1.3 方法 兩組患者入院均予以日常飲食控制和鍛煉運(yùn)動(dòng)。對(duì)照組采用來(lái)曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001)治療,月經(jīng)周期第5 天予以來(lái)曲唑2.5 mg/次,2次/d口服,連續(xù)治療5 d,治療結(jié)束后行陰道多普勒超聲檢查,詳細(xì)觀察卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度等情況,如子宮內(nèi)膜厚度＜4 mm 需給予戊酸雌二醇(華中藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H42021397)2～6 mg,1 次/d口服,一直到子宮內(nèi)膜厚度≥8 mm 方可停藥；如最大卵泡直徑≥18 mm 需肌內(nèi)注射絨毛膜促性腺激素(上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H31021960)10000 U,囑咐患者注射后20～36 h 內(nèi)同房；注射后第3 天復(fù)查排卵情況,如排卵正常則需要給予黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902)100 mg/次,2次/d口服,連續(xù)治療2 周；檢測(cè)血尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)水平確定患者是否妊娠,如妊娠失敗則停用藥物治療,如妊娠成功則繼續(xù)服用12 周。觀察組采用來(lái)曲唑聯(lián)合二甲雙胍治療,來(lái)曲唑藥物劑量及使用方法同對(duì)照組；月經(jīng)期第1 天給予二甲雙胍(吉林道君藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H22021585)500 mg/次,3次/d口服,連續(xù)治療90 d,治療結(jié)束后實(shí)施排卵治療,治療方法與對(duì)照組一致。

1.4 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者治療前后體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)及糖代謝指標(biāo)［空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FIN)、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance,HOMA-IR)］,采用葡萄糖耐量和胰島素釋放試驗(yàn)檢測(cè)兩組患者FPG、FIN,并計(jì)算HOMA-IR。②比較兩組患者治療前后性激素指標(biāo),采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)兩組患者血清促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、促卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、雌二醇(estradiol,E2)、睪酮(testosterone,T)。③比較兩組患者排卵指標(biāo)及妊娠率,采用陰道多普勒超聲檢測(cè)兩組患者治療期間卵泡生長(zhǎng)時(shí)間、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)量、排卵數(shù)量,統(tǒng)計(jì)兩組患者治療期及治療后3 個(gè)月內(nèi)妊娠率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 ()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BMI 及糖代謝指標(biāo)比較 治療前,兩組患者BMI 及FPG、FIN、HOMA-IR 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者BMI 及FPG、FIN、HOMA-IR 均低于治療前,且觀察組BMI及FPG、FIN、HOMA-IR 均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后BMI 及糖代謝指標(biāo)比較()

表1 兩組患者治療前后BMI 及糖代謝指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患者治療前后性激素指標(biāo)比較 治療前,兩組患者LH、FSH、E2、T 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者LH、E2、T 水平均低于治療前,且觀察組LH、E2、T 水平均低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,兩組患者FSH 水平與本組治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者FSH 水平組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后性激素指標(biāo)比較()

表2 兩組患者治療前后性激素指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患者排卵指標(biāo)及妊娠率比較 觀察組患者卵泡生長(zhǎng)時(shí)間短于對(duì)照組,優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)量、排卵數(shù)量多于對(duì)照組,妊娠率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者排卵指標(biāo)及妊娠率比較［,n(%)］

表3 兩組患者排卵指標(biāo)及妊娠率比較［,n(%)］

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

3 討論

PCOS 患者不但會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、卵巢組織呈多囊樣改變、高雄激素血癥及不孕等癥狀,而且還可出現(xiàn)肥胖、糖尿病及胰島素抵抗反應(yīng)等情況,對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響。PCOS 患者體內(nèi)存在明顯的胰島素抵抗反應(yīng),導(dǎo)致高血糖、高胰島素等糖代謝異常紊亂現(xiàn)象,長(zhǎng)期高胰島素血癥導(dǎo)致患者機(jī)體內(nèi)的葡萄糖分子利用能力明顯下降,同時(shí)胰島素還可導(dǎo)致卵巢、腎上腺分泌和釋放的雄激素明顯增加,且胰島素抵抗反應(yīng)還可促進(jìn)卵泡顆粒細(xì)胞的分化速度,最終影響了患者的排卵功能［7］。因此在積極促進(jìn)PCOS合并不孕癥患者排卵的同時(shí),還應(yīng)改善胰島素抵抗現(xiàn)象。

來(lái)曲唑?qū)儆谝环N非甾體類藥物,其可有效抑制機(jī)體內(nèi)芳香化酶的合成,解除雌激素對(duì)下丘腦/垂體的負(fù)反饋抑制作用,進(jìn)而誘導(dǎo)卵泡生長(zhǎng)的發(fā)育［8-12］。此外來(lái)曲唑通過(guò)抑制雌激素的轉(zhuǎn)化生成,使得雄激素在卵泡局部的表達(dá)水平顯著性升高,明顯增強(qiáng)卵泡對(duì)FSH 的敏感程度,最終提高患者對(duì)促排卵藥物的敏感程度［9］。與其他藥物比較,來(lái)曲唑?qū)ψ訉m內(nèi)膜、垂體下丘腦不會(huì)產(chǎn)生直接作用,有助于精子順利穿過(guò)宮頸黏液,子宮內(nèi)膜和胚胎組織的發(fā)育過(guò)程呈同步化,胚胎著床過(guò)程更為順利［13-16］。但多數(shù)PCOS 患者合并有肥胖,進(jìn)而發(fā)生胰島素抵抗現(xiàn)象,機(jī)體呈胰島素代償性升高表現(xiàn),進(jìn)而對(duì)雄激素水平及排卵生理功能造成明顯影響,因此本研究在采用來(lái)曲唑治療的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍。二甲雙胍是一種臨床常用的胰島素增敏劑,可明顯增強(qiáng)胰島素的敏感程度,改善機(jī)體內(nèi)的胰島素抵抗現(xiàn)象,顯著提高機(jī)體對(duì)葡萄糖分子的利用效能,并且明顯改善高胰島素血癥［17-20］。二甲雙胍通過(guò)改善胰島素抵抗現(xiàn)象和高雄激素血癥,進(jìn)而改善PCOS合并不孕癥患者的肥胖、月經(jīng)紊亂等表現(xiàn),最終促進(jìn)順利排卵［12］。本研究結(jié)果顯示,治療后,兩組患者BMI 及FPG、FIN、HOMA-IR 均低于治療前,且觀察組BMI(21.81±0.97)kg/m2、FPG(4.51±0.37)mmol/L、FIN(13.35±1.38)mmol/L、HOMA-IR(1.86±0.47)均低于對(duì)照組的(23.05±1.11)kg/m2、(4.98±0.40)mmol/L、(15.03±1.72)mmol/L、(2.60±0.49),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后,兩組患者LH、E2、T 水平均低于治療前,且觀察組LH(9.77±2.38)U/L、E2(110.24±8.75)pmol/L、T(1.97±0.59)nmol/L 均低于對(duì)照組的(12.16±2.72)U/L、(117.15±9.91)pmol/L、(2.72±0.67)nmol/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。由此提示二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑可明顯減輕PCOS 合并不孕癥患者體重,改善胰島素抵抗及性激素水平。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn),觀察組患者卵泡生長(zhǎng)時(shí)間(12.49±1.93)d 短于對(duì)照組的(17.52±2.76)d,優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)量(2.15±0.65)個(gè)、排卵數(shù)量(2.37±0.82)個(gè)多于對(duì)照組的(1.21±0.52)、(1.42±0.61)個(gè),妊娠率86.11%高于對(duì)照組的58.33%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。由此提示二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑可促進(jìn)PCOS 合并不孕癥患者的排卵,提高妊娠幾率。

綜上所述,二甲雙胍聯(lián)合來(lái)曲唑可減輕PCOS 合并不孕癥患者體重,改善胰島素抵抗及性激素水平,顯著提高患者的妊娠率,值得臨床廣泛應(yīng)用。