趙子辰，鄧姍，田秦杰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730)

類(lèi)脂性先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(lipoid congenital adrenal hyperplasia，LCAH)是由編碼類(lèi)固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白(steroidogenic acute regulatory protein，StAR)基因缺陷導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳疾病。在中國(guó)，LCAH是一種非常罕見(jiàn)的先天性腎上腺類(lèi)固醇生成缺陷疾病。典型的LCAH表現(xiàn)為腎上腺合成3種類(lèi)固醇激素(即糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素、性激素)均缺乏、促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)分泌增加及腎上腺皮質(zhì)增生。我們報(bào)道1例STAR新發(fā)基因缺陷致先天性腎上腺皮質(zhì)增生的中國(guó)患者，旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，減少誤診和漏診。

病例資料

患者，14歲，社會(huì)性別為女性，因“無(wú)第二性征發(fā)育，發(fā)現(xiàn)染色體為46，XY 8月”入院。

患者系其母第2胎第1產(chǎn)，孕期無(wú)特殊。出生時(shí)女性外陰，膚色較深。6個(gè)月時(shí)因反復(fù)感冒發(fā)熱伴嘔吐、嗜睡、膚色較深就診，考慮“腎上腺功能不全”。8個(gè)月時(shí)就診北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科，發(fā)現(xiàn)高血鉀、低血鈉，血壓一直正常，診斷Addison病，予激素治療，以后規(guī)律服用氫化可的松10 mg tid、氟氫可的松50 μg qd，電解質(zhì)保持正常。4歲診斷亞臨床甲減，口服雷替斯；6歲因“左腹股溝疝“行手術(shù)治療，具體不詳。

12歲時(shí)因無(wú)乳房發(fā)育和無(wú)月經(jīng)初潮就診內(nèi)分泌科。為進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)潛在的遺傳疾病，取患者外周血對(duì)腎上腺疾病相關(guān)基因(腎上腺panel)進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)STAR基因突變(表1)，并由Sanger測(cè)序驗(yàn)證了以下兩個(gè)基因突變：①NM_000349(STAR)：c.64+2T>G；②NM_000349(STAR)：c.677T>G(p.Val226Gly)。后者為新發(fā)突變，此前未在文獻(xiàn)中報(bào)道過(guò)。隨后，對(duì)其父母的外周血進(jìn)行Sanger測(cè)序，驗(yàn)證了患者的STAR基因c.64+2T>G變異來(lái)自父方，c.677T>G(p.V226G)變異來(lái)自母方(圖1)。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)分類(lèi)等級(jí)，STARc.677T>G功能預(yù)測(cè)為“可能致病的”。

紅色箭頭示患者攜帶的STAR基因突變位點(diǎn)，黃色色條示患者及父母與之對(duì)應(yīng)的基因位點(diǎn)。圖1 患者攜帶的兩個(gè)STAR基因變異及家系驗(yàn)證

13歲時(shí)查染色體為46，XY，激素檢查結(jié)果如表2所示，促性腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素升高，雌、孕、雄激素均降低。個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。

表2 患者13歲時(shí)激素水平

入院查體：身高162 cm，體重76 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 28.9 kg/m2。身高年增長(zhǎng)2 cm，近半年體重增加4.5 kg。無(wú)陰毛、腋毛，膚色偏黑，無(wú)喉結(jié)。乳房Tanner I期，外陰幼稚女性型，陰蒂不大，大小陰唇發(fā)育差，陰道可探入2 cm。

入院后完善全套類(lèi)固醇激素檢查，顯示類(lèi)固醇激素大多處于較低水平(表3)。盆腔超聲未見(jiàn)子宮，雙附件區(qū)可見(jiàn)中等回聲，右側(cè)2.1 cm×1.3 cm、左側(cè)2.5 cm×1.4 cm，均未見(jiàn)卵泡。完善腎上腺平掃CT，提示患者雙腎上腺萎縮(圖2)。

表3 患者類(lèi)固醇激素全套結(jié)果

A：截面1；B：截面2。圖2 腎上腺平掃CT

患者嬰兒期出現(xiàn)發(fā)熱、嘔吐、嗜睡、低鈉高鉀等腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀，青春期無(wú)自主月經(jīng)來(lái)潮及第二性征發(fā)育，基因檢測(cè)提示STAR基因缺陷，輔助檢查提示血皮質(zhì)醇偏低、血ACTH升高。本患者基本符合LCAH的主要表現(xiàn)，家系驗(yàn)證支持基因缺陷遺傳自父母雙方。不符合之處有兩點(diǎn)：(1)醛固酮水平為正常值低限，并無(wú)明顯的降低，但由于患者長(zhǎng)期服用氟氫可的松，不除外是外源激素補(bǔ)充后的水平；(2)患者腎上腺CT提示腎上腺萎縮，無(wú)明顯增生。

鑒別診斷方面，常見(jiàn)的主要考慮是17α羥化酶缺乏癥，在該疾病中，性激素和糖皮質(zhì)激素的合成受影響，而鹽皮質(zhì)激素合成通路是正常的。17α羥化酶缺乏癥的患者具有低水平的皮質(zhì)醇、性激素和17-羥孕酮，而孕酮、脫氧皮質(zhì)酮和皮質(zhì)酮顯著升高，常出現(xiàn)低腎素性高血壓、低血鉀，糖皮質(zhì)激素不足的癥狀以及性發(fā)育異常。本患者孕酮水平很低，且血鉀偏高、無(wú)高血壓，同時(shí)有明確的STAR基因缺陷，不考慮17α羥化酶缺乏癥。

入院后于全身麻醉下行腹腔鏡探查術(shù)。術(shù)中見(jiàn)子宮缺如；左側(cè)附件：左輸卵管未見(jiàn)，可見(jiàn)發(fā)育不全睪丸，2.0 cm×1.2 cm×1.2 cm，其頂端可見(jiàn)脂肪樣組織；右側(cè)附件：右輸卵管未見(jiàn)，可見(jiàn)性腺較左側(cè)略膨大，3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，其頂端可見(jiàn)脂肪樣組織(圖3)；乙狀結(jié)腸粘連于側(cè)盆壁。分離粘連，切除雙側(cè)性腺(圖4)。

圖4 切除的性腺剖面

術(shù)后病理診斷示雙側(cè)性腺可見(jiàn)曲細(xì)精管及附睪組織，未見(jiàn)生精現(xiàn)象。原發(fā)病方面，術(shù)后予口服激素治療：氫化可的松tid(劑量每次分別為15 mg、10 mg、10 mg)，氟氫可的松75 μg qd，補(bǔ)佳樂(lè)1 mg bid。亞臨床甲減方面，繼續(xù)予雷替斯口服75 μg qd。

患者術(shù)后兩周隨訪，腹部切口愈合良好，繼續(xù)服用氫化可的松tid(15 mg、10 mg、10 mg)、氟氫可的松75 μg qd、補(bǔ)佳樂(lè)1 mg bid，亞臨床甲減癥狀給予口服雷替斯75 μg qd。術(shù)后2.5月隨訪，恢復(fù)良好，不易乏力、感冒，但偶爾有膝關(guān)節(jié)疼痛、腰痛，自9月初自覺(jué)乳房稍有發(fā)育，睡眠、食欲好，大小便正常。

討 論

類(lèi)固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白(steroidogenic acute regulatory protein，StAR)由STAR基因編碼，它的作用是介導(dǎo)膽固醇從線粒體外膜向內(nèi)膜的轉(zhuǎn)移，這一過(guò)程為類(lèi)固醇激素合成的第一步，為糖皮質(zhì)激素、鹽皮質(zhì)激素和性激素的合成提供了底物。

STAR基因缺陷導(dǎo)致上述3種類(lèi)固醇激素的合成不足，表現(xiàn)為早發(fā)的腎上腺功能不全和性腺功能衰竭。性腺發(fā)育不良在嚴(yán)重程度和發(fā)病時(shí)間上存在性別差異，46，XY男性患兒在胎兒期已受累，妊娠6～12周期間Leydig細(xì)胞不能合成睪酮導(dǎo)致男性胎兒女性化外陰，而睪丸Sertoli細(xì)胞不進(jìn)行類(lèi)固醇合成，其正常分泌的抗苗勒管激素抑制子宮發(fā)育，故患兒無(wú)子宮，大多數(shù)受影響的46，XY患者由于雄激素不足而缺乏男性化表現(xiàn)。而46，XX患者幾乎均可有正常的青春期發(fā)育，在適當(dāng)?shù)哪挲g有月經(jīng)初潮，并有可能生育后代。這可能與體內(nèi)存在StAR非依賴機(jī)制的低水平甾體合成有關(guān)。46，XX胎兒卵巢不產(chǎn)生類(lèi)固醇激素，直到青春期前卵泡細(xì)胞并未受刺激或破壞，青春期開(kāi)始后LH刺激低水平的StAR非依賴性的類(lèi)固醇合成，每月有一個(gè)卵泡募集并受促性腺激素刺激，導(dǎo)致募集細(xì)胞內(nèi)膽固醇累積，細(xì)胞受膽固醇酯及其代謝物的毒性作用導(dǎo)致無(wú)隨后的孕激素高峰發(fā)生，因此患者不排卵，表現(xiàn)為不孕癥；而未募集的卵泡不受影響，每月一個(gè)新的募集卵泡可分泌雌激素，維持像正常月經(jīng)似的周期性子宮雌激素撤退出血；患者可表現(xiàn)有進(jìn)行性的高促性腺激素性性腺功能減退，一直到卵泡細(xì)胞被脂肪堆積而導(dǎo)致功能喪失為止[1]。

本例患者攜帶STAR基因的復(fù)合雜合突變，分別位于1號(hào)內(nèi)含子與6號(hào)外顯子上。1號(hào)內(nèi)含子中T→G堿基的改變(c.64+2T>G)是一種剪接突變，造成轉(zhuǎn)錄過(guò)程中RNA前體的剪接方式改變，使產(chǎn)生的成熟RNA中含有內(nèi)含子，造成性狀的改變，是致病性的。既往文獻(xiàn)中曾報(bào)道過(guò)兩例攜帶這種純合突變的患者[2]。6號(hào)外顯子上T→G的點(diǎn)突變(c.677T>G)為錯(cuò)義突變，導(dǎo)致編碼纈氨酸的密碼子變成編碼甘氨酸的密碼子，從而使多肽鏈中的氨基酸序列發(fā)生改變，該突變類(lèi)型此前未報(bào)道過(guò)。經(jīng)家系驗(yàn)證，該患者的兩個(gè)雜合變異分別來(lái)自父親和母親，位于不同的基因拷貝上，根據(jù)ACMG遺傳變異分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)這一新發(fā)突變(STARc.677T>G)是“可能致病的(likely pathogenic)”。ClinVar數(shù)據(jù)庫(kù)中此前記錄有這一位點(diǎn)T堿基缺失導(dǎo)致的移碼突變(c.677del)，功能預(yù)測(cè)同樣是“可能致病的(likely pathogenic)”。

由STAR基因缺陷導(dǎo)致的LCAH疾病表現(xiàn)是兩個(gè)獨(dú)立事件的結(jié)果：STAR基因突變導(dǎo)致的類(lèi)固醇生成缺陷是主導(dǎo)原因，隨后腎上腺皮質(zhì)中累積的膽固醇酯或進(jìn)一步造成激素合成細(xì)胞的損傷。最終臨床表型為嬰兒期即出現(xiàn)的腎上腺皮質(zhì)功能不全的臨床癥狀，如高鉀血癥、低鈉血癥、低容量、酸中毒等，嚴(yán)重者在嬰兒期死亡?；颊咄ㄟ^(guò)鹽皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素替代治療可以生存到成年。皮質(zhì)醇缺乏還會(huì)引起ACTH的前體阿黑皮素原的生成增加，裂解成ACTH、促黑素細(xì)胞激素，間接導(dǎo)致黑色素合成增加，引起色素沉著過(guò)度，因此患者的皮膚通常較黑。

大多數(shù)LCAH患者表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺增生[3]。也有個(gè)別文獻(xiàn)報(bào)道此類(lèi)患者的腎上腺是萎縮的，其中有一例中國(guó)患者的報(bào)道，患者在嬰兒期就表現(xiàn)為早發(fā)的腎上腺危象，血皮質(zhì)醇下降、ACTH升高，女性外陰而染色體為46，XY，符合經(jīng)典的LCAH，唯有腎上腺是偏小的[4]，與本病例類(lèi)似。國(guó)外也有1例類(lèi)似的腎上腺萎縮的報(bào)道，左側(cè)腎上腺未見(jiàn)，右側(cè)腎上腺縮小[5]。腎上腺萎縮的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。另有文獻(xiàn)中報(bào)道，非經(jīng)典型LCAH患者也可有腎上腺縮小的表現(xiàn)[6]。所謂非經(jīng)典型LCAH，雖有原發(fā)性腎上腺功能不全，但性腺功能正常，同時(shí)雙側(cè)腎上腺無(wú)增生。

LCAH在中國(guó)是一種非常罕見(jiàn)的先天性腎上腺類(lèi)固醇生成缺陷，其中完全型LCAH是最嚴(yán)重的類(lèi)型。而在日本和韓國(guó)，這種缺乏的患病率在所有先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)類(lèi)型中僅次于21-羥化酶缺乏癥，男/女性別的比例是3∶1，許多受累的個(gè)體在嬰兒期死亡(約有1/3靠替代治療存活)[7]。對(duì)于存在腎上腺皮質(zhì)功能減退的任何癥狀或體征、且外生殖器性別不清或呈女性的新生兒，應(yīng)考慮該診斷；若找不到腎上腺或性腺類(lèi)固醇生物合成活性的證據(jù)，則可確診。

利益沖突聲明所有作者均聲明本研究不存在利益沖突。