陶祥波

（成武縣人民醫(yī)院腫瘤科，山東 菏澤，274200）

結(jié)直腸癌（CRC）屬于消化道常見的惡性疾病，起病隱匿，早期無典型的癥狀，致使許多患者就診時(shí)失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。目前，化療方案是治療晚期CRC 的重要手段之一，其中FOLFOX6 是由奧沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣組成的一線化療方案，現(xiàn)已在CRC 晚期患者中得到了廣泛的應(yīng)用。然而，據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示 FOLFOX6 方案對(duì)于CRC 晚期的總體有效率僅為25%～50%。有研究發(fā)現(xiàn)，新生血管形成是腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵因素，可以為腫瘤生長(zhǎng)提供充足的血液供應(yīng)與營(yíng)養(yǎng)支持，而抑制腫瘤新生血管形成對(duì)于阻斷腫瘤細(xì)胞增殖具有重要的作用。近年來，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于腫瘤分子機(jī)制的認(rèn)知不斷深入，針對(duì)特定腫瘤分子的標(biāo)志及信號(hào)通路的靶向藥物，例如貝伐珠單抗、妥昔單抗等，逐漸應(yīng)用于臨床。在靶向治療技術(shù)中，貝伐珠單抗是一種分子靶向制劑，其對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）活性具有抑制作用，可以阻斷新生血管形成途徑，繼而減少腫瘤細(xì)胞的分裂與增殖。選取2019 年6月～2021 年5 月成武縣人民醫(yī)院收治的94 例CRC 晚期患者，應(yīng)用貝伐珠單抗靶向技術(shù)聯(lián)合FOLFOX6 化療，效果顯著?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年6 月～2021 年5 月成武縣人民醫(yī)院收治的94 例CRC 晚期患者作為研究對(duì)象。按照隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組與研究組，各47 例。對(duì)照組中男26 例，女21 例；年齡43～70 歲，平均年齡（55.65±4.45）歲；腫瘤部位為結(jié)腸24 例，直腸23 例；組織分化的類型為中分化29 例，低分化10 例，高分化8 例；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.52～29.02 kg/m，平均BMI（22.85±1.02）kg/m；合并冠心病2 例，高血壓7 例，糖尿病5 例，高脂血癥1 例。研究組中男25 例，女22例；年齡43～70 歲，平均年齡（55.48±4.40）歲；腫瘤部位為結(jié)腸23 例，直腸24 例；組織分化的類型為中分化29 例，低分化11 例，高分化7 例；BMI18.50～29.00 kg/m，平均BMI（22.84±1.10）kg/m；合并冠心病3 例，高血壓7 例，糖尿病4 例，高脂血癥1 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性?；颊吲c其家屬均知情，并簽署知情同意書。本研究方案已取得成武縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017 年版）》中CRC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查證實(shí)；②原發(fā)腫瘤的局部腫瘤-區(qū)域淋巴結(jié)-遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（TNM）分期為Ⅳ期；③預(yù)計(jì)生存期＞3 個(gè)月；④卡氏功能狀態(tài)（Kamofsky）評(píng)分＞70 分；⑤有可以測(cè)量的病灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重腦血管疾病、心力衰竭、心律失常；②存在多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移者；③患有急慢性感染性疾??；④既往有化療與分子靶向藥物治療史者；⑤意識(shí)不清、溝通與認(rèn)知障礙、患有精神疾病者；⑥哺乳期或妊娠期女性。

1.3 方法

對(duì)照組應(yīng)用FOLFOX6 化療治療。靜脈滴注100 mg/m奧沙利鉑（生產(chǎn)企業(yè)：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20143263，規(guī)格：50 mg），入院第1 天開始治療，每個(gè)療程僅用藥1 次，時(shí)間為2 h；亞葉酸鈣注射液（生產(chǎn)企業(yè)：重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20010615）400 mg/m靜脈滴注，入院第1 天開始治療，每個(gè)療程僅用藥1 次，時(shí)間為2 h；400 mg/m氟尿嘧啶（生產(chǎn)企業(yè)：天津金耀氨基酸有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020959）靜脈推注，之后靜脈滴注2400 mg/m的氟尿嘧啶，入院第1 天開始治療，每個(gè)療程僅用藥1 次，連續(xù)滴注46 h。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用貝伐珠單抗（生產(chǎn)企業(yè)：德國Roche Diagnostics GmbH，注冊(cè)證號(hào) S20170035，規(guī)格：100 mg∶4 mL）靶向技術(shù)治療，靜脈滴注5 mg/kg，時(shí)間為30～90 min，入院第1 天開始治療，每個(gè)療程僅用藥1 次。兩組上述方案每隔2 周重復(fù)治療1 次，共治療3 個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)

①根據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)（RECIST），評(píng)價(jià)兩組患者的治療效果。完全緩解為目標(biāo)病灶全部消失；部分緩解為病灶縮小≥30%；穩(wěn)定為基線病灶縮?。?0%，增加＜20%；無效標(biāo)準(zhǔn)為有新病灶或病灶增加≥20%?？傆行?（部分緩解+完全緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后比較兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物與生長(zhǎng)因子水平。在患者空腹情況下，采集5 mL 靜脈血，使用離心機(jī)分離血清后，以放射免疫分析法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物（CA199、CEA）水平，以及生長(zhǎng)因子（IGF-1、TGF-β1、VEGF）水平，具體操作方案嚴(yán)格按照設(shè)備與試劑盒說明書執(zhí)行。③針對(duì)兩組患者治療期間的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察與比較，包括口腔炎、惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞降低、周圍神經(jīng)毒性。并發(fā)癥發(fā)生率=（腹瀉+惡心嘔吐+口腔炎+白細(xì)胞降低+周圍神經(jīng)毒性）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

研究組治療的總有效率為72.34%高于對(duì)照組48.94%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者CA199 與CEA 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者CA199 與CEA 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組患者血清生長(zhǎng)因子水平比較

治療前，兩組患者TGF-β1、IGF-1、VEGF 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，研究組患者TGF-β1、IGF-1、VEGF 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

研究組并發(fā)癥發(fā)生率為27.66%與對(duì)照組25.53%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

3 討論

近年來，隨著人們生活水平與飲食結(jié)構(gòu)的變化，CRC 發(fā)病率也隨之攀升。由于CRC 早期癥狀不具有典型性，所以多數(shù)患者就診時(shí)已步入疾病的中晚期，失去了最佳治療時(shí)機(jī)，嚴(yán)重危及患者的生命安全。目前，化療是治療CRC 晚期的重要手段，其中FOLFOX 是治療CRC 晚期的一線化療方案，方案中使用的氟尿嘧啶是一種特異性細(xì)胞周期性藥物，主要在細(xì)胞DNA 合成中發(fā)揮作用；亞葉酸鈣自身并無抗腫瘤活性，但與氟尿嘧啶聯(lián)用后能夠調(diào)控氟尿嘧啶生化代謝，增強(qiáng)其藥效；奧沙利鉑則是三代鉑類藥物，具有顯著的抗腫瘤功效，能夠阻斷腫瘤DNA 合成與復(fù)制，對(duì)于直腸癌細(xì)胞的抑制作用優(yōu)于順鉑。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用FOLFOX 治療CRC 的效果有所欠缺，且藥物不良反應(yīng)多，整體療效仍有待提升。因此，需通過有效且安全的藥物改善CRC 患者預(yù)后，提高療效。

本研究對(duì)47 例CRC 患者在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗，結(jié)果顯示，研究組治療的總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？梢姡現(xiàn)OLFOX6 化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗治療可以有效提高對(duì)CRC 晚期患者的臨床療效。貝伐珠單抗作為抗VEGF 的單克隆抗體，通過與VEGF受體特異性結(jié)合，降低血管通透性，阻斷腫瘤血液供應(yīng)途徑，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。同時(shí)，貝伐珠單抗能夠抑制再生血管與新生血管的持續(xù)生成，對(duì)抗新生與殘存腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管退化，阻斷腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)途徑，重建腫瘤血管網(wǎng)絡(luò)。此外，貝伐珠單抗能夠促使存活血管趨向正常化，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)一步增加了抗腫瘤藥物的遞送，發(fā)揮出協(xié)同增效的作用。CRC 患者應(yīng)用FOLFOX6 化療與貝伐珠單抗聯(lián)合治療時(shí)，貝伐珠單抗直接在腫瘤血管發(fā)揮作用，將形態(tài)紊亂與管壁通透性高的腫瘤血管結(jié)構(gòu)及功能趨向正?；?，且抑制了血管生成，促使FOLFOX6 化療藥物順利進(jìn)入病灶，進(jìn)一步提高了藥物敏感度，繼而縮小腫瘤體積，控制病情進(jìn)展。

CA199、CEA、TGF-β1 是CRC 患者的常見血清標(biāo)志物，能夠反映腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展情況。IGF-1、VEGF 作為血清生長(zhǎng)因子，主要用于評(píng)估腫瘤新生血管情況。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者CA199、CEA、TGF-β1、IGF-1、VEGF 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）?？梢?，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX6 化療通過阻斷VEGF 對(duì)于血管通透性、內(nèi)皮細(xì)胞存活與遷移的相關(guān)作用，有效抑制了腫瘤血管的生長(zhǎng)、生成與轉(zhuǎn)移，繼而調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子與腫瘤標(biāo)志物水平，保障整體治療效果。從安全性來看，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。FOLFOX6在FOLFOX4 的基礎(chǔ)上將亞葉酸鈣兩日的推注量合并到1 天，而氟尿嘧啶使用頻次從2 次減到1 次，并將連續(xù)靜脈滴注總量提高至2400 mg/m，持續(xù)滴注46 h，通過減少氟尿嘧啶推注量與頻次，抑制相關(guān)不良反應(yīng)。而在奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶組成的FOLFOX6 方案基礎(chǔ)上聯(lián)合使用貝伐珠單抗治療，并不會(huì)增加不良反應(yīng)，證實(shí)貝伐珠單抗安全性較為理想。

綜上所述，CRC 晚期患者在FOLFOX6 化療的同時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗治療，效果顯著，值得臨床應(yīng)用。需要注意的是，由于本研究隨訪時(shí)間較短，關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFOX6化療對(duì)于CRC 晚期患者的遠(yuǎn)期療效仍有待長(zhǎng)期的觀察。