基于融合組合賦權和最優(yōu)聚類機器學習方法的五味子保胃護肝保健食品配方設計與評價

姚鑒玲，劉洪宇，程 杰，馬嘉慕，宋若蘭，于啊香，魏 靜，魏勝利，單東杰，折改梅*

基于融合組合賦權和最優(yōu)聚類機器學習方法的五味子保胃護肝保健食品配方設計與評價

姚鑒玲1，劉洪宇2，程 杰3，馬嘉慕1，宋若蘭1，于啊香1，魏 靜1，魏勝利1，單東杰1，折改梅1*

1. 北京中醫(yī)藥大學中藥學院，北京 100029 2. 國家市場監(jiān)督管理總局 食品審評中心，北京 100070 3. 東阿阿膠股份有限公司 國家膠類中藥工程技術研究中心，山東 聊城 252200

提出一種融合組合賦權、聚類、決策、評價等多種機器學習算法用于保健食品配方設計及評價的方法。以五味子為例，構建含五味子處方數(shù)據(jù)庫，篩選與五味子配伍高頻藥味并挖掘其關聯(lián)規(guī)則。同時結合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代科學研究建立評價指標體系，采用兼顧主觀性和客觀性的層次分析（analytic hierarchy process，AHP）-CRITIC（criteria importance though intercrieria correlation）組合賦權法和優(yōu)選的聚類算法對高頻藥味進行加權和聚類，結合中醫(yī)藥理論設計配方并進行逼近理想解排序（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）綜合評價。頻次統(tǒng)計得到黃芪、茯苓、人參等與五味子配伍高頻藥味31個，關聯(lián)規(guī)則分析顯示高頻藥味間更易產(chǎn)生強關聯(lián)。構建含3個一級指標、7個二級指標的評價指標體系，AHP-CRITIC組合賦權法計算出的指標組合權重從大到小依次為藥味傳統(tǒng)功效、現(xiàn)代文獻研究、在數(shù)據(jù)庫中的出現(xiàn)頻次，符合主觀認識和客觀數(shù)據(jù)。根據(jù)與專業(yè)知識的匹配度、算法運行效率及對數(shù)據(jù)的包容度優(yōu)選模糊C均值（fuzzy C-means，F(xiàn)CM）聚類，將高頻藥味分為5類。結合中醫(yī)藥理論及上述結果設計可能的新配方共11個，TOPSIS綜合評價排序的結果顯示，五味子-黃芪-白術-黨參是五味子保胃護肝保健食品可能的最優(yōu)新配方。該模型在中醫(yī)藥理論的指導下，提供了既能體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥配伍理論又有足夠現(xiàn)代科學研究成果支撐的中藥類保健食品配方設計與研發(fā)的創(chuàng)新思路與方法。

保健食品；五味子；組合賦權；AHP-CRITIC；K-均值；自組織神經(jīng)網(wǎng)絡；模糊C均值聚類；配方設計；綜合評價

保健食品是聲稱具有特定保健功能或者以補充維生素、礦物質(zhì)為目的的食品[1]。中藥類保健食品是大健康產(chǎn)業(yè)的主要組成部分，我國的保健食品中80%是功能保健食品，而中藥類保健食品占功能保健食品的70%以上[2]。中醫(yī)養(yǎng)生保健理論豐富，其治未病、預防、養(yǎng)生、保健等理念跟保健食品定位不謀而合[3]，中藥類保健食品因其深厚的中醫(yī)藥理論支撐和辨證保健的理念而備受消費者青睞。但研究顯示，受現(xiàn)有保健食品原料管理目錄的限制，目前市場上的中藥類保健食品配方原料組合多為簡單拼湊，并未體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥的配伍思想[4]。更重要的是保健食品在研發(fā)前期——配方設計階段不能充分利用現(xiàn)有原料藥功效，從而多方面制約了保健食品發(fā)展。因此，如何在有限的保健食品原料目錄中，創(chuàng)新地設計出既能體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥配伍理論又有足夠現(xiàn)代科學研究成果支撐的配方是中藥類保健食品目前面臨的迫切需要解決的問題。

數(shù)據(jù)挖掘指在大型數(shù)據(jù)存儲庫中自動發(fā)現(xiàn)有用信息的過程，是傳統(tǒng)數(shù)據(jù)分析方法與數(shù)據(jù)處理復雜算法的有機融合，包括關聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、決策及評價等系列算法，在工業(yè)、金融、醫(yī)學等領域發(fā)揮著重要的作用。有學者以保健食品可聲稱的功能為出發(fā)點，從已公布的保健食品配方、中成藥、方劑處方中挖掘新配方；研究方法多為借助相關平臺，通過關聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析得到核心藥味及可能的新組方[5]。這種功能導向的配方設計思路有一定新穎性，方法易于操作，但存在所選算法與分析對象存在不適配的現(xiàn)象[6-7]。課題組前期建立了以白及為主要原料，根據(jù)構建數(shù)據(jù)庫的特點和機器學習算法原理，采用層次分析（analytic hierarchy process，AHP）-自組織神經(jīng)網(wǎng)絡（self-organizing maps，SOM）聚類-逼近理想解排序（technique for order preference by similarity to an ideal solution，TOPSIS）等深度學習方法進行了保肝護胃功能保健食品配方設計和評價[8]。該方法對現(xiàn)有方劑、中成藥、保健食品組方等數(shù)據(jù)進行深度挖掘，并對可能的新配方進行了綜合評價，為保健食品的配方設計提供了創(chuàng)新思路。但是該研究方法未能把原料藥藥效學等現(xiàn)代科學研究成果有效的融合到保健食品配方設計中。

肝胃同治是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中治療肝、胃病的一個重要思想。清代名士葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中提出“肝為起病之源，胃為傳病之所”。肝胃同治思想在現(xiàn)代臨床中也得到了廣泛的應用，通過疏肝理氣、和胃降逆、益氣健脾等治法，調(diào)暢氣機，達到肝胃同治的效果[9-10]。保健食品中對化學性肝損傷和胃黏膜的輔助保護功能是肝、胃處于亞健康狀態(tài)時的輔助治療手段，分別對應了中醫(yī)病癥中的“脅痛”和“胃脘痛”，符合中醫(yī)肝胃同治的基本要求。五味子為木蘭科植物五味子(Turcz.) Baill. 的干燥成熟果實，味酸、甘，性溫，歸肺、心、腎經(jīng)；具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心的功能[11]?，F(xiàn)代藥理研究及臨床應用結果顯示，五味子具有極好的保肝護肝作用，同時對胃黏膜也有一定的保護作用[12]。

基于此，本研究以五味子為例，以傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中的肝胃同治思想為指導，建立現(xiàn)有保健食品及中藥相關的組方數(shù)據(jù)庫，挖掘核心組合。同時結合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代科學研究成果建立全面、客觀的評價指標體系，采用兼顧主觀性和客觀性的組合賦權法對評價指標進行賦權。最后結合最優(yōu)聚類算法的篩選結果，設計可能的新配方并進行綜合評價，為中藥類保健食品配方的設計和研發(fā)提供新的思路和方法。本研究技術路線見圖1。

圖1 五味子保胃護肝保健食品配方設計與評價技術路線

1 資料

1.1 數(shù)據(jù)來源、納入及處理

數(shù)據(jù)來源包括國家市場監(jiān)督管理總局（State Administration for Market Regulation，SAMR）特殊食品安全監(jiān)督管理司網(wǎng)站、藥智數(shù)據(jù)網(wǎng)（https://db.yaozh.com/）、中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)庫。檢索收集組方中含五味子，主治肝、胃疾病，具有和胃、健脾益氣、疏肝理氣功能的相關保健食品批文、方劑和中成藥處方及相關專利和文獻。

按下列標準對收集的數(shù)據(jù)進行篩選剔除：（1）剔除已注銷、相同批準文號、配方為單味藥的保健食品批文數(shù)據(jù)；（2）剔除名稱、劑型、藥味組成均相同的方劑和中成藥處方數(shù)據(jù)；（3）剔除相同申請?zhí)柕膶＠麛?shù)據(jù)；（4）相同題目及作者的同一篇文獻僅錄入1次。文獻處方數(shù)據(jù)錄入的標準：若基礎方中含有五味子，則不同加減方分開錄入；若基礎方中不含五味子，則僅錄入加減方中含有五味子的處方。篩選后共得到相關保健食品批文89條，方劑130首，中成藥處方181條，相關專利166條，文獻71篇。

按以下原則進行數(shù)據(jù)清洗及規(guī)范：（1）剔除保健食品配方中來源不明的提取物、化學藥品、營養(yǎng)素補充劑、藥用輔料及食品添加劑等；（2）藥味名稱和分類參考《中國藥典》2020年版[11]和《臨床中藥學》第2版[13]進行規(guī)范。涉及中藥別名（如花旗參等）、道地藥材（如川牛膝等）或中藥炮制方法（如炒白術等），若功效影響較小者，則規(guī)范為同種中藥名（如麥芽與炒麥芽）；若功效影響顯著者，則分別錄入（如菊花與野菊花）。

1.2 數(shù)據(jù)庫構建

將經(jīng)清洗和規(guī)范后的保健食品批文、方劑、中成藥、專利、文獻處方數(shù)據(jù)整合為一個數(shù)據(jù)庫，使用Microsoft Excel 2019對數(shù)據(jù)庫中藥味出現(xiàn)頻次、性味歸經(jīng)及功能分類進行統(tǒng)計分析。依據(jù)保健食品原料目錄的要求，篩選可用于保健食品的高頻藥味，得到高頻藥味原始數(shù)據(jù)庫。

2 方法

2.1 關聯(lián)規(guī)則分析

采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori模型，對高頻藥味進行關聯(lián)規(guī)則及網(wǎng)絡分析。

2.2 AHP-CRITIC（criteria importance though intercrieria correlation）組合賦權

2.2.1 評價指標體系構建 中藥類保健食品配方的原料藥味，首先應當在保健食品原料目錄中；其次，應依據(jù)擬研發(fā)保健食品的功能，根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論中藥的性味歸經(jīng)、功能主治篩選。此外，隨著中藥物質(zhì)組成和藥效機制研究的深入，應綜合各備選藥味的現(xiàn)代研究結果進行篩選。評價指標體系應滿足全面性、合理性、獨立性的原則[14]，結合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論及現(xiàn)代科學研究，設置3個一級指標，即藥味傳統(tǒng)功效、現(xiàn)代文獻研究及在數(shù)據(jù)庫中的出現(xiàn)頻次；7個二級指標，即功能分類、四氣、五味、歸經(jīng)、單味藥藥理作用研究、含某藥味復方研究、綜述及其他。最終確定評價指標體系如表1所示。

表1 評價指標體系

Table 1 Evaluation index system

一級指標二級指標 藥味傳統(tǒng)功效（A1）功能分類（B1） 四氣（B2） 五味（B3） 歸經(jīng)（B4） 現(xiàn)代文獻研究（A2）單味藥藥理作用研究（B5） 含某藥味復方研究（B6） 綜述及其他（B7） 在數(shù)據(jù)庫中的出現(xiàn)頻次（A3）

2.2.2 AHP-CRITIC組合賦權確定評價指標權重 主觀權重的確定采用AHP法。根據(jù)“保胃護肝雙功能”和“肝胃同治”兩核心目標，基于傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，確定各評價指標之間的相對重要關系，按1～9標度法對各評價指標打分賦值，構造各指標層的判斷矩陣。其中1表示同等重要，3表示稍微重要，5表示明顯重要，7表示強烈重要，9表示極端重要，2、4、6、8為上述相鄰判斷的中值[15]。對比矩陣結果通過一致性檢驗后，計算各一級指標主觀權重系數(shù)。

客觀權重的確定采用CRITIC法。CRITIC法是基于評價指標的對比強度和指標之間的沖突性來綜合確定指標客觀權重的方法，具有同時兼顧指標變異性大小和指標之間相關性的優(yōu)勢[16]。其具體計算方法如下。

（1）評價指標量化賦值：由于評價指標體系中藥味傳統(tǒng)功效下各二級指標的原始數(shù)據(jù)為定性指標，故結合藥味的性味歸經(jīng)及功能分類的統(tǒng)計分析結果，按照排序（前5）從高到低分別賦值5、4、3、2、1。如補虛藥在統(tǒng)計中出現(xiàn)頻次最高，則高頻藥味功能分類中凡屬補虛藥者，在功能分類（B1）這一指標上均可打5分，構造高頻藥味原始矩陣。

（2）客觀權重系數(shù)計算：假設有個待評價樣本，項評價指標，則原始矩陣為：

（1）

其中，x表示第個樣本第項評價指標的數(shù)值。為消除因量綱不同對評價結果的影響，對原始矩陣進行無量綱化處理形成標準化矩陣。由于所選評價指標均為效益性指標，故按公式（2）進行正向化處理。

（2）

'表示無量綱處理后的數(shù)值，x表示第項評價指標的數(shù)值

按公式（3）計算標準差，以表示指標變異性。按公式（4）計算相關系數(shù)，以表示指標沖突性。

（3）

（4）

按公式（5）計算信息量，信息量數(shù)值越大，表示該評價指標在整個評價指標體系中的作用越大，應該分配更多的權重。最后按公式（6）計算第個指標的客觀權重。

（5）

（6）

C表示第項評價指標的信息量；W表示第項評價指標的客觀權重

對評價指標的主觀權重和客觀權重進行Kendall一致性檢驗。依據(jù)檢驗結果選擇合適的方法計算組合權重，得到高頻藥味加權矩陣。

2.3 聚類算法優(yōu)選

由于構建的評價指標體系數(shù)據(jù)維度較高，為避免影響聚類結果，采用IBM SPSS Satistic 20軟件中的多維尺度分析對高頻藥味加權矩陣進行降維處理。

選用K-均值（K-means）聚類[17]、SOM聚類[18]和模糊C均值聚類（fuzzy C-means，F(xiàn)CM）[19-20]分別對降維后的數(shù)據(jù)進行聚類分析。以聚類結果是否符合傳統(tǒng)中藥藥味分類和中醫(yī)藥配伍理論為核心原則，以藥味聚類結果與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的匹配度、聚類算法運行效率及各聚類算法對本數(shù)據(jù)庫的包容度為評價指標，優(yōu)選適合本數(shù)據(jù)庫的聚類方法。

2.4 配方設計及TOPSIS綜合評價

根據(jù)關聯(lián)規(guī)則分析結果，提取藥味核心組合，綜合聚類優(yōu)選結果及中醫(yī)藥理論，以安全、有效、經(jīng)濟為原則，設計新配方，構造配方加權矩陣。TOPSIS綜合評價主要步驟為原始矩陣正向化→正向化矩陣標準化→計算得分并歸一化。由于本研究所選指標均為效益型指標，且在確定組合權重系數(shù)時已進行無量綱化處理，故只需將配方加權矩陣進行得分計算和排序。

3 結果

3.1 頻次統(tǒng)計分析

出現(xiàn)頻率排名前5的藥味為黃芪、茯苓、人參、甘草、白術，這些藥味均具有補氣、健脾的功效，符合肝胃同治思想中疏肝理氣、益氣健脾的治則。以出現(xiàn)頻次≥40且在保健食品原料目錄中為條件，篩選出31個高頻藥味，結果見表2。對藥味功能分類及性味歸經(jīng)統(tǒng)計分析顯示，溫性藥、甘味藥、補虛藥使用最多，由于肝、胃病的病因雜合，互為因果，相互轉(zhuǎn)化，易形成虛實夾雜之證，故治療中多使用性味溫和且有補益作用的藥物，以扶正氣[21]。使用的藥味中歸脾經(jīng)的最多，說明在肝、胃病治療時常以治脾為橋梁?？梢?，若想達到肝胃同治，補中益氣、理氣健脾確是一個可行的思路，結果見圖2。

3.2 關聯(lián)規(guī)則分析

支持度表示數(shù)據(jù)庫中頻繁項集出現(xiàn)的比例；置信度表示頻繁項集之間聯(lián)系的強度；增益用于衡量關聯(lián)規(guī)則前項出現(xiàn)提升后項出現(xiàn)的程度，若增益＞1，則可以認為前項和后項之間有良好的相關性[22]。

表2 含五味子處方中高頻藥味

Table 2 High-frequency traditional Chinese medicines in containing Schisandre Chinensis Fructus prescription

序號藥味出現(xiàn)頻次序號藥味出現(xiàn)頻次 1黃芪24317遠志75 2茯苓22018川芎73 3人參21719肉桂63 4甘草20620菟絲子57 5白術20121山楂53 6麥冬19222杜仲52 7當歸16423山茱萸52 8陳皮13724大棗49 9黨參12825補骨脂47 10山藥12326砂仁47 11枸杞子12127酸棗仁45 12白芍11628牛膝44 13葛根10629木香43 14丹參10030肉蓯蓉43 15地黃 9931烏梅43 16熟地 98

圖2 四氣(A)、五味(B)、歸經(jīng)(C)及功能分類(D) 分析

基于數(shù)據(jù)庫特性，設置支持度≥15%、置信度≥50%、最大前項數(shù)為1，關聯(lián)規(guī)則分析結果及網(wǎng)絡圖見表3（實例表示數(shù)據(jù)庫中頻繁項集出現(xiàn)的實際數(shù)目）和圖3。其中，白術-茯苓、黃芪-白術、人參-麥冬、黃芪-麥冬為核心藥對；關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡圖顯示，五味子與人參、黃芪、白術、茯苓、甘草為強關聯(lián)。

表3 高頻藥味關聯(lián)規(guī)則分析

Table 3 Analysis of association rules of high-frequency traditional Chinese medicines

后項前項實例/個支持度/%置信度/%增益 白術茯苓22032.44853.6361.809 黃芪白術20129.64654.2291.532 茯苓白術20129.64658.7061.809 人參麥冬19228.31954.1671.692 黃芪麥冬19228.31950.5211.427 白術當歸16424.18956.0981.892 茯苓當歸16424.18954.2681.672 黃芪當歸16424.18951.2201.447 白術陳皮13720.20657.6641.945 白術黨參12818.87961.7192.082 黃芪黨參12818.87955.4691.567 白術山藥12318.14252.8461.783 茯苓山藥12318.14256.0981.729 黃芪山藥12318.14251.2201.447 當歸白芍11617.10961.2072.530 白術白芍11617.10962.0692.094 甘草白芍11617.10952.5861.731 茯苓白芍11617.10950.8621.567 黃芪白芍11617.10950.8621.437

圖3 高頻藥味關聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡

3.3 評價指標權重確定

一致性指標（consistency index，CI）和一致性比例（consistency ratio，CR）是評價AHP分析結果一致性的2個重要參數(shù)，其值越小證明判斷矩陣的一致性越好，一般認為CR值小于0.1時矩陣的一致性可以接受[23]。依據(jù)AHP理論，構造一級指標相對于目標層的判斷矩陣并計算指標主觀權重，計算得到CI值為0.047，CR值為0.090，一致性檢驗通過。主觀權重與客觀權重經(jīng)Kendall一致性檢驗合格，考慮到計算上的簡便性和信息的完備性，以主觀權重與客觀權重的算術平均值作為該評價指標的組合權重[24]，結果見表4。

3.4 聚類優(yōu)選結果

3.4.1 數(shù)據(jù)降維處理 降維是通過線性或非線性變換，將數(shù)據(jù)從原始的高維空間嵌入至低維空間，在剔除不相干維度影響的同時使數(shù)據(jù)在低維空間中盡可能保持高維空間中的結構。本研究以各高頻藥味間的歐氏距離，采用多維尺度分析（multi-dimensional scaling，MDS）進行降維處理[25-26]。Stress系數(shù)可近似理解為模型剩余的殘差，其數(shù)值越接近0表明模型的解釋度越好；RSQ為決定系數(shù)，其數(shù)值越接近1證明模型的解釋度越好。因此，根據(jù)模型運算結果的Stress系數(shù)和RSQ可判斷降維效果。高頻藥味加權矩陣經(jīng)降維處理后，結果見圖4。模型運行Stress系數(shù)為0.070 3，RSQ為0.983 2，表示降維效果良好。

表4 一級指標組合權重確定結果

Table 4 Results of first-level indicators combination weight

指標主觀權重客觀權重組合權重 A10.717 20.319 70.518 5 A20.194 70.354 90.274 8 A30.088 10.325 40.206 8

圖4 高頻藥味二維坐標

3.4.2 聚類算法對比 對高頻藥味加權矩陣進行K-means聚類，設置聚類個數(shù)為5。在MATLAB軟件中對高頻藥味二維數(shù)據(jù)進行SOM和FCM聚類，SOM聚類中設置輸出層為8×8矩陣，拓撲聚類相似度示意圖中顏色越深，表示二者距離越遠，據(jù)此將輸出層64個拓撲節(jié)點分為5個類簇；FCM聚類中設置聚類個數(shù)為5，根據(jù)各高頻藥味在每一類簇中的隸屬度大小，可將同一藥味同時劃分至不同的類簇中，如黃芪在聚類2中的隸屬度為0.437 5，在聚類4中的隸屬度為0.352 3，則黃芪既可歸屬于聚類2，也可歸屬于聚類4。K-means、SOM、FCM聚類結果示意圖見圖5。根據(jù)隸屬度數(shù)值，以隸屬度≤0.6為標準，結合專業(yè)知識對聚類結果進行調(diào)整，結果見表5。

本模型采用結合了傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論和現(xiàn)代科學研究結果的評價體系，以加權后的數(shù)據(jù)矩陣進行聚類分析。因此，聚類結果是否符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥藥味分類和配伍理論是本模型優(yōu)選聚類方法的評判標準。通過對比K-means、SOM、FCM 3種聚類方法的結果發(fā)現(xiàn)，在K-means中，不同分類的藥味未被明顯區(qū)分，同一類簇中藥味間的配伍關系并不明顯，如聚類3中，補虛藥菟絲子、溫里藥肉桂、理氣藥砂仁、木香等被劃分到一起，這些藥味在肝胃同治的治則下常作為佐使藥輔助君藥、臣藥，而其相互之間的關系并不十分緊密。這可能與K-means聚類的初始點選擇為隨機選取，易導致聚類結果不穩(wěn)定有關。

A-SOM神經(jīng)網(wǎng)絡拓撲聚類相似度 B-FCM聚類圖 C-FCM聚類隸屬度矩陣圖

表5 K-means、SOM、FCM聚類結果

Table 5 Clustering results of K-means, SOM and FCM

類別K-meansSOMFCM 聚類1黃芪、甘草、白術甘草、白術甘草、白術、黃芪、人參 聚類2丹參、地黃、熟地、遠志、川芎、山茱萸、酸棗仁、肉蓯蓉丹參、山茱萸丹參、山茱萸 聚類3肉桂、菟絲子、山楂、杜仲、大棗、補骨脂、砂仁、牛膝、木香、烏梅地黃、肉桂、山楂、杜仲、牛膝、川芎、熟地、遠志、砂仁、酸棗仁、肉蓯蓉、烏梅枸杞子、地黃、熟地、遠志、川芎、肉桂、山楂、杜仲、砂仁、酸棗仁、牛膝、肉蓯蓉、烏梅 聚類4當歸、陳皮、黨參、山藥、枸杞子、白芍、葛根菟絲子、山藥、補骨脂、葛根、木香、大棗、當歸當歸、陳皮、山藥、葛根、菟絲子、大棗、補骨脂、木香 聚類5茯苓、人參、麥冬黨參、人參、黃芪、白芍、茯苓、麥冬、枸杞子、陳皮茯苓、黨參、麥冬、白芍

這一問題在SOM和FCM中在一定程度上得到了解決，如補虛藥菟絲子、大棗與當歸、山藥劃分到了一個類簇。就結果而言，SOM與FCM的結果比較相似。但同屬補虛藥且常配伍使用的人參和黃芪，在SOM中被分到了不同的類簇中，而FCM可將其劃分至同一類簇，符合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論的認識。同時，SOM計算較復雜，運行時間較長；FCM相對而言效率較高，且可根據(jù)隸屬度結合實際經(jīng)驗與專業(yè)知識進行調(diào)整[27]，故優(yōu)選FCM法作為五味子保胃護肝保健食品配方設計模型中的聚類算法。

在3種聚類方法中，清熱藥地黃和補虛藥熟地均被劃分至1個類簇，這提示聚類算法雖然能客觀地挖掘樣本間的深層聯(lián)系，但仍然存在與專業(yè)知識不相符的情況，所以最終結果需結合專業(yè)知識進一步確定。

3.5 配方設計及TOPSIS評價結果

依據(jù)“3.2”項中關聯(lián)規(guī)則分析結果，提取核心藥味黃芪、茯苓、人參、甘草、白術，提取核心藥對白術-茯苓、黃芪-白術，在肝胃同治理論的指導下，以五味子為核心藥味，結合FCM聚類結果設計新配方，最終形成11個新配方。采用TOPSIS法對新配方進行評價排序，結果見表6。

其中，甘草及其相關制劑的不良反應近年報道越來越多，其安全性受到了臨床使用及科學研究的高度重視。其不良反應涉及內(nèi)分泌、心血管、神經(jīng)、生殖、消化及免疫等多個系統(tǒng)[28]，以“假性醛固酮增多癥”中所表現(xiàn)的高血壓、低血鉀、浮腫、腹水最常見，相比于那些藥性劇烈或有毒性的藥物而言，甘草及其制劑致不良反應的程度大多數(shù)情況下相對較低，但存在“累積效應”，即隨著用藥時間的增加，不良反應發(fā)生的概率隨之增加。而保健食品具有適用范圍較廣，服用周期較長，對于原料的安全性要求高的特點。因此，盡管甘草在臨床中應用廣泛且在本研究中得分最高，但基于后續(xù)產(chǎn)品使用的安全性考慮，含甘草的配方不宜作為本研究中可選的最優(yōu)配方。

表6 配方設計及TOPSIS評價結果

Table 6 Results of formula design and TOPSIS evaluation

配方得分排名 五味子-黃芪-白術-甘草0.060 3 1 五味子-白術-茯苓-甘草0.050 8 2 五味子-黃芪-白術-黨參0.049 3 3 五味子-黃芪-白術-人參0.047 5 4 五味子-黃芪-白術-白芍0.043 8 5 五味子-黃芪-白術-麥冬0.038 8 6 五味子-白術-茯苓-黃芪0.038 7 7 五味子-白術-茯苓-黨參0.036 1 8 五味子-白術-茯苓-人參0.035 1 9 五味子-白術-茯苓-白芍0.030 710 五味子-白術-茯苓-麥冬0.026 611

因此，以五味子為核心藥味具有護胃保肝功能可能的最優(yōu)配方為五味子、黃芪、白術、黨參。方中黃芪味甘微溫，入脾、肺經(jīng)，補中益氣、升陽固表，為君藥；配伍白術補氣健脾，五味子益氣生津、保肝為臣藥，黨參健脾益氣協(xié)君藥升提下陷之中氣，與傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論相符。

4 討論

保健食品目前的研發(fā)重點主要集中在配方設計、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標準3個方面，配方設計是進行后續(xù)研究的關鍵和基礎[29]。對于中藥類保健食品而言，配方設計最能體現(xiàn)其獨特的優(yōu)勢，即在中醫(yī)藥理論的指導下，辨證分析，基于“君臣佐使”“七情和合”和“增效減毒”等配伍原則設計配方。如何將傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科學研究成果相結合，進行保健食品的配方設計是中藥類保健食品目前面臨的問題。因此，本研究提出將兼顧主客觀的數(shù)據(jù)挖掘算法融入保健食品配方設計過程中，通過構建同時體現(xiàn)傳統(tǒng)理論與現(xiàn)代研究的全面、合理的評價指標體系，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科學研究成果有機結合，從而進行新配方的演算。

本研究在課題組前期的研究基礎上，采用賦權-聚類-綜合評價的研究思路，在建模過程中，由于存在主觀賦權法主觀偏向性強，缺乏客觀可信度，而客觀賦權法有時不能反映決策者對不同指標重視程度，并且可能存在權重與實際專業(yè)知識不符合的問題。故本研究選擇了能綜合集成主、客觀信息的組合賦權法。其中，客觀賦權法并未選擇目前使用較多的熵權法，而選擇了CRITIC法，其優(yōu)勢在于同時考慮了指標變異性和指標間的相關性，完全利用數(shù)據(jù)自身的客觀屬性進行權重的計算。組合賦權方法的選用應以計算簡便且全面反映信息為原則，目前常用的方法有線性加權法[30]、變異系數(shù)法[31]、最小二乘法[32]、離差最大化法[33]等。本研究中主觀權重和客觀權重經(jīng)一致性檢驗合格，為計算簡便選擇主觀權重和客觀權重的算術平均值為組合權重。計算出的指標組合權重從大到小依次為藥味傳統(tǒng)功效（A1）、現(xiàn)代文獻研究（A2）、在數(shù)據(jù)庫中的出現(xiàn)頻次（A3）。但本研究所選指標仍有不足，保健食品的服用周期較長，其安全性也是生產(chǎn)研發(fā)中應重點關注的部分，而目前所選指標僅關注藥味的有效性，并未關注其安全性。后續(xù)可通過檢索藥味相關不良反應的報道或毒性研究等文獻進行評價，以完善評價體系。

聚類算法的選擇應根據(jù)聚類目的和數(shù)據(jù)特點綜合確定。由于本研究建立的數(shù)據(jù)庫信息較少，為更全面、深入地挖掘藥味間的聯(lián)系，綜合各聚類方法的特點，選擇K-means、SOM和FCM進行對比優(yōu)選。K-means簡單高效、時間和空間復雜度低，但與專業(yè)知識存在一定偏差，同時由于其初始點選擇為隨機選取，易導致聚類結果不穩(wěn)定。SOM與FCM均以隸屬度劃分類簇，運行結果相似，且基本符合專業(yè)知識。但相比之下FCM運行效率更高，可依據(jù)專業(yè)知識對聚類結果進行適當調(diào)整，因此選擇FCM為本模型的聚類方法。需要說明的是，本研究將聚類算法用于保健食品的配方設計是為了在現(xiàn)有基礎上挖掘數(shù)據(jù)內(nèi)部的深層關聯(lián)，并不是單純的合并同一類功效或與五味子關聯(lián)密切的藥味。因此，在聚類算法的優(yōu)選中，并未選擇現(xiàn)有聚類算法評價的外部或內(nèi)部指標，而采用了人為評價的方法，以保證聚類結果與專業(yè)知識的一致性。

為解決現(xiàn)有保健食品配方單一重復、與現(xiàn)代科學研究聯(lián)系不緊密的問題，本研究以現(xiàn)有保健食品、方劑、中成藥、專利和相關研究文獻中的處方數(shù)據(jù)為基礎，結合多種機器學習方法進行中藥保健食品配方設計，在符合保健食品審批備案要求的前提下，提供了既能體現(xiàn)傳統(tǒng)中醫(yī)藥配伍理論又有足夠現(xiàn)代科學研究成果支撐的中藥類保健食品配方設計與研發(fā)的創(chuàng)新思路與方法。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

[1] 於洪建, 吳春福. 我國中藥類保健食品的發(fā)展趨勢 [J]. 中草藥, 2016, 47(18): 3342-3345.

[2] 王林元, 張建軍, 王淳, 等. 對中藥類保健食品的認識及研究開發(fā)策略 [J]. 中國中藥雜志, 2016, 41(21): 3927-3930.

[3] 王進博, 陳廣耀. 基于中醫(yī)和法學對保健食品功能聲稱和證明標準的思考與建議 [J]. 中華中醫(yī)藥雜志, 2019, 34(12): 5782-5784.

[4] 楊明, 胡彥君, 王雅琪, 等. 基于中醫(yī)藥理論與優(yōu)勢的中藥保健產(chǎn)品設計思路 [J]. 中草藥, 2017, 48(3): 419-423.

[5] 任雪陽, 王宇, 魏勝利, 等.“保健功能-中藥-中藥”關聯(lián)的石斛保健食品配方規(guī)律分析及斑馬魚增強免疫力和緩解體力疲勞功能評價 [J]. 中草藥, 2022, 53(8): 2435-2448.

[6] 張睿, 王林元, 劉金蓮, 等. 輔助改善記憶中藥類保健食品和中成藥組方規(guī)律及特點分析 [J]. 中國中藥雜志, 2021, 46(13): 3222-3227.

[7] 陳豐, 陳紹紅, 柳海艷, 等. 輔助性保護化學性肝損傷保健食品配方的特點分析 [J]. 中草藥, 2018, 49(7): 1703-1709.

[8] 馬嘉慕, 劉曉云, 任雪陽, 等. 基于AHP-SOM聚類-TOPSIS的白及保胃護肝保健食品配方設計與評價 [J]. 中草藥, 2021, 52(18): 5676-5687.

[9] 潘曉霞, 白薛玲, 范妤, 等. 肝胃同治理論及其臨床應用 [J]. 陜西中醫(yī)藥大學學報, 2018, 41(4): 11-13.

[10] 何偉峰, 李舒婷, 黃顯偉. 葉天士“肝-胃”學術思想探析 [J]. 中國民族民間醫(yī)藥, 2016, 25(19): 1-3.

[11] 中國藥典[S]. 一部. 2020: 68.

[12] 任偉光, 張翠英. 五味子的研究進展及質(zhì)量標志物（Q-marker）的預測分析 [J]. 中草藥, 2020, 51(11): 3110-3116.

[13] 王建, 張冰. 臨床中藥學 [M]. 第2版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2016.

[14] 羅寧, 賀墨琳, 高華, 等. 基于改進的AHP-CRITIC組合賦權與可拓評估模型的配電網(wǎng)綜合評價方法 [J]. 電力系統(tǒng)保護與控制, 2021, 49(16): 86-96.

[15] Saaty T L. Decision making with the analytic hierarchy process [J]., 2008, 1(1): 83.

[16] Diakoulaki D, Mavrotas G, Papayannakis L. Determining objective weights in multiple criteria problems: The critic method [J]., 1995, 22(7): 763-770.

[17] Mac Queen J. Some methods for classification and analysis of multivariate observation [A] // Proceedings of the 5th Berkeley Symposium on Mathematical Statistics and Probability [C]. Berkeley: University of California Press, 1967: 281-297.

[18] Kohonen T. Self-organized formation of topologically correct feature maps [J]., 1982, 43(1): 59-69.

[19] Dunn J C. A fuzzy relative of the ISODATA process and its use in detecting compact well-separated clusters [J]., 1973, 3(3): 32-57.

[20] Bezdek J C. Numerical taxonomy with fuzzy sets [J]., 1974, 1(1): 57-71.

[21] 焦河玲, 唐成定, 周英武. 肝胃同病與肝胃同治[J]. 中國實用醫(yī)藥, 2007, 2(17): 93.

[22] 張磐, 丁泠允, 姜寧, 等. 基于支持度-置信度-提升度的配網(wǎng)自動化系統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘算法及應用[J]. 電測與儀表, 2019, 56(10): 62-68.

[23] 李艷萍, 喬琦, 柴發(fā)合, 等. 基于層次分析法的工業(yè)園區(qū)環(huán)境風險評價指標權重分析 [J]. 環(huán)境科學研究, 2014, 27(3): 334-340.

[24] 張玉, 魏華波. 基于CRITIC的多屬性決策組合賦權方法 [J]. 統(tǒng)計與決策, 2012(16): 75-77.

[25] Li K, Ma Z, Robinson D,. Identification of typical building daily electricity usage profiles using Gaussian mixture model-based clustering and hierarchical clustering [J]., 2018(231): 331-342.

[26] 張美霞, 李麗, 楊秀, 等. 基于高斯混合模型聚類和多維尺度分析的負荷分類方法 [J]. 電網(wǎng)技術, 2020, 44(11): 4283-4296.

[27] 彭顯剛, 賴家文, 陳奕. 基于聚類分析的客戶用電模式智能識別方法 [J]. 電力系統(tǒng)保護與控制, 2014, 42(19): 68-73.

[28] 武媛媛, 顧坤, 高茜茜, 等. 甘草類制劑不良反應及其機制研究進展 [J]. 藥物評價研究, 2018, 41(7): 1363-1368.

[29] 孫蓉, 齊曉甜, 陳廣耀, 等. 中藥保健食品研發(fā)、評價和產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀及發(fā)展策略 [J]. 中國中藥雜志, 2019, 44(5): 861-864.

[30] 馬愛迪, 岳忠, 孫寶平, 等. 基于改進組合賦權法的建筑火災保險費率研究 [J]. 中國安全科學學報, 2020, 30(11): 134-140.

[31] 王義保, 楊婷惠, 王世達. 基于組合賦權和灰色關聯(lián)的城市公共安全感評價 [J]. 統(tǒng)計與決策, 2019, 35(18): 45-50.

[32] 高佳南, 吳奉亮, 李文福. 基于最小二乘法的優(yōu)化組合權重模型在礦井環(huán)境舒適度評價中的應用 [J]. 安全與環(huán)境工程, 2020, 27(5): 177-183.

[33] 白麗麗, 白尚旺, 黨偉超, 等. 基于離差最大化組合賦權的煤礦安全評價研究 [J]. 計算機應用與軟件, 2021, 38(4): 82-87.

Formula design and evaluation ofhealth food for protecting gastric mucosa and liver based on combination of empowerment and clustering optimization machine learning algorithms

YAO Jian-ling1, LIU Hong-yu2, CHENG Jie3, MA Jia-mu1, SONG Ruo-lan1, YU A-xiang1, WEI Jing1, WEI Sheng-li1, SHAN Dong-jie1, SHE Gai-mei1

1. School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. Center for Food Evaluation, State Administration for Market Regulation, Beijing 100070, China 3. National Engineering Technology Research Center for Gelatin-based Traditional Chinese Medicine, Dong’e Ejiao Co., Ltd., Liaocheng 252200, China

A formula design and evaluation model was proposed, which integrated multiple machine learning algorithms such as combination of empowerment, clustering, decision making and evaluation.Taking Wuweizi () as an example, constructing the prescription database containing, screening high-frequency function ingredients could be used in health food and mining its association rules. Meanwhile, a comprehensive and objective evaluation index system was established, which combined theory of traditional Chinese medicine (TCM) and modern scientific research results. The analytic hierarchy process (AHP)-criteria importance though intercrieria correlation (CRITIC) combination empowerment was adopted, which considered both subjectivity and objectivity. K-means, self-organizing map (SOM) and fuzzy C-means (FCM) were optimized, high-frequency function ingredients were weighted and clustered by the approaches above. Then combined with TCM theory, the formulas were designed and conducted by technique for order preference by similarity to solution (TOPSIS) comprehensive evaluation.31 Kinds of high-frequency function ingredients containing Huangqi (), Fuling () and Renshen (et) were obtained by frequency statistics. The results of association rule analysis showed that strong association rules were more likely to be generated between high-frequency function ingredients. An evaluation index system containing three first-level indicators and seven second-level indicators was constructed. The combination weight of the index calculated by AHP-CRITIC combination empowerment was the traditional efficacy of medicine, modern literature research and the frequency of occurrence in the database from large to small, it is consistent with subjective knowledge and objective data. Fuzzy C-means (FCM) clustering was finally selected as the clustering algorithm in this paper according to the degree of matching with professional knowledge, the efficiency of algorithm operation and the degree of data tolerance, high-frequency function ingredients were divided into five categories. Combined with the TCM theory and results above, a total of 11 possible new formulas were designed. The results of TOPSIS method showed that--Baizhu ()-Dangshen () was the best possible new formula ofhealth food for protecting gastric mucosa and liver.Under the guidance of the theory of TCM, this model provided innovative ideas and methods for the formula design, research and development of TCM health food, which can embody the compatibility theory of TCM and modern scientific research results.

health food;; combination of empowerment; AHP-CRITIC; K-means; self-organizing maps (SOM); fuzzy C-means (FCM); formula design; comprehensive evaluation

R283.21；TS218；TP312

A

0253 - 2670(2022)14 - 4437 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.14.023

2022-01-20

河南省重大科技專項（211110310100）

姚鑒玲（2000—），女，碩士研究生，研究方向為中藥化學。E-mail: yaojianling00@126.com

折改梅（1976—），博士生導師，研究員，研究方向為中（民族）藥藥效成分和新藥創(chuàng)制研究。Tel: (010)53912129 E-mail: shegaimei@126.com

[責任編輯 潘明佳]