疫情期間急性白血病患者化療管理的挑戰(zhàn)和應(yīng)對(duì)策略

王 文，李斯儉，李 慧，黃園園，3，王 鳳，4，單珍卓瑪，5，陳波橋，4

（1.香港理工大學(xué)，香港 999077；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；3.成都市婦女兒童中心醫(yī)院，四川 成都 610015；4.四川大學(xué)華西醫(yī)院，四川 成都 610041；5.甘孜州人民醫(yī)院，四川 康定 626000）

1 新冠肺炎與急性白血病

1.1 血液腫瘤患者是新冠肺炎高危人群

新冠肺炎的患病率、死亡率有年齡差異，≥50 歲人群患病率為49.2%[1]，全球死亡率為0.2%，高齡（＞65 歲）、共病、肥胖及免疫缺陷是新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)因素[2-5]。對(duì)3 377 名血液腫瘤合并新冠肺炎患者的分析顯示，成人和兒童死亡率分別為34%和4%[6]。但也有文獻(xiàn)指出，得到這一數(shù)據(jù)的前提是資源充足、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)[7]。

惡性腫瘤患者出現(xiàn)新冠肺炎重癥的風(fēng)險(xiǎn)特別高，死亡率為25%～39%，這些患者中包括實(shí)體腫瘤和血液腫瘤患者[8-10]。有學(xué)者分析暴露于新冠病毒環(huán)境的20 名醫(yī)務(wù)人員和19 名血液腫瘤患者發(fā)現(xiàn)，53%的血液腫瘤患者確診新冠肺炎，25%的醫(yī)務(wù)人員確診新冠肺炎，血液腫瘤患者新冠肺炎感染率是普通人群的2 倍，死亡率（70%）是普通血液腫瘤患者的8 倍[10]。

1.2 急性白血?。ˋL）患者高度依賴醫(yī)療資源，疫情給其治療造成極大困難

AL 患者年齡有雙峰特征，45 歲以上患者發(fā)病率升高[11]，而其同時(shí)也屬于新冠肺炎高危人群。急性白血病侵襲程度高，進(jìn)展快，依賴住院治療、靜脈輸液、疾病監(jiān)測(cè)等醫(yī)療服務(wù)[12]。

新冠肺炎疫情引起多個(gè)國家和城市封鎖[13-15]，許多按計(jì)劃治療的AL 患者只能延遲或轉(zhuǎn)院[13]。封鎖使得醫(yī)療物資、藥品、試劑耗材不足[16]，AL 患者面臨治療困難與感染風(fēng)險(xiǎn)，生命安全受到嚴(yán)重影響[10，17]。

疫情期間，AL 患者需要權(quán)衡疾病治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)和益處。我們搜索各大數(shù)據(jù)庫，采用范圍綜述的方法分析疫情期間AL患者化療管理面臨的挑戰(zhàn)及應(yīng)對(duì)策略。

2 資料與方法

2.1 檢索策略

2.1.1 主題詞 緊扣研究主題，采用循證醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)檢索格式確定主題詞，中文主題詞通過同義詞擴(kuò)展進(jìn)行自由詞補(bǔ)充，英文主題詞利用PubMed 的主題詞搜索及Embase 的擴(kuò)展功能來補(bǔ)充。以中文主題詞為例，#1：急性白血病/急性髓系白血病/急性淋巴細(xì)胞白血??；#2：化療/藥物治療/抗腫瘤治療；#3：管理；#4：新型冠狀病毒肺炎/新型冠狀病毒感染/新型冠狀病毒/新冠肺炎。

2.1.2 檢索方式 主題詞與自由詞之間以or 連接，利用#1 and（#2 and #3）and #4 的方式及同義詞擴(kuò)展功能，檢索10 個(gè)數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase、CINAHL、Medline、Web of Science、Academic Search Premier、Cochrance Library），兩個(gè)網(wǎng)站（谷歌、必應(yīng)）和百度文庫，同時(shí)閱讀參考文獻(xiàn)擴(kuò)展補(bǔ)充資料。

2.2 文獻(xiàn)篩選和資料提取

將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote 軟件整理和去重，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)（見表1）由兩名接受過循證方法培訓(xùn)的研究者獨(dú)立閱讀題目、摘要和文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，比較篩選結(jié)果，一致率達(dá)90%以上。結(jié)果不一致時(shí)，請(qǐng)第3 位研究者確認(rèn)，篩選流程見圖1。

表1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

利用Excel 表格提取文獻(xiàn)信息，包括以下內(nèi)容：（1）基本信息：文章作者、題目、見刊時(shí)間、發(fā)表期刊、中科院分區(qū)、引用率；（2）研究方法和內(nèi)容：研究設(shè)計(jì)、目的、地點(diǎn)、對(duì)象、樣本量、持續(xù)時(shí)間、結(jié)果指標(biāo)、數(shù)據(jù)收集、結(jié)果和討論。

2.3 數(shù)據(jù)錄入與分析

數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 21.0 軟件，采用頻數(shù)、百分比進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2.4 文獻(xiàn)特征

本次納入文獻(xiàn)的發(fā)表期刊質(zhì)量較高，屬于中科院4 區(qū)及以上的期刊占73%，其中1 區(qū)期刊占21%。原始研究占61%，以個(gè)案報(bào)告及回顧性隊(duì)列研究為主，總體屬于小樣本量研究；二手資料分析占39%。歐洲、亞洲和北美洲的文獻(xiàn)較多，其中，歐洲的文獻(xiàn)占33%。

3 結(jié)果

3.1 AL 患者化療管理面臨的挑戰(zhàn)

3.1.1 化療前面臨的挑戰(zhàn) 醫(yī)療資源減少及感染風(fēng)險(xiǎn)增加是AL 患者化療面臨的首要問題。疫情給醫(yī)療機(jī)構(gòu)造成的壓力是史無前例的（見圖2），防護(hù)物質(zhì)缺乏及優(yōu)先照護(hù)新冠肺炎患者、醫(yī)務(wù)人員感染，使AL 患者化療變得更加困難[12，18]。疫情期間，40.8%的急性白血病患者治療方案有所改變，原因?yàn)橘Y源限制、醫(yī)療政策和患者意愿[6]，40.2%和15.4%的患者因選擇性入院和急救服務(wù)暫停而選擇在化療中心接受治療，即使化療已經(jīng)開始，一旦感染新冠肺炎化療也必須暫停[3，7]。此外，藥物不足、未適時(shí)調(diào)整的保險(xiǎn)政策也給AL 患者化療帶來困難[16]。疫情使各種醫(yī)療服務(wù)變得緩慢，對(duì)AL 患者短期生存率造成影響[13]。

圖2 化療前面臨的挑戰(zhàn)

3.1.2 化療中面臨的挑戰(zhàn) 疫情導(dǎo)致AL 患者化療方案、時(shí)間改變，使復(fù)發(fā)率、死亡率升高。AL 患者就醫(yī)過程中與醫(yī)務(wù)人員接觸頻繁，例如，輸液、抽血、輸血；同時(shí)，緊急就醫(yī)、門診監(jiān)測(cè)等也需要往返于多個(gè)區(qū)域[17]，接觸各種醫(yī)療設(shè)備，這些都會(huì)使感染風(fēng)險(xiǎn)增加。AL 患者風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別及病情緩解程度各不相同，延遲化療對(duì)病情進(jìn)展和預(yù)后產(chǎn)生不可預(yù)測(cè)的影響。11.3%病情完全緩解的AL 患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，盡管延遲化療、虛擬醫(yī)療與復(fù)發(fā)沒有關(guān)系，但合并新冠肺炎的AL 患者復(fù)發(fā)率更高。AL 誘導(dǎo)緩解方案中大劑量阿糖胞苷及兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）治療方案中的蒽環(huán)類藥物具有較強(qiáng)的骨髓毒性及免疫抑制作用。因此，對(duì)于預(yù)后較好的ALL，我們不應(yīng)改變化療方案，但目前臨床證據(jù)較少，也沒有明確的化療指南[19]（見圖3）。

圖3 化療中面臨的挑戰(zhàn)

3.1.3 化療后面臨的挑戰(zhàn) 化療后，AL 患者免疫力持續(xù)下降，對(duì)隨訪和支持治療的需求增加，進(jìn)而導(dǎo)致感染新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]，見圖4。

圖4 化療后面臨的挑戰(zhàn)

3.2 隔離期間的心理護(hù)理

未感染新冠肺炎的住院患者中，70%的人有焦慮情緒，而感染患者及其家屬隔離期間會(huì)出現(xiàn)更加嚴(yán)重的焦慮情緒，心理需求增加[3]。

3.3 化療管理策略

（1）研究表明，積極抗腫瘤治療并未明顯增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，在確診新冠肺炎前30 天內(nèi)接受抗腫瘤治療的患者被認(rèn)為進(jìn)行了積極抗腫瘤治療。AL 治療分為常規(guī)化療、低強(qiáng)度化療、低甲基化藥物治療、單克隆抗體治療、免疫調(diào)節(jié)藥物治療、分子靶向治療等。單克隆抗體治療聯(lián)合細(xì)胞毒性化療被歸為常規(guī)化療。延遲化療是指晚于預(yù)定時(shí)間的化療。近期接受全身抗腫瘤治療的患者與未接受積極抗腫瘤治療的患者死亡相對(duì)危險(xiǎn)度為1.17，前者死亡率比后者高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[6]。接受低甲基化藥物治療的患者比強(qiáng)化化療患者的死亡率低53%[20]，有臨床醫(yī)生指出，AL 化療不應(yīng)該被延遲[1]。

臨床上對(duì)是否應(yīng)該延遲合并新冠肺炎的ALL 患者的化療尚無明確規(guī)定，但AL 合并新冠肺炎者應(yīng)該停止化療[7]。有個(gè)案研究指出，阿爾及利亞6 例兒童血液腫瘤患者確診為新冠肺炎，全部停止化療，死亡2 例（1 例是異基因造血干細(xì)胞移植的ALL 患兒，1 例是接受強(qiáng)化化療的難治性ALL 患兒），死亡率為33%[7]。有研究報(bào)告1 例4 歲新冠肺炎ALL 患兒未進(jìn)行任何化療，微小殘留病灶（MRD）水平卻降低了，雖然病情好轉(zhuǎn)，但僅僅是個(gè)案，不具有代表性[21]。

也有個(gè)案研究表明，按計(jì)劃化療能夠有效控制病情。1 例確診ALL 合并輕癥新冠肺炎的3 歲患兒，按計(jì)劃誘導(dǎo)緩解化療（甲基強(qiáng)的松+長(zhǎng)春新堿+天門冬酰胺酶），沒有采取針對(duì)新冠肺炎的治療，病情得到控制，證明按計(jì)劃治療的可行性[1]。1 例10 歲ALL 患兒在進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解后的第8 天確診新冠肺炎，暫?；?，14 天后轉(zhuǎn)陰，病情好轉(zhuǎn)出院。研究者提到，誘導(dǎo)緩解方案的推遲可能對(duì)患兒預(yù)后產(chǎn)生不良影響[22]。

未感染新冠肺炎的ALL 患兒不應(yīng)被延遲化療，感染新冠肺炎的患兒應(yīng)盡早啟動(dòng)化療，強(qiáng)化化療患者的風(fēng)險(xiǎn)較高。

要想進(jìn)一步了解新冠肺炎對(duì)新確診惡性腫瘤患者的影響，就需要根據(jù)臨床癥狀、腫瘤類型和治療方案，對(duì)啟動(dòng)或延遲治療的風(fēng)險(xiǎn)和益處進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估[1，23]。疫情期間，根據(jù)AL 疾病種類提出的化療調(diào)整建議見表2。

表2 化療方案調(diào)整建議

（2）不輕易取消激素。激素是AL 化療方案中的關(guān)鍵藥物，疫情期間，激素的使用有很大爭(zhēng)議，若計(jì)劃取消PH+ALL 患兒誘導(dǎo)緩解方案中的大劑量類固醇，建議通過多學(xué)科會(huì)診再做決定；而鞏固治療階段，建議遵循方案[24]。

（3）提高輸血閾值。針對(duì)血紅蛋白＜55 g/L 或＜60 g/L 伴有明顯貧血癥狀的患者應(yīng)有限輸注紅細(xì)胞；血小板＜10×109/L或＜15×109/L 伴有明顯出血傾向及發(fā)熱者可輸注血小板，同時(shí)輸注重組人血小板生成素或血小板生成素受體激動(dòng)劑[8]。

（4）環(huán)境管理。有研究者提出，應(yīng)對(duì)普通病房進(jìn)行區(qū)域劃分，將確診患者、疑似患者及其他患者分開[4，25]；醫(yī)院應(yīng)設(shè)置保護(hù)性隔離區(qū)域[3，20]，各區(qū)域之間封鎖，持續(xù)清潔[26]。

（5）控制人員流動(dòng)，實(shí)施篩查制度。病區(qū)實(shí)行訪客登記制度，醫(yī)護(hù)人員分時(shí)就餐[4，10，19，21]；避免人員聚集，實(shí)行患者預(yù)約入院制度；患者入院前進(jìn)行核酸抗體篩查、CT 檢查[4，27]。

4 討論

4.1 上下聯(lián)動(dòng)、多部門協(xié)作

有研究指出，專科醫(yī)院與基層醫(yī)院合作，穩(wěn)定期惡性血液腫瘤患者及非侵襲性血液病患者可以推遲化療或者就近化療。?？漆t(yī)院醫(yī)護(hù)人員與患者提前溝通，對(duì)病情進(jìn)行評(píng)估，通過遠(yuǎn)程醫(yī)療及電子郵件發(fā)送處方[28]，確?；颊攉@得最優(yōu)治療的同時(shí)，行政部門和腫瘤學(xué)專家協(xié)作，盡量不縮減腫瘤學(xué)護(hù)理[15]。

4.2 提倡基于網(wǎng)絡(luò)的遠(yuǎn)程醫(yī)療，避免疾病傳播

有專家指出，遠(yuǎn)程醫(yī)療可以達(dá)到隔離目的，非重癥血液病患者可通過網(wǎng)上就診、門診購藥、自我管理等方式進(jìn)行治療[29]。遠(yuǎn)程醫(yī)療對(duì)患者和照護(hù)者都是安全的[30]。

4.3 提高輸血閾值，適當(dāng)使用生長(zhǎng)因子減少門診次數(shù)

適當(dāng)提高輸血閾值可以緩解血液供應(yīng)壓力。對(duì)于使用生長(zhǎng)因子的患者，建議使用促紅素，減少紅細(xì)胞損傷，可預(yù)防性用藥，如輸注抗纖維蛋白溶解藥。

5 結(jié)語

新冠肺炎疫情期間，AL 患者化療不應(yīng)被無理由延遲。管理人員可根據(jù)地區(qū)、疾病分期、化療階段綜合判斷患者能否完成化療；病區(qū)采取相應(yīng)措施切斷傳播途徑，減少院內(nèi)感染；政府及醫(yī)院合理配置醫(yī)療資源，滿足AL 患者化療需求。