原發(fā)性膽汁性膽管炎患者發(fā)生橋本氏甲狀腺炎的臨床特征及預(yù)后分析

張靜怡， 唐映梅

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 昆明 650000

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以肝臟為主要靶器官的慢性進(jìn)展性自身免疫性膽汁淤積性疾病。目前，PBC的發(fā)病原因尚未完全闡明，一般認(rèn)為有環(huán)境、遺傳、免疫等多種因素參與。PBC患者常伴發(fā)肝外自身免疫性疾病，可累及各個(gè)系統(tǒng)，自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)病率較高，其中以橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)最為多見(jiàn)。甲狀腺作為人體重要的內(nèi)分泌代謝器官，與肝臟在脂質(zhì)代謝、糖代謝等生化反應(yīng)中相互作用、相互影響。然而，目前尚無(wú)針對(duì)PBC合并HT的相關(guān)研究報(bào)道，本研究旨在探討PBC合并HT的臨床特征、相關(guān)因素以及預(yù)后特點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2018年1月—2020年12月于本院確診為PBC并完善甲狀腺功能檢查的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：PBC的診斷符合《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015)》[1]。HT的診斷符合《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[2]，其他自身免疫疾病的診斷分別符合干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、抗磷脂綜合征相關(guān)診治指南[3-6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)合并其他病毒性肝炎、代謝相關(guān)性肝病、藥物性肝損傷、布加綜合征等其他肝病患者。

1.2 研究方法 收集患者的一般資料(性別、年齡、吸煙史、飲酒史)、病史[糖尿病史，高血壓病史，PBC病程，熊去氧膽酸(UDCA)用藥、療程和應(yīng)答情況，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)治療史，其他自身免疫疾病史、激素使用史]、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、生化、凝血功能、Ig、補(bǔ)體、IL-6、甲狀腺激素、甲狀腺抗體、ANA譜、自身免疫性肝病相關(guān)抗體)、影像學(xué)資料(腹部B超、腹部CT、甲狀腺超聲)，預(yù)后分析采用Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分。Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分=0.871×ln[膽紅素(mg/dL)]-2.53×ln(白蛋白(mg/dL))+0.039×年齡+2.38×ln[凝血酶原時(shí)間(s)]+0.859×是否出現(xiàn)腹水(是=1，否=0)[7]。對(duì)UDCA治療后生化指標(biāo)應(yīng)答的評(píng)價(jià)采用北京標(biāo)準(zhǔn)[8]：UDCA治療6個(gè)月，ALP≤3倍正常值上限，膽紅素或/和白蛋白水平恢復(fù)正常。

根據(jù)甲狀腺疾病累及情況對(duì)患者進(jìn)行分組，發(fā)生HT的PBC患者為HT組，甲狀腺未受累及的PBC患者為非HT組，分析兩組患者的一般資料、病史、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查，分析PBC和HT之間的相關(guān)因素，探討PBC合并HT對(duì)患者預(yù)后的影響。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入PBC患者301例，其中，男40例，女261例，平均年齡(55.76±11.53)歲。其中，未受甲狀腺疾病累及患者88例(29.24%)，低T3綜合征患者41例(13.6%)，HT患者83例(27.6%)，甲狀腺結(jié)節(jié)患者37例(12.3%)，原因不明的臨床型甲狀腺功能減退患者9例(3%)，原因不明的亞臨床甲狀腺功能減退癥患者23例(7.6%)，膠質(zhì)性潴留囊腫患者9例(3%)，甲狀腺癌患者8例(2.7%)，甲亢患者3例(1%)。合并其他自身免疫系統(tǒng)疾病患者57例(18.9%)，其中合并干燥綜合征患者44例(14.62%)，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者6例(1.99%)，合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者6例(1.99%)，合并抗磷脂抗體綜合征患者5例(1.66%)；其中4例(1.33%)患者同時(shí)合并兩種及以上其他自身免疫系統(tǒng)疾病。

2.2 PBC患者中非HT與HT組一般資料比較 PBC患者中，HT組女性患者數(shù)量、Child-Pugh評(píng)分、肝硬化發(fā)生率均明顯高于非HT組(P值均<0.05)。吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、合并其他自身免疫性疾病史、PBC病程、UDCA應(yīng)答情況、激素使用史、BMI水平兩組患者無(wú)明顯差異(P值均>0.05)(表1)。

表1 PBC患者中非HT組與HT組一般臨床資料比較

2.3 PBC患者中非HT與HT組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

PBC患者中，HT組TC、TG、LDL、C3水平均明顯低于非HT組(P值均<0.05)，HT組患者IgA、IL-6、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)水平均明顯高于非HT組(P值均<0.05)。ALT、AST、ALP、GGT、總蛋白(TP)、TBil、HDL、IgG、IgM、C4水平，AMA-M2、ANA、SSA、SSB、gp210、sp100陽(yáng)性率兩組患者無(wú)明顯差異(P值均>0.05)(表2)。

2.4 PBC肝硬化患者中非HT組與HT組失代償癥狀比較 PBC肝硬化患者中，脾腫大、食管胃底靜脈曲張、腹水、消化道出血、肝性腦病發(fā)生率非HT組與HT組患者均無(wú)明顯差異(P值均>0.05)(表3)。

2.5 PBC患者中非HT與HT組臨床癥狀比較 PBC患者中，HT組患者乏力、納差、腹脹、水腫癥狀的發(fā)生率均明顯高于非HT組(P值均<0.05)。黃疸、瘙癢癥狀的發(fā)生率兩組患者均無(wú)明顯差異(P值均>0.05)(表4)。

表4 PBC患者中非HT與HT組臨床癥狀比較

2.6 PBC患者發(fā)生HT的危險(xiǎn)因素分析 以PBC患者是否合并HT為因變量，將上述相關(guān)性分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量作為自變量帶入二元logistic回歸方程分析，結(jié)果顯示，Child-Pugh評(píng)分、TgAb、TPOAb升高是PBC患者發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表5)。

表5 PBC患者發(fā)生HT的多因素分析

2.7 合并HT對(duì)PBC患者預(yù)后的分析

2.7.1 各影響因素與Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性分析 以Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分評(píng)估PBC患者的預(yù)后情況，分析各影響因素與Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性。Spearman相關(guān)性分析顯示，年齡、AST、ALP、TBil、IgA、IL-6、脾腫大、食管胃底靜脈曲張、腹水、消化道出血、肝性腦病、肝硬化、TIPS治療、合并HT、gp210陽(yáng)性率與Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分呈正相關(guān)(P值均<0.05)，UDCA治療應(yīng)答情況、TP、TC、HDL、LDL、C3、C4、BMI水平與Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P值均<0.05)(表6)。

表6 各影響因素與Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的相關(guān)性分析

2.7.2 相關(guān)因素與Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分多元線性回歸分析 以Mayo評(píng)分為因變量，將上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的相關(guān)變量作為自變量納入方程進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、UDCA治療不應(yīng)答、高AST、ALP、TBil、IgA、IL-6水平、低TP、HDL、C3、C4水平，合并腹水、肝性腦病，gp210抗體陽(yáng)性是PBC患者M(jìn)ayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)，合并HT不是Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P>0.05)(表7)。

表7 PBC患者M(jìn)ayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分相關(guān)危險(xiǎn)因素的多元線性回歸分析

3 討論

PBC是一種肝內(nèi)小膽管自身免疫性疾病，以肝內(nèi)進(jìn)行性非化膿性小膽管破壞、門靜脈炎癥和纖維化為特點(diǎn)。60%以上的PBC患者常合并肝外自身免疫性疾病[9]。據(jù)報(bào)道[10]，PBC合并干燥綜合征的患者發(fā)病率為3.5%～73%，合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率為1.8%～17%，合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病率為1.3%～5.2%，合并甲狀腺疾病發(fā)病率為5.6%～42.3%。PBC合并甲狀腺疾病的發(fā)病率較高，其中又以自身免疫性甲狀腺疾病最常見(jiàn)，尤其是HT，患者常伴有甲狀腺相關(guān)抗體陽(yáng)性，早期可無(wú)甲狀腺功能異常，后期常伴有甲狀腺功能減退。研究[9]發(fā)現(xiàn)，PBC患者HT的患病率高達(dá)20.4%。另?yè)?jù)統(tǒng)計(jì)[11]，PBC患者中甲狀腺抗體陽(yáng)性率為26%。美國(guó)一項(xiàng)大樣本、多中心、回顧性研究[12]通過(guò)對(duì)患者性別、年齡、種族、地區(qū)匹配后發(fā)現(xiàn)，PBC患者較正常對(duì)照組患者甲狀腺疾病的發(fā)病率明顯升高(9% vs 1%，P<0.001)。在本研究301例PBC患者中，合并其他自身免疫系統(tǒng)疾病患者57例(18.9%)，合并甲狀腺疾病患者213例(70.8%)，明顯高于前者。在合并的甲狀腺疾病中，以HT(27.6%)最為多見(jiàn)，與既往研究[9]結(jié)果相符；低T3綜合征患者41例(13.6%)，該綜合征被認(rèn)為是一種甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征，患者常表現(xiàn)為甲狀腺激素水平(FT3、FT4、TT3、TT4)下降，多與肝病患者肝臟合成功能下降有關(guān)，通常認(rèn)為患者的甲狀腺并無(wú)實(shí)質(zhì)病變[13]。合并其他自身免疫疾病的PBC患者與不合并患者的HT患病率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此，合并其他自身免疫性疾病并不增加PBC患者HT患病風(fēng)險(xiǎn)，與既往研究[14]結(jié)果相同。

PBC患者發(fā)生HT的機(jī)制目前尚不清楚，一般認(rèn)為與遺傳基因和共享自身免疫反應(yīng)機(jī)制有關(guān)。肝臟和甲狀腺存在共享自身免疫機(jī)制，即在肝臟和甲狀腺存在相同自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞和相似上皮抗原的基礎(chǔ)上，抗甲狀腺自身抗體具有交叉反應(yīng)性。T淋巴細(xì)胞及其細(xì)胞因子等免疫因素在PBC的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)中的Th1和Th2類細(xì)胞因子的變化以及CD4+調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg)/Th17比例失衡對(duì)于PBC膽管損傷的發(fā)病可能發(fā)揮重要作用[15]，而CD4+Treg/Th17軸的免疫失衡也存在于自身免疫性甲狀腺炎患者的不同病程階段，且Th17/Treg值與甲狀腺自身抗體TPOAb、TgAb呈明顯相關(guān)性[16]。近年來(lái)，隨著分子遺傳學(xué)、人類全基因組學(xué)關(guān)聯(lián)研究的深入，遺傳基因在PBC患者發(fā)生HT中的作用也逐漸受到關(guān)注。研究[17]發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)絡(luò)氨酸磷酸酶非受體22(PTPN22)(rs2476601)基因的多態(tài)性與PBC、PBC合并自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)。人類染色體2q32的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4、干擾素調(diào)節(jié)因子5是自身免疫甲狀腺疾病、PBC的突出風(fēng)險(xiǎn)基因[18]。既往研究[19]顯示，美國(guó)白種、亞裔人群PBC患者HT發(fā)生率較非裔人群明顯升高，且女性的患病率是男性的8倍。本研究中，女性PBC患者較男性患者的HT患病率也明顯升高。以上結(jié)果均可能與遺傳基因?qū)膊〉挠绊懹嘘P(guān)。

本研究中，HT組患者C3水平較非HT組患者明顯降低，IL-6、IgA、TgAb、TPOAb水平較非HT組明顯增加。IL-6、IgA水平升高、C3水平降低提示自身免疫反應(yīng)的活動(dòng)，提示PBC患者合并HT時(shí)可能較單純PBC患者具有更嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)，其中TgAb、TPOAb水平的升高是PBC患者發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，合并HT患者較未合并患者TC、TG、LDL水平明顯降低，可能與患者肝臟合成功能下降有關(guān)。既往研究[20]顯示，74%～95%的PBC患者合并有血脂異常，在病變?cè)缙诔Ｒ詷O低密度脂蛋白和LDL升高為主，HDL也可升高，中期以LDL及脂蛋白X升高為主，HDL水平開(kāi)始下降，疾病晚期時(shí)隨著肝功能的下降，血脂水平逐漸下降[21]。高膽固醇水平和LDL水平可能使患者心血管風(fēng)險(xiǎn)增加。但目前針對(duì)PBC患者心血管事件發(fā)生率是否增加仍存在爭(zhēng)議[22-23]。也有研究[24]指出，合并有糖代謝異常、脂代謝異常、腹型肥胖等代謝綜合征時(shí)，PBC患者的心血管發(fā)生率升高。 本研究中，PBC合并HT患者較未合并HT患者的TC、TG、LDL水平明顯降低，HDL水平無(wú)明顯差異，因此筆者猜測(cè)對(duì)患者的心血管可能具有一定的保護(hù)作用，血脂水平不僅受高甲狀腺激素水平的調(diào)節(jié)，還與患者肝臟疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，因此，在合并HT的PBC患者中血脂水平變化的影響機(jī)制應(yīng)從多方面考慮，但目前相關(guān)研究較少，未來(lái)需要更多高質(zhì)量的研究來(lái)證實(shí)。

本研究中，高Child-Pugh評(píng)分是PBC患者發(fā)生HT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著PBC疾病的進(jìn)展，肝功能的惡化、嚴(yán)重的未控制的自身免疫反應(yīng)可增加HT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。 此外，PBC合并HT組患者乏力、納差、腹脹、水腫癥狀的發(fā)生率明顯高于PBC甲狀腺功能正常組患者，主要由于PBC患者合并HT時(shí)的甲狀腺激素水平降低，加重了部分臨床癥狀。

本研究結(jié)果提示，合并HT并不影響患者對(duì)UDCA治療的應(yīng)答率，通過(guò)Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分對(duì)PBC患者的預(yù)后分析提示，合并HT并不影響PBC患者的預(yù)后。目前，對(duì)合并HT是否會(huì)影響PBC患者自然進(jìn)程及預(yù)后仍存在爭(zhēng)論，相關(guān)研究尚少。Floreani等[25]長(zhǎng)期隨訪合并甲狀腺功能不全的PBC患者，其肝癌發(fā)生率、肝移植率、生存率、病死率與甲狀腺功能正常的PBC患者相較未見(jiàn)顯著差異。

綜上所述，PBC患者中HT發(fā)病率較高，合并其他自身免疫性疾病并不增加PBC患者合并HT風(fēng)險(xiǎn)。PBC與HT可能存在相同的發(fā)病機(jī)制，PBC患者隨著肝功能惡化，其HT發(fā)生率顯著增加，通過(guò)檢測(cè)TPOAb、TgAb可有助于早期識(shí)別HT高危患者。合并HT患者自身免疫反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)明顯升高，血脂水平紊亂，乏力、納差、腹脹、水腫等癥狀增加，，但合并HT并不影響PBC患者的預(yù)后。希望未來(lái)能夠開(kāi)展更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究以驗(yàn)證PBC與HT的關(guān)系。

倫理學(xué)聲明：本研究經(jīng)由昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批號(hào)：審-PJ-2019-38。所納入患者均知情同意。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張靜怡負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，收集數(shù)據(jù)，資料分析，擬定寫作思路，撰寫論文；唐映梅負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。