合并脂肪肝對急性胰腺炎嚴重程度的影響

張 苗， 張利榮， 羅 琳， 陳 強

內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 影像科， 內(nèi)蒙古 包頭 014010

全世界急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)的年發(fā)病率為13/10萬～45/10萬，并且在大多數(shù)發(fā)達國家中以每年1.3%～4.0%的速度增長，5%～10%的AP病例可進展為重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)[1]。有研究[2]顯示AP的嚴重程度與其預(yù)后密切相關(guān)，SAP預(yù)后較差，可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官功能障礙綜合征、腹膜后感染等，病死率高達30%。盡管在過去的幾十年里，SAP的重癥監(jiān)護治療有所改善，但其病死率并沒有顯著下降[3]。此外，雖然AP局部并發(fā)癥的發(fā)病率有逐年下降的趨勢，但伴有局部并發(fā)癥的SAP的病死率并沒有下降[4]。因此，早期診斷和準確預(yù)測AP的嚴重程度具有重要的臨床意義。Balthazar等[5]在1985年首次提出了針對AP的影像學(xué)評分系統(tǒng)，隨后又提出了采用10分制的CT嚴重程度指數(shù)(computed tomography severity index, CTSI)來評價AP的嚴重程度，目前CTSI已廣泛應(yīng)用于臨床實踐。AP患者常伴發(fā)脂肪肝，這可能是因為這兩種疾病有共同的致病因素，如Ⅱ型糖尿病、高脂血癥、肥胖和代謝綜合征。近些年的一項研究[6]顯示AP患者入院時若存在代謝綜合征發(fā)生SAP的風(fēng)險較高，同時也意味著較高的病死率，因此，合并脂肪肝的AP患者可能預(yù)示著更高的SAP患病風(fēng)險。本研究旨在探討合并脂肪肝AP患者的臨床特征，影響AP嚴重程度的可能相關(guān)因素以及可能用于AP嚴重程度判斷的臨床指標，為臨床AP的病情監(jiān)測和重癥風(fēng)險評估提供實驗依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年12月—2020年5月在本院診斷為AP的住院患者。脂肪肝的診斷標準參考中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝判定標準[7]：CT平掃表現(xiàn)為肝/脾CT比值≤1。納入標準：(1)臨床診斷為AP；(2)病例臨床及檢驗資料完整；(3)入院后72 h內(nèi)進行腹部增強CT檢查。排除標準：(1)既往有AP病史者，包括非首次發(fā)作AP、慢性胰腺炎；(2)既往有長期大量飲酒史者；(3)既往脾切除或先天性無脾者；(4)CT造影劑過敏者。根據(jù)AP患者是否存在脂肪肝分為AP合并脂肪肝組(FLAP)和非合并脂肪肝組(NFLAP)。

1.2 資料收集 一般資料：年齡、性別、BMI、生命體征及住院天數(shù)；實驗室檢查指標：患者入院第1天的血淀粉酶、血脂肪酶、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、ALT、AST、TBil、肌酐(Cr)、乳酸脫氫酶(LDH)、白細胞(WBC)計數(shù)、中性粒細胞百分數(shù)(NEUT%)、空腹血糖、尿糖、尿淀粉酶以及患者發(fā)病伊始第1、2、3天的C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平和患者住院期間的CRP最高值(分別標記為CRPd1、CRPd2、CRPd3和CRPmax)。

1.3 診斷標準

1.3.1 AP臨床診斷標準[8]當患者出現(xiàn)以下3項表現(xiàn)中的2項時即可診斷為AP：(1)持續(xù)且典型的上腹部疼痛并向后背部放射；(2)血清淀粉酶和/或脂肪酶超過正常值上限的3倍；(3)AP的特征性影像表現(xiàn)。

1.3.2 AP嚴重程度分級標準 采用CTSI評價AP的嚴重程度。該指數(shù)包含胰腺炎癥評分和胰腺壞死評分。胰腺炎癥評分：胰腺正常，0分；胰腺局限性或彌漫性腫大，1分；胰周炎性改變，2分；胰腺單發(fā)性積液區(qū)，3分；胰腺或胰周有2個或以上積液區(qū)，4分。胰腺壞死評分：無壞死，0分；壞死范圍≤30%，2分；壞死范圍≤50%，4分；壞死范圍>50%，6分。CTSI=胰腺炎癥評分+胰腺壞死評分，按照總分將AP分為三度：輕度，0～3分；中度，4～6分；重度，7～10分。

1.3.3 脂肪肝分級標準 依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝判定標準[7]，定義肝/脾比值為0.7～1為輕度脂肪肝，肝/脾比值為0.5～0.7為中度脂肪肝，肝/脾比值<0.5為重度脂肪肝。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入328例AP患者，平均(49.4±15.3)歲，其中男213例，女115例，男女比例為1.85∶1。AP主要的病因為高脂血癥(138例，42.1%)，其次為膽石癥(129例，39.3%)，其他病因所致AP有36例(11.0%)，25例(7.6%)與飲酒相關(guān)。

2.2 FLAP與NFLAP患者的臨床特征比較

2.2.1 一般情況比較 在328例納入研究的AP患者中，F(xiàn)LAP患者133例(40.55%)，NFLAP患者195例(59.45%)。FLAP的平均年齡顯著低于NFLAP[(41.32±11.43) 歲vs (54.83±15.21)歲,t=8.704,P<0.001]。FLAP的男性比例顯著高于NFLAP(78.95% vs 55.38%,χ2=19.281,P<0.001)。FLAP的BMI顯著高于NFLAP[(28.36±5.12) kg/m2vs (25.74±4.32)kg/m2,t=-3.289,P<0.001)]。FLAP中位住院時間顯著短于NFLAP[13( 9～18 ) d vs 15(11～22) d,Z=-2.743,P<0.01]。兩組各有1例患者死亡，兩組的病死率無顯著差異(P>0.05)。

2.2.2 病因比較 FLAP最常見的病因為高脂血癥，占84.2%，其次為膽石癥(6.8%)；而NFLAP最常見的病因為膽石癥，占61.5%，其次為其他病因包括腫瘤誘發(fā)、術(shù)后及不明原因(16.4%)。兩組在高脂血癥、膽石癥和其他病因方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.001)(表1)。

表1 FLAP與NFLAP病因比較

2.2.3 合并既往慢性病比較 在全部AP患者中，55.79%的患者存在既往慢性病。其中，F(xiàn)LAP合并既往慢性病者比例顯著高于NFLAP(P<0.001)。FLAP伴有糖尿病及高脂血癥的比例，均顯著高于NFLAP(P值均<0.05)，而合并高血壓及心腦血管疾病者的比例在兩組間并無顯著差異(P值均>0.05)(表2)。

表2 FLAP與NFLAP合并慢性病比較

2.2.4 實驗室檢查指標比較 FLAP的TG、TC、空腹血糖以及患者入院前兩天的CRP水平(CRPd1和CRPd2)均顯著高于NFLAP(P值均<0.05)。FLAP的血淀粉酶、血脂肪酶、HDL、ALT、AST、TBil水平顯著低于NFLAP(P值均<0.05)(表3)。

表3 FLAP與NFLAP實驗室檢查指標比較

2.3 脂肪肝與AP嚴重程度的相關(guān)性分析 根據(jù)CTSI分級，在FLAP中，中重度AP患者占59.4%(79/133)；而在NFLAP中，中重度AP占41.0%(80/195)，F(xiàn)LAP中重度AP患者比例顯著高于NFLAP(χ2=10.686，P<0.01)。然而，在FLAP中，并未發(fā)現(xiàn)脂肪肝嚴重程度分級與AP嚴重程度分級之間的Spearman等級相關(guān)關(guān)系(r=-0.017,P=0.845)，也未發(fā)現(xiàn)肝脾比值與胰腺炎CTSI得分之間的Pearson線性相關(guān)關(guān)系(r=0.059,P=0.497)。

2.4 AP嚴重程度影響因素分析 多因素logistic回歸分析顯示：年齡是影響AP嚴重程度的危險因素，低齡者(<50歲)具有更高的中重度AP患病風(fēng)險(P<0.01)。此外，既往患有高血壓、高脂血癥者以及由高脂血癥引發(fā)AP者均具有較高的中重度AP患病風(fēng)險(P值均<0.05)(表4)。

表4 AP嚴重程度影響因素的logistic回歸分析

2.5 中重度AP風(fēng)險預(yù)測指標分析 通過對中重度及輕度AP患者臨床和實驗室指標的比較發(fā)現(xiàn)：臨床指標中，AP患者伴有呼吸增快、發(fā)熱以及脂肪肝者具有更高的中重度AP患病風(fēng)險(P值均<0.05)；實驗室指標中，NEUT%、WBC計數(shù)、LDH、血糖水平升高及尿糖陽性者具有更高的中重度AP患病風(fēng)險，而當患者第2、3天CRP水平極度增高(標準值上限的10倍以上)時，也具有較高的中重度AP患病風(fēng)險(P值均<0.05)(表5)。

表5 中重度AP風(fēng)險預(yù)測指標分析

3 討論

AP的最常見病因是膽石癥，但AP的第二大病因在全世界范圍內(nèi)有很大差異，西方為酒精性，而高脂血癥已成為我國AP的第二常見病因[9-10]。然而，最近Wu等[11]研究結(jié)果顯示高脂血癥已成為我國揚州地區(qū)AP發(fā)病最常見的病因，與本研究結(jié)果相似，高脂血癥是本次研究對象的最常見病因，一方面可能與世界范圍內(nèi)高脂血癥的發(fā)病率呈逐年上升趨勢有關(guān)[12-13]，另一方面可能與本次調(diào)查地區(qū)身處我國北疆，人群通常有高脂飲食的習(xí)慣有關(guān)。從患者的一般資料和病因來看，F(xiàn)LAP患者存在男性偏多、發(fā)病年齡較輕、BMI較高、以高脂血癥為主要病因、且住院時間較短等特點，這與嚴永峰等[14]的研究結(jié)果一致。這些結(jié)果產(chǎn)生的原因是相互聯(lián)系的，目前我國中青年人喜好高脂飲食、暴飲暴食，生活壓力過大且缺乏運動，從而導(dǎo)致更多的年輕人加入到肥胖人群行列。有研究[10,15]顯示近年來高脂血癥及FLAP患者的發(fā)病率呈逐年上升和年輕化的趨勢。由于高脂血癥和肥胖是脂肪肝發(fā)生的主要原因[16-17]，因此不難理解FLAP患者存在發(fā)病年齡較輕，BMI較高，且高脂血癥為主要的AP病因的特點。國內(nèi)外的其他研究[18-20]顯示，F(xiàn)LAP患者的男性占比較高，且FLAP患者的發(fā)病年齡呈年輕化趨勢。這些報道結(jié)果與本研究的結(jié)果相一致。從患者合并既往疾病來看，更高比例的FLAP患者伴有既往疾病，尤其是伴有糖尿病和高脂血癥。許多研究[21-24]認為脂肪肝與Ⅱ型糖尿病、肥胖和代謝綜合征關(guān)系密切，被認為是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，且有研究[25]證實脂肪肝的發(fā)生與代謝綜合征關(guān)系密切。因此，從理論上來講，F(xiàn)LAP患者所表現(xiàn)出的肥胖、脂肪肝和較高的糖尿病伴發(fā)率是高脂血癥的外在表現(xiàn)。從而不難理解FLAP患者實驗室檢查中反映血脂水平的TG、TC以及糖尿病的相關(guān)指標空腹血糖較NFLAP患者具有較高的水平。

從實驗室檢查指標來看，F(xiàn)LAP患者除上文提及的TG、TC、空腹血糖水平較高外，還表現(xiàn)為入院前兩天的CRP水平較高。CRP是臨床常用的炎癥指標，有研究[26]顯示CRP水平與AP患者的病情嚴重程度和預(yù)后密切相關(guān)，也有研究[27]認為血清CRP可作為潛在早期診斷AP嚴重程度的指標。

本研究顯示，AP伴有脂肪肝者具有更高的中重度AP患病風(fēng)險。脂肪肝屬于肝臟代謝疾病，它的特征是肝臟脂肪過度堆積。有研究[28]表明當肝內(nèi)脂肪沉積率達到肝總重量的5%以上即可發(fā)生脂肪肝。脂肪肝加重AP的作用機制尚不十分清楚，目前研究者們提出幾種潛在的過程理論機制，其中更具說服力的有以下兩種理論：第一種理論認為脂肪肝加重AP跟高脂血癥有關(guān)。脂肪肝常伴有高脂血癥，Tang等[29]的研究結(jié)果顯示高脂血癥可引起氧化應(yīng)激、自由基聚集和/或腺泡壞死及微循環(huán)障礙，高脂血癥還可降低紅細胞速度，導(dǎo)致血紅蛋白在微循環(huán)的氧親和力下降，導(dǎo)致組織缺氧和氧自由基的增多，這可能是合并脂肪肝AP患者中SAP患病風(fēng)險較高的原因；第二種理論則認為脂肪肝加重AP跟Kupffer細胞的激活有關(guān)。Kupffer細胞是網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)最大的組成部分，占體內(nèi)所有組織巨噬細胞的80%～90%，Baffy等[30]認為AP在脂肪肝的條件下，位于“前線”的Kupffer細胞釋放的炎性因子如TNFα、IL-2、IL-8及干擾素-c的能力明顯增強，從而加重AP的嚴重程度。此外，脂肪肝本身也是一種炎癥性疾病，它能夠促進慢性系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生，這可能是AP惡化的另一個重要原因[11,31]。

本研究還顯示，F(xiàn)LAP患者中重度AP的發(fā)病率顯著高于NFLAP患者，這與國內(nèi)外的大多研究報道[11,16,18,26,32-33]的結(jié)果相一致。然而，與Wu等[11]的研究結(jié)果不同的是，本研究并未發(fā)現(xiàn)脂肪肝嚴重程度與AP嚴重程度之間存在相關(guān)關(guān)系，可能與選取的研究對象存在地域上的差異有關(guān)。因此，就目前獲得的相關(guān)實驗數(shù)據(jù)來看，尚不能認為隨著AP患者脂肪肝程度的增高，其AP的程度有逐漸升高的趨勢。

為了進一步探索中重度AP發(fā)病的可能相關(guān)因素，本研究對可能導(dǎo)致中重度AP的因素進行了多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示：既往患有高血壓及高脂血癥者具有較高的中重度AP患病風(fēng)險。此外，年齡也是影響AP嚴重程度的危險因素，低齡者(<50歲)具有更高的中重度AP患病風(fēng)險。在本研究中，超過半數(shù)的AP患者有既往慢性病病史。有研究[34]顯示AP患者合并既往慢性病的數(shù)量可以作為器官衰竭及早期死亡的預(yù)測因素。高脂血癥現(xiàn)已證明是AP的獨立危險因素之一，高脂血癥在AP重癥化的過程中起到非常重要的作用。因此對于AP患者而言，降脂治療至關(guān)重要，降低TG水平可使機體AP炎癥反應(yīng)減輕，胰腺損害降低，并且降低AP并發(fā)癥的發(fā)生率。

綜上所述，脂肪肝不僅是影響AP嚴重程度的危險因素，也是預(yù)測中重度AP發(fā)生的重要指標。臨床上在AP患者入院時應(yīng)對合并脂肪肝的AP患者給予重視，早期給予干預(yù)，從而預(yù)防嚴重的局部及全身并發(fā)癥的發(fā)生。此外，定期體檢，盡早發(fā)現(xiàn)脂肪肝和高脂血癥并予以治療，在理論上來說可以減少中重度AP的發(fā)生。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年11月25日經(jīng)由內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批，批號：20200011。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻聲明：張利榮、張苗負責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；羅琳、陳強參與修改論文；陳強負責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。