血清睪酮與老年女性非酒精性脂肪肝的相關(guān)性

張燕 劉暢 李濱

(青島市中醫(yī)醫(yī)院(青島市海慈醫(yī)院)肝膽內(nèi)科，山東 青島 266033)

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國人群非酒精性脂肪肝(NAFLD)的發(fā)病率逐步上升。NAFLD是一種主要局限于肝臟的代謝性疾病，嚴(yán)重時(shí)能夠進(jìn)展為慢性肝炎、肝臟纖維化甚至是肝細(xì)胞肝癌。目前學(xué)術(shù)界認(rèn)為NAFLD與全身代謝綜合征互為因果關(guān)系，NAFLD既是代謝綜合征在肝臟的具體表現(xiàn)，也是促進(jìn)代謝綜合征的實(shí)體〔1〕。越來越多的研究表明，性激素水平與代謝綜合征的多種具體疾病實(shí)體存在顯著相關(guān)性〔2～4〕。睪酮是一種同化激素，主要由睪丸或卵巢/胎盤分泌產(chǎn)生。現(xiàn)有研究認(rèn)為睪酮對(duì)機(jī)體葡萄糖及脂質(zhì)代謝具有重要的調(diào)控作用〔5〕。橫斷面流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，男性NAFLD患者疾病嚴(yán)重程度與血睪酮水平顯著相關(guān)〔6〕。目前關(guān)于女性NAFLD與血睪酮水平之間關(guān)系的研究較少，本研究擬探討絕經(jīng)后老年女性患者血睪酮水平與NAFLD的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2018年1月至2021年1月青島市海慈醫(yī)院收治的老年女性NAFLD患者81例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)2018年中華肝臟病學(xué)會(huì)關(guān)于NAFLD指南診斷〔7〕診斷明確；(2)患者臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者大量酗酒(每周飲酒量超過70 g)；(2)患者合并病毒性肝炎(即乙肝表面抗原或丙肝抗體陽性)；(3)患者入組前未服用激素類藥物或考慮存在藥物性肝損傷；(4)患者無合并其他類型肝損傷，如自身免疫性肝病、遺傳性肝病或梗阻性肝功能不全等；(5)無合并惡性腫瘤、腎功能不全等。另選取55例老年女性體檢者為陰性對(duì)照。

1.2臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果收集 所有患者空腹采集外周靜脈血，通過化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清總睪酮、性激素結(jié)合球蛋白和硫酸脫氫表雄酮水平。睪酮在血液中主要3種形式存在：游離狀態(tài)、與白蛋白松散結(jié)合狀態(tài)及與性激素結(jié)合球蛋白緊密結(jié)合的狀態(tài)。生物有效性睪酮指游離狀態(tài)睪酮和與白蛋白松散結(jié)合狀態(tài)睪酮之和。利用Vermeulen公式〔8〕計(jì)算游離睪酮及生物有效性睪酮水平。通過電子病歷系統(tǒng)收集患者年齡、血生化、肝功能及超敏C-反應(yīng)蛋白等指標(biāo)。胰島素抵抗指數(shù)通過穩(wěn)態(tài)模型進(jìn)行計(jì)算，胰島素抵抗指數(shù)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(mIU/ml)/22.5。

1.3NAFLD影像學(xué)評(píng)估 所有NAFLD患者常規(guī)行肝臟超聲檢查。根據(jù)肝臟超聲回聲強(qiáng)度將NAFLD半定量分為1～3級(jí)，分別代表輕度NAFLD、中度NAFLD和重度NAFLD。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、Manny-WhitneyU檢驗(yàn)及Logistic回歸分析。利用線性趨勢(shì)檢驗(yàn)比較NAFLD不同嚴(yán)重程度患者血清睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮的變化趨勢(shì)。構(gòu)建受試者工作特征(ROC)曲線，明確各指標(biāo)鑒別患者有無NAFLD的最佳切割值(Cut-off)、曲線下面積(AUC)及敏感性和特異性。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 與對(duì)照組相比，NAFLD組體重指數(shù)、高血壓和糖尿病比例、三酰甘油、糖化血紅蛋白、空腹血糖、胰島素抵抗指數(shù)、堿性磷酸酶、血尿酸水平、超敏C-反應(yīng)蛋白、總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮水平均顯著升高(均P<0.05)，而性激素結(jié)合球蛋白、高密度脂蛋白和白蛋白水平均顯著下降(均P<0.05)，見表1。

2.2Logistic回歸分析 在校正了年齡、體重指數(shù)、高血壓、糖化血紅蛋白、三酰甘油和超敏C-反應(yīng)蛋白后(即模型3)，總睪酮及生物有效性睪酮與NAFLD無顯著相關(guān)性(均P>0.05)。游離睪酮水平越高，患者NAFLD風(fēng)險(xiǎn)越大，在校正了上述混雜因素后仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

表2 總睪酮、游離睪酮與生物有效性睪酮與NAFLD的Logistic回歸模型

2.3不同NAFLD嚴(yán)重程度與睪酮的關(guān)系 輕度、中度和重度NAFLD患者總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮水平逐步升高。見表3。Spearman相關(guān)性分析提示患者NAFLD嚴(yán)重程度與總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮水平顯著相關(guān)(P<0.01)，見圖1。

表3 不同NAFLD嚴(yán)重程度患者總睪酮、游離睪酮及生物有效性睪酮比較

圖1 不同NAFLD嚴(yán)重程度與患者總睪酮、游離睪酮及生物有效性睪酮的相關(guān)性

2.4總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮鑒別有無NAFLD的ROC曲線 游離睪酮區(qū)分有無NAFLD的AUC顯著高于生物有效性睪酮和總睪酮(P<0.001)。其中，總睪酮和生物有效性睪酮的特異性最高，見表4，圖2。

表4 總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮鑒別有無NAFLD的ROC曲線結(jié)果

圖2 總睪酮、游離睪酮和生物有效性睪酮鑒別患者是否有NAFLD的ROC曲線

3 討 論

近些年研究發(fā)現(xiàn)，睪酮對(duì)機(jī)體心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)及代謝性疾病的發(fā)生和進(jìn)展起重要調(diào)節(jié)作用。NAFLD是一種主要局限于肝臟的代謝性疾病，與肥胖、2型糖尿病、胰島素抵抗等密切相關(guān)〔9〕。本研究NAFLD組體重指數(shù)、高血壓和糖尿病患者比例、糖化血紅蛋白、空腹血糖及胰島素抵抗指數(shù)顯著升高，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致〔10〕。

本研究發(fā)現(xiàn)患者血清游離睪酮水平是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前關(guān)于雄激素在女性NAFLD種的作用報(bào)道較少。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，添加雄激素能夠誘導(dǎo)雌性動(dòng)物產(chǎn)生肝臟脂肪變性、胰島素抵抗和多囊卵巢綜合征的表型〔11〕。針對(duì)多囊卵巢綜合征的流行病學(xué)調(diào)查顯示，該類人群發(fā)生NAFLD的比例較正常人群顯著上升，且與患者的高雄激素血癥密切相關(guān)〔12,13〕。Sarkar等〔14〕研究發(fā)現(xiàn)，女性絕經(jīng)前血漿游離睪酮水平能夠預(yù)測(cè)絕經(jīng)后NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)。

游離睪酮和生物有效性睪酮是體內(nèi)睪酮發(fā)揮生物學(xué)活性的具體形式。其中，游離睪酮能夠直接與細(xì)胞進(jìn)行相互作用，而生物有效性睪酮主要是一種儲(chǔ)存形式及激活睪酮相關(guān)的信號(hào)通路〔15〕。本研究發(fā)現(xiàn)，在校正了混雜因素后游離睪酮仍是女性NAFLD的危險(xiǎn)因素，且其與NAFLD的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，循環(huán)的游離睪酮水平與多種代謝綜合征密切相關(guān)〔16～19〕。有研究發(fā)現(xiàn)，游離睪酮水平越高，絕經(jīng)前NAFLD患者肝臟脂肪變性和纖維化程度越嚴(yán)重〔16〕。Polyzos等〔17〕研究表明僅生物有效性睪酮與絕經(jīng)后婦女NAFLD風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，而Wang等〔18〕研究表明血清游離睪酮和生物有效性睪酮均與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)正相關(guān)?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物肝臟細(xì)胞脂質(zhì)組裝相關(guān)蛋白基因表達(dá)顯著下調(diào)，三酰甘油合成所需的磷酸化反應(yīng)被抑制，從而使得肝臟脂肪變性減輕〔19〕。

既往大多數(shù)關(guān)于睪酮與NAFLD關(guān)系的研究局限于僅檢測(cè)總睪酮。本研究結(jié)果提示，在校正了混雜因素后，總睪酮與NAFLD風(fēng)險(xiǎn)無顯著關(guān)系，而游離睪酮仍有NAFLD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。此外，目前研究認(rèn)為睪酮與NAFLD的關(guān)系具有性別特異性，即多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)睪酮過低與男性NAFLD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而睪酮過高與女性NAFLD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)〔20〕。這種性別差異性的具體機(jī)制目前尚不清楚，可能與女性本身睪酮水平顯著低于男性或雌激素的作用有關(guān)。

綜上，游離睪酮升高是患者NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因而，血清游離睪酮水平與老年女性患者NAFLD風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，檢測(cè)血清睪酮水平有助于NAFLD的診斷。