崔傳舉，王玉香，燕 燕，李艾帆

(鄭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)是指因腦部椎靜脈或頸動(dòng)脈系統(tǒng)狹窄或阻塞造成局部腦組織供血不足引起局部腦組織壞死的腦血管疾病[1]。ACI具有高發(fā)病率、高致殘率和高致死率等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，甚至危及生命[2]。尤瑞克林是一種血管擴(kuò)張藥物，可將激肽原轉(zhuǎn)化為血管舒張素和激肽，擴(kuò)張腦部細(xì)小動(dòng)脈，促進(jìn)側(cè)支血管生成，改善ACI患者的預(yù)后[3]。腦苷肌肽是一種腦細(xì)胞活化劑，可改善腦部代謝功能，促進(jìn)腦組織新陳代謝，可用于腦部疾病的輔助治療[4]。本研究旨在探討腦苷肌肽和尤瑞克林聯(lián)合治療ACI的臨床效果，為臨床治療ACI提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年10月至2020年4月鄭州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的ACI患者為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合ACI診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)首次發(fā)病；(3)發(fā)病至入院時(shí)間<24 h；(4)腦部無(wú)其他器質(zhì)性病變；(5)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究所卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)評(píng)分為4～20分；(6)患者入院前無(wú)血管內(nèi)介入手術(shù)史；(7)患者入院前1個(gè)月內(nèi)無(wú)神經(jīng)保護(hù)、亞低溫、高壓氧等治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；(2)伴有出血性腦卒中；(3)伴有腦外傷、癲癇、低血壓、全身性感染、肝腎功能不全、精神疾病、腫瘤及遺傳性糖、脂代謝異常；(4)伴有凝血功能障礙。本研究共納入ACI患者118例，按照治療方法將患者分為觀察組(n=74)和對(duì)照組(n=44)。觀察組：男43例，女31例；年齡44～64(61.3±8.2)歲，發(fā)病至入院時(shí)間0.5～6.0(3.5±2.2)h，體質(zhì)量指數(shù)22～26(23.6±1.4)kg·m-2；基礎(chǔ)疾?。汗跔顒?dòng)脈性心臟病23例，糖尿病12例，高脂血癥26例，高血壓35例。對(duì)照組：男25例，女19例；年齡45～68(62.5±7.1)歲，發(fā)病至入院時(shí)間1.0～6.0(3.3±2.5) h，體質(zhì)量指數(shù)21～25(23.1±2.1) kg·m-2；基礎(chǔ)疾?。汗跔顒?dòng)脈性心臟病20例，糖尿病15例，高脂血癥28例，高血壓36例。2組患者的性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和(或)家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法2組患者均給予控制血糖和血壓、降低顱內(nèi)壓、抗血小板聚集等常規(guī)治療措施。在常規(guī)治療措施基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予尤瑞克林注射液(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052065)0.15 PNA，溶于100 mL生理鹽水中，靜脈滴注30 min，每日1次，治療2周；觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予腦苷肌肽注射液(吉林四環(huán)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22025047)20 mL，溶于250 mL 生理鹽水中，靜脈滴注，每日1次，治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腦血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別于治療前后使用經(jīng)顱彩色多普勒超聲測(cè)定患者大腦中動(dòng)脈血流參數(shù)，包括阻力指數(shù)(resistance index,RI)、平均血流速度(mean velocity,Vm)、搏動(dòng)指數(shù)(pulsation index,PI)。

1.3.2 血清氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎癥因子及趨化因子12(C-X-C chemokine ligand 12,CXCL12)水平分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血 6 mL，3 000 r·min-1離心5 min，取血清，置于-80 ℃冰箱保存。采用硫代巴比妥酸法檢測(cè)血清谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)水平，采用比色法檢測(cè)血清丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)水平，使用Thermo型全自動(dòng)酶標(biāo)儀(美國(guó)Thermo Scientific公司)檢測(cè)血清CXCL12水平；試劑均購(gòu)自上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書操作。

1.3.3 血清長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA) CAI2水平分別于治療前后采集患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，5 000 r·min-1離心20 min，取血清，置于-80 ℃液氮中保存待測(cè)。提取總RNA，采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerase chain reaction,PCR)測(cè)定血清lncRNA CAI2水平。操作步驟為：采用反轉(zhuǎn)錄試劑盒(中國(guó)北京百奧萊博科技有限公司)將提取的總RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA，采用PowerUpTM SYBRTM Green Master Mix 試劑(中國(guó)北京雅安達(dá)生物技術(shù)有限公司)擴(kuò)增cDNA，反應(yīng)體系為10 μL，反應(yīng)條件為95 ℃ 2 min，95 ℃ 15 s，60 ℃ 30 s，共40個(gè)循環(huán)；72 ℃ 3 min。采用CFZ ConnectTM熒光定量PCR檢測(cè)系統(tǒng)(美國(guó)Bio-Rad公司)進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量檢測(cè)，以甘油醛-3-磷酸脫氫酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)為內(nèi)參。lncRNA CAI2上游引物序列為5′-GAAGGCGTGAAGATGTGG-3′，下游引物序列為5′-GTGGGTTTGTAGAAGCAGGC-3′；內(nèi)參GAPDH上游引物序列為5′-GGAGCGAGATCCCTCCAAAAT-3′，下游引物序列為5′-GGCTGTTGTCATACTTCTCATGG-3′。采用2-ΔΔCt法計(jì)算lncRNA CAI2的相對(duì)表達(dá)量。

1.3.4 神經(jīng)功能缺損程度和日常生活能力分別于治療前后采用NIHSS評(píng)估患者的神經(jīng)功能缺損程度，NIHSS滿分為42分，分?jǐn)?shù)越高表示患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。采用日常生活能力(activity of daily living,ADL)量表評(píng)估患者的日常生活能力，ADL滿分為100分，分?jǐn)?shù)越高表示患者的日常生活能力越好。

1.3.5 臨床療效治療2周后評(píng)估2組患者的臨床療效?；救荷窠?jīng)功能缺損評(píng)分缺少91%～100%，病殘程度為0級(jí)； 顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分缺少46%～90%，病殘程度為1～3級(jí)；進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評(píng)分缺少18%～45%，病殘程度為1～3級(jí)；無(wú)效：患者NIHSS評(píng)分減少或增加<18%；惡化：NIHSS評(píng)分增加≥18%[6]?？傆行?(基本痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后大腦中動(dòng)脈血流參數(shù)比較結(jié)果見表1。2組患者治療前大腦中動(dòng)脈RI、PI、Vm比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組患者治療后大腦中動(dòng)脈RI與PI顯著降低，Vm顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者大腦中動(dòng)脈RI與PI顯著低于對(duì)照組，Vm顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 2組患者治療前后大腦中動(dòng)脈血流參數(shù)比較

2.2 2組患者治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)、炎癥因子水平及l(fā)ncRNA CAI2相對(duì)表達(dá)量比較結(jié)果見表2。2組患者治療前血清GSH-Px、MDA、IL-8、TNF-α、CXCL12水平及l(fā)ncRNA CAI2相對(duì)表達(dá)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組患者治療后血清GSH-Px水平顯著升高，血清MDA、IL-8、TNF-α、CXCL12水平及l(fā)ncRNA CAI2相對(duì)表達(dá)量顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者血清GSH-Px水平顯著高于對(duì)照組，血清MDA、IL-8、TNF-α、CXCL12水平及l(fā)ncRNA CAI2相對(duì)表達(dá)量顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 2組患者治療前后血清GSH-Px、MDA、IL-8、TNF-α、CXCL12水平及l(fā)ncRNA CAI2相對(duì)表達(dá)量比較

2.3 2組患者治療前后NIHSS和ADL評(píng)分比較結(jié)果見表3。2組患者治療前NIHSS和ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組患者治療后NIHSS評(píng)分顯著降低，ADL評(píng)分顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，觀察組患者NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 2組患者治療前后NIHSS和ADL評(píng)分比較

2.4 2組患者臨床療效比較觀察組患者基本痊愈20例，顯著進(jìn)步29例，進(jìn)步20例，無(wú)效5例，總有效率為91.24%(69/74)；對(duì)照組患者基本痊愈10例，顯著進(jìn)步12例，進(jìn)步11例，無(wú)效10例，惡化1例，總有效率為76.3%(33/44)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.835，P<0.05)。

3 討論

ACI屬于常見的腦卒中類型，主要是由局部病灶血供異常、血管壁受損、血流動(dòng)力學(xué)改變等因素造成局部腦組織缺血性壞死的一種復(fù)雜綜合性病癥。近年來(lái)，ACI發(fā)病率呈逐漸升高趨勢(shì)，且病殘率和致死率較高，給家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)[7]。ACI發(fā)生過(guò)程中常伴隨腦部血流動(dòng)力學(xué)的改變，當(dāng)腦組織出現(xiàn)梗死時(shí)，腦部血流速度明顯減慢，血流量減少的同時(shí)，腦動(dòng)脈受粥樣硬化的影響，血管的順應(yīng)性與彈性降低，導(dǎo)致血管RI和PI增加[8]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者大腦中動(dòng)脈RI與PI顯著降低，Vm顯著升高，且觀察組患者大腦中動(dòng)脈RI與PI顯著低于對(duì)照組，Vm顯著高于對(duì)照組,提示腦苷肌肽和尤瑞克林聯(lián)合治療可以顯著改善ACI患者腦部的血液循環(huán)。尤瑞克林可以擴(kuò)張微血管，增加血流速度，改善腦部的微循環(huán)和血液供應(yīng)[9]。腦苷肌肽是一種由神經(jīng)節(jié)苷脂、多肽組成的復(fù)方制劑，可促進(jìn)ACI患者腦組織與心臟組織的新陳代謝，改善腦部的血液循環(huán)[10]。

氧化應(yīng)激是ACI患者發(fā)生神經(jīng)功能損傷的重要因素之一，病灶區(qū)會(huì)分泌自由基，造成神經(jīng)元損傷，抗氧化物質(zhì)GSH-Px被消耗而減少，MDA水平升高，機(jī)體的抗氧化能力下降[11]。ACI患者機(jī)體會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)，炎癥因子被激活并釋放，加重缺血部位的炎癥損害。IL-8可通過(guò)調(diào)節(jié)黏附因子表達(dá)、增加白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及激活中性粒細(xì)胞等途徑，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)。TNF-α在體內(nèi)具有免疫調(diào)節(jié)的作用，TNF-α過(guò)表達(dá)時(shí)可導(dǎo)致組織或器官損傷[12]。有研究顯示，腦苷肌肽可能通過(guò)穩(wěn)定細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)、減緩神經(jīng)節(jié)苷脂退化速度、抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用[13]。尤瑞克林聯(lián)合給藥時(shí)能更有效地減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激程度[14]。CXCL12為趨化因子CXC亞家族的一員，是一種促炎因子，可誘導(dǎo)炎性因子到達(dá)大腦，其表達(dá)升高可加快炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激而增加腦組織局部損傷[15-16]。研究發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA可參與大鼠腦梗死的發(fā)生和發(fā)展[17]。lncRNA CAI2是常見的非編碼RNA，位于9號(hào)染色體，其表達(dá)上調(diào)可加快機(jī)體的炎癥反應(yīng)，參與腦組織的缺血損傷。研究顯示，lncRNA CAI2在健康人群中呈低表達(dá)，但在腦梗死中呈高度表達(dá)，其表達(dá)水平與腦梗死程度呈正相關(guān)[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者血清GSH-Px水平顯著升高，血清MDA、IL-8、TNF-α、CXCL12水平及l(fā)ncRNA CAI2相對(duì)表達(dá)量顯著降低，且觀察組患者改善優(yōu)于對(duì)照組，提示腦苷肌肽和尤瑞克林聯(lián)合治療可顯著抑制ACI患者的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組患者NIHSS評(píng)分顯著降低，ADL評(píng)分顯著升高，觀察組患者NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組，ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組，且觀察組患者治療總有效率顯著高于對(duì)照組；提示腦苷肌肽和尤瑞克林聯(lián)合治療可顯著減輕ACI患的神經(jīng)功能缺損，提高日常生活能力。這與陸偉恒等[19]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，腦苷肌肽和尤瑞克林聯(lián)合治療可以有效改善ACI患者的腦血流狀態(tài)，抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，減輕患者神經(jīng)功能缺損，提高日常生活能力。