不同劑量雷公藤多苷聯(lián)合纈沙坦治療慢性腎小球腎炎患者的臨床療效

陸宜蓮，劉萌萌，皇甫珍慧，陳艷

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院血液科，鄭州450000

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）簡稱慢性腎炎，是一種由多種疾病引起的、原發(fā)于腎小球的免疫系統(tǒng)疾病，病情進(jìn)展緩慢［1］。部分患者常伴有不同程度的腎功能損傷，若不及時給予有效治療，極易發(fā)生腎功能衰竭［2-3］。CGN 的臨床治療以對癥治療為主。纈沙坦是一種血管緊張素受體拮抗劑，具有良好的調(diào)血壓作用，且可保護(hù)腎臟，減少尿蛋白，對治療CGN 具有一定療效［4］。雷公藤多苷是臨床上常用的免疫抑制劑，在治療CGN 上有較長的用藥史，可有效抑制炎性免疫反應(yīng)，延緩疾病進(jìn)展。臨床上常將雷公藤多苷聯(lián)合纈沙坦應(yīng)用于治療CGN，且效果較好。但目前在雷公藤多苷劑量的選擇上仍有一定差異。

基質(zhì)金屬蛋白酶類（matrix metalloproteinases，MMPs）是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的最重要的酶系。MMPs 的主要成員基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinases-9，MMP-9）抑制劑為專一降解Ⅳ型膠原酶，近年來日益受到人們關(guān)注。相關(guān)研究證實(shí)［5］，MMP-9 通過抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，致使細(xì)胞外基質(zhì)積聚，因此，其在CGN 發(fā)生發(fā)展中具有重要作用［6］。本研究通過回顧性分析，觀察不同藥物劑量治療對CGN 患者療效及MMP-9、腎功能以及尿蛋白的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2016 年2 月~2019 年10 月收治的102 例CGN 患者的臨床資料。根據(jù)不同藥物劑量分為A 組（49 例）和B 組（53 例）。兩組基線資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合CGN 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，且血清肌酐（serum creatinine，SCr）＜176μmol/L。②臨床資料無缺損或丟失。③未合并其他惡性疾病。④腎小球?yàn)V過率（GFR）≥60ml/（min·1.73m2）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 非原發(fā)性腎小球腎炎患者。②原發(fā)性急性、急進(jìn)性腎小球腎炎患者。③合并心、腦血管及肝臟疾病者。④過敏體質(zhì)者。⑤使用激素及細(xì)胞毒性藥物者。

1.2 研究方法

兩組患者均給予維持酸堿平衡、糾正水電解質(zhì)紊亂、利尿劑等常規(guī)治療，并服用纈沙坦、雷公藤多苷片。A 組于清晨口服纈沙坦片［浙江華海藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183126，規(guī)格以纈沙坦（C24H29N5O3）計(jì)80mg］80mg，qd；雷公藤多苷片（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z42021212，規(guī)格10mg）服用2 個月，前1 個月劑量：1.5mg/（kg·d），后1 個月劑量：1mg/（kg·d）；B 組口服纈沙坦片的劑量與次數(shù)同A 組，雷公藤多苷片持續(xù)服用2 個月，劑量同為1mg/（kg·d）。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床療效：①治愈：患者水腫、血尿等臨床癥狀、體征消失，腎功能恢復(fù)。②顯效：患者臨床癥狀、體征明顯改善，大部分腎功能改善。③有效：臨床癥狀、體征有所緩解，腎功能部分改善。④無效：臨床癥狀、體征、腎功能無改善或加重［8］（見表2）。總有效率=（治愈+顯效+有效病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

表2 療效評估標(biāo)準(zhǔn)

采用Synchron Ix20 全自動生化分析儀（Beckman公司）檢測腎功能指標(biāo)、尿蛋白水平；比較兩組患者治療前后腎功能、尿蛋白水平變化情況。腎功能指標(biāo)包括：SCr、β2微球蛋白（β2micro globulin，β2-MG）及尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）。治療前后空腹抽取患者靜脈血3ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清MMP-9 水平，試劑盒購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，具體操作嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。比較兩組患者腹痛、腹瀉、惡心嘔吐、肌肉酸痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。采用生活質(zhì)量綜合評定量表評估［8］生活質(zhì)量，包括生理、社會及軀體功能3 個方面，各項(xiàng)評分滿分為100 分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)均采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，A 組總有效率（91.84%）高于B 組（73.58%），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效比較 n（%）

2.2 兩組腎功能、尿蛋白水平比較

治療后，兩組患者的SCr、BUN、β2-MG 及24h 尿蛋白定量水平低于治療前，且A 組低于B 組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能、尿蛋白水平比較 x±s

2.3 兩組血清MMP-9 水平比較

治療前，兩組MMP-9 水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后兩組均上升，且A 組高于B 組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組血清MMP-9 水平比較 x±s

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

A 組不良反應(yīng)發(fā)生率（24.49%）低于B 組（32.08%），無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表6。

表6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n（%）

2.5 兩組生活質(zhì)量比較

兩組治療后的各項(xiàng)生活質(zhì)量指標(biāo)評分高于治療前，且A 組高于B 組（P＜0.05）。見表7。

表7 生活質(zhì)量比較 x±s

3 討論

CGN 屬于腎臟疾病的一種，且其病程相對較長。CGN 患者的腎臟過濾功能與健康人群相比較差，有毒物質(zhì)難以排出，進(jìn)而SCr、BUN、β2-MG 表達(dá)上升，使腎臟病變加重，且會導(dǎo)致患者腎功能逐漸減退［9］。臨床上治療主要通過對癥處理，如西醫(yī)通過預(yù)防水鈉潴留等減輕患者臨床癥狀、保護(hù)患者腎臟功能、提高生存率，但臨床治療效果并不理想。

中藥雷公藤已逐漸應(yīng)用于各類原發(fā)性、繼發(fā)性腎炎中，其中以雷公藤制劑居多，最為常見的是具有祛風(fēng)除濕、通絡(luò)除痹功效的雷公藤多苷，是一種脂溶性成份混合物，極性較大［10-11］。方心縈等［12］報道發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷對5-羥色胺、前列腺素E2有阻斷作用，可有效改善毛細(xì)血管的通透性。李興銳等［13］亦證實(shí)，雷公藤多苷可從多個途徑發(fā)揮抑制機(jī)體免疫反應(yīng)效果，如抑制白介素-2 表達(dá)、干擾淋巴細(xì)胞生活周期等。此外，還可加快腎小球?yàn)V過膜電荷屏障恢復(fù)進(jìn)程，從而減少尿蛋白的漏出。Herath［14］研究對雷公藤多苷聯(lián)合纈沙坦治療CGN進(jìn)行了系統(tǒng)評價與Meta 分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療臨床療效更好。但目前對于雷公藤多苷的適用劑量臨床方案不一，劑量多在0.5~2.0mg/（kg·d）不等［15］。增加藥物劑量對提高其臨床療效具有重要作用，但亦有研究指出［16］，增加雷公藤多苷的劑量會使藥物不良反應(yīng)增加，且降低患者耐受性。

本回顧性研究中前4 周持續(xù)給藥劑量為1.5mg/（kg·d），后4 周劑量降為1.0mg/（kg·d）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A 組患者SCr、BUN、β2-MG 及24h 尿蛋白定量水平的降低程度優(yōu)于B 組，且療效更佳，說明增加雷公藤多苷的起始劑量有助于改善患者腎功能，提高療效。此外，本研究對藥品不良反應(yīng)的觀察結(jié)果顯示，以胃腸道不良反應(yīng)居多，其次依次為氨基轉(zhuǎn)移酶升高、惡性嘔吐等，但兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），且不良反應(yīng)經(jīng)針對性處理后均有所好轉(zhuǎn)，這與Robles 等［17］研究報道相符。說明增加雷公藤多苷起始劑量不會提高藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

近年來，國內(nèi)有學(xué)者認(rèn)為，腎間質(zhì)纖維化、腎小球硬化的物質(zhì)基礎(chǔ)是由于細(xì)胞外基質(zhì)的過度積聚，在促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解的各類酶中最重要的是MMPs［18-19］。在正常生理狀況下，細(xì)胞外基質(zhì)的合成及降解始終保持動態(tài)平衡， MMPs 失衡會引發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)沉積。Ameh 等［20］研究指出，MMP-9是MMPs 家族的重要成員。CGN 患者的MMP-9平衡會失調(diào)，且與SCr、尿蛋白呈正相關(guān)，提示細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積會引發(fā)腎功能損傷。其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后的MMP-9 水平較治療前提高，但A 組增高更為顯著，表明增加雷公藤多苷起始劑量可有效緩解腎損傷，且可改善細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，但其具體作用機(jī)制仍有待深入研究。

綜上所述，雷公藤多苷聯(lián)合纈沙坦治療CGN療效較好，通過增加藥物起始劑量可改善患者腎功能、提高生活質(zhì)量，且安全性較高。