張 瑜，孟慶軍，崔林剛，魏寅生，李 騰，羅文堅，韓 靈，王啟昕，楊治立

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，河南鄭州 450052)

原發(fā)性睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(primary testicular diffuse large B-cell lymphoma,PT-DLBCL)是最常見的原發(fā)性睪丸淋巴瘤，常發(fā)病于老年男性，癥狀通常表現(xiàn)為睪丸無痛性腫大，具有高度侵襲性，預(yù)后差。該病臨床罕見，缺少前瞻性研究，治療方案尚未統(tǒng)一，目前治療包括手術(shù)、化療、預(yù)防性放療及中樞神經(jīng)系統(tǒng)鞘內(nèi)注射等綜合治療模式。本文通過回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年5月-2021年5月共計15例原發(fā)性睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料、治療過程及預(yù)后情況，以提高對該疾病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2011年5月至2021年5月共計15例原發(fā)性睪丸彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者臨床資料。發(fā)病年齡34～79歲，平均(61±15)歲?；颊呔园l(fā)現(xiàn)睪丸無痛性腫大就診，2例為雙側(cè)病變，13例單側(cè)病變(右側(cè)7例，左側(cè)6例)。8例同時合并鞘膜積液、附睪囊腫或精索靜脈曲張，3例表現(xiàn)B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體重減輕)。查體陰囊腫大，睪丸可觸及質(zhì)硬腫物，無明顯觸痛。3例β2-微球蛋白(β 2-microglobulin, β2-MG)異常升高，8例血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)高于正常值。彩色多普勒超聲檢查提示患側(cè)睪丸內(nèi)條紋狀低回聲腫塊，內(nèi)可見血流信號明顯增多。7例術(shù)前行增強(qiáng)計算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)提示均勻強(qiáng)化的類圓形腫物。4例磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)提示T2WI均勻低信號。15例PT-DLBCL患者的臨床特征見表1。

1.2 確診方法14例手術(shù)切除病灶明確病理，其中1例外院手術(shù)切除腫物切片經(jīng)我院病理科會診明確病理，1例通過超聲引導(dǎo)下穿刺活檢確診；15例均行免疫組化檢查。

1.3 治療方法14例行患側(cè)睪丸切除術(shù)，其中11例經(jīng)腹股溝手術(shù)，3例經(jīng)陰囊手術(shù)。13例于我院手術(shù)，1例于外院手術(shù)。術(shù)后11例接受CHOP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)或R-CHOP(利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松)方案化療，4例接受健側(cè)睪丸預(yù)防性放療，6例接受鞘內(nèi)注射化療藥物。3例手術(shù)后失訪。1例雙側(cè)病變者行超聲引導(dǎo)下穿刺活檢獲得病理后行CHOP化療。

2 結(jié) 果

15例患者術(shù)后及穿刺病理結(jié)果均提示彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，其中生發(fā)中心型4例，非生發(fā)中心型11例。Ann Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期9例，Ⅲ～Ⅳ期6例；淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(International Prognostic Index，IPI)評分：0～2分者10例，≥3分者5例。術(shù)后隨訪3～79個月，中位隨訪12個月，8例患者術(shù)后完成6個周期靜脈化療，4例隨訪期間存活，其中1例完全緩解，2例部分緩解1例，1例疾病進(jìn)展(術(shù)后11月累及左側(cè)小腿遠(yuǎn)端皮下)。2例術(shù)后行2個周期CHOP方案化療，療效評定為PR，截止2021年11月仍存活。3例單純手術(shù)拒絕術(shù)后化療患者失訪。6例死亡患者中，2例未接受鞘內(nèi)注射患者分別于確診后27月、79月出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，于術(shù)后29月、80月死亡。2例接受鞘內(nèi)注射，未行放療者死于腹腔多器官轉(zhuǎn)移：其中1例行經(jīng)陰囊睪丸切除術(shù)，術(shù)后4月疾病進(jìn)展術(shù)后6月死亡；另1例行經(jīng)腹股溝睪丸切除術(shù)，術(shù)后15月復(fù)發(fā)，術(shù)后18月死亡。1例經(jīng)腹股溝睪丸切除術(shù)，行預(yù)防性鞘內(nèi)注射，未行放療，術(shù)后6月出現(xiàn)雙側(cè)腎上腺及腹膜后轉(zhuǎn)移，術(shù)后9月死亡。1例拒絕手術(shù)者行2個周期CHOP方案化療及鞘內(nèi)注射放療后，療效評定為PD，補(bǔ)行經(jīng)陰囊切口睪丸切除術(shù)，并改用R-CHOP方案化療，于確診4月后出現(xiàn)腹股溝轉(zhuǎn)移，并于確診后12月死亡。詳見表2。

表2 15例PT-DLBCL患者的治療過程及隨訪結(jié)果

3 討 論

PT-DLBCL是一種臨床罕見的原發(fā)性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，是60歲以上老年男性最為常見的睪丸惡性腫瘤之一[1]，進(jìn)展迅速，惡性程度高，預(yù)后差。PT-DLBCL常因睪丸無痛性腫大就診，多為單側(cè)發(fā)病，雙側(cè)異時睪丸受累的發(fā)生率為35%，同期雙側(cè)睪丸受累的發(fā)生率僅為3%[2]。可伴有睪丸鞘膜積液、附睪囊腫、精索靜脈曲張等相關(guān)疾病[3]。晚期患者可表現(xiàn)出B癥狀，本研究中3例表現(xiàn)出B癥狀者Ann Arbor分期均≥Ⅲ期，提示B癥狀出現(xiàn)可能與其臨床分期相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)PT-DLBCL血清LDH、β-MG升高與淋巴瘤進(jìn)展有關(guān)[4]。血清LDH水平一直被認(rèn)為是多種惡性腫瘤生存的預(yù)后因素，它可能反映腫瘤負(fù)荷、生長和侵襲潛能。血清LDH升高可預(yù)測中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，LIU等[5]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)血清LDH與腦脊液LDH比值高的患者的PFS較差。本組8例血清LDH升高患者中4例出現(xiàn)進(jìn)展，且2例顯著升高者出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移，這證實了LDH水平越高，進(jìn)展越快。β-MG水平升高亦可提示疾病進(jìn)展，但本組3例β-MG升高患者中2例患者并未在隨訪期出現(xiàn)進(jìn)展，這或許與病例數(shù)少、隨訪時間短有關(guān)。超聲常作為初步篩查的首選檢查。因淋巴瘤細(xì)胞成分單一，聲波易穿透病變組織且血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)大量增生血管，其典型彩色多普勒超聲表現(xiàn)為睪丸內(nèi)條紋狀低回聲并血流信號豐富[6]。PT-DLBCL在MRI表現(xiàn)多為T2WI均勻低信號，T1WI等或稍低信號，ADC明顯低信號，由于血睪屏障受腫瘤細(xì)胞的浸潤破壞，造影劑得以進(jìn)入睪丸使得增強(qiáng)后呈不均勻強(qiáng)化[7]，MRI可明確腫瘤的定位、侵犯范圍、臨床分期。PT-DLBCL在增強(qiáng)CT表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化的類圓形腫物，并可有小血管穿行特征[8]。PET-CT可判斷是否原發(fā)或繼發(fā)于其他部位的淋巴瘤，因其高度侵襲性，確診時常伴有患側(cè)附睪及精索侵犯，出現(xiàn)盆腔、腹膜后甚至遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，故PET-CT對該病臨床分期有重要意義。

PT-DLBCL罕見，缺少前瞻性研究，治療方案尚未統(tǒng)一。目前臨床上PT-DLBCL的治療方法包括手術(shù)、化療、放療及靶向治療等[9]。睪丸切除術(shù)是最重要的治療手段，手術(shù)方式為經(jīng)腹股溝切口。由于血睪屏障的存在，化療藥物難以達(dá)到睪丸，通過手術(shù)減輕腫瘤負(fù)荷，阻止腫瘤細(xì)胞表達(dá)耐藥蛋白，同時消除血睪屏障，增加腫瘤組織內(nèi)藥物濃度。即便如此僅接受手術(shù)治療的患者多會在2年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[10]?；煂T-DLBCL的治療亦至關(guān)重要。國外一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合化療組療效明顯優(yōu)于僅行手術(shù)組。既往研究推薦采用含蒽環(huán)類藥物的化療方案，ZUCCA等[11]回顧總結(jié)了373例原發(fā)性睪丸大細(xì)胞淋巴瘤(primary testicular large-cell lymphoma，PTL)患者的臨床資料提示含蒽環(huán)類與不含蒽環(huán)類藥物的兩組化療方案5年生存率分別為52%和39%，表明蒽環(huán)類藥物可以顯著提高患者生存率。多項回顧性研究顯示，加入利妥昔單抗可增加化療效果、降低復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后[12]。目前臨床上常用的化療方案中，首選方案為6～8周期21 d的R-CHOP。POESCHEL等[13]2019年納入了588例B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤患者的對照研究中，4周期的R-CHOP加上兩劑利妥昔單抗的患者，其3年無進(jìn)展存活率并不低于行6周期的R-CHOP的患者，而且化療時間及劑量的減少，使得化療相關(guān)毒性作用降低。目前推薦患者無論分期術(shù)后均應(yīng)在化療同期行CNS預(yù)防性鞘內(nèi)注射及對側(cè)睪丸預(yù)防性放療[14]。TOKIYA等[15]通過分析不同分期的接受預(yù)防性放療患者，發(fā)現(xiàn)I～Ⅱ期患者5年無進(jìn)展和總生存率分別為80%和100%，Ⅲ～Ⅳ期患者5年無進(jìn)展和總體存活率分別為50%和72%，任何分期的患者均可獲益，且分期越低，受益越多。本組患者中，2例出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)患者均未接受鞘內(nèi)注射，驗證了鞘內(nèi)注射對降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)可能的重要意義。但本組患者例數(shù)較少，仍需進(jìn)一步累積病例證實。

研究表明，免疫療法在PT-DLBCL治療中的作用越來越受到重視。CHEN等[16]的研究表明MYD88和CD79B突變是免疫特異性位點相關(guān)DLBCL的重要因素，為個體化治療提供了潛在的治療靶點。CHAN等[17]研究提出睪丸特異性抗氧化酶TXNDC2及TXNDC3存在與否與臨床危險因素有關(guān)，當(dāng)睪丸DLBCL細(xì)胞中缺乏核TXNDC2表達(dá)，其初級治療反應(yīng)較差，睪丸細(xì)胞質(zhì)TXNDC3表達(dá)患者少有B癥狀。

該病復(fù)發(fā)常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或?qū)?cè)睪丸，其他結(jié)外器官如肺、胸膜、皮膚、軟組織等亦可受累。本組患者中2例未接受鞘內(nèi)注射患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，3例患者出現(xiàn)腹股溝轉(zhuǎn)移(1例患者同時睪丸轉(zhuǎn)移)，1例出現(xiàn)雙側(cè)腎上腺及腹膜后多發(fā)轉(zhuǎn)移。值得一提的是，1例未接受放療及鞘內(nèi)注射在完成6個周期化療后，于術(shù)后近1年出現(xiàn)左側(cè)下肢皮下轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)后的患者，預(yù)后更差，中位生存期僅為2月。HATZL等[18]研究發(fā)現(xiàn)P53免疫過度表達(dá)可作為不良預(yù)后因素因子，國內(nèi)一項研究通過統(tǒng)計學(xué)分析34例PT-DLBCL患者，P53過度表達(dá)者生存率更低。WANG等[19]的報道提出TBL1XR1突變患者無論有無接受CHOP方案化療，總生存期較未突變者均明顯縮短，TBL1XR1突變可以有望作為未來預(yù)測該病預(yù)后的新指標(biāo)。

總之，PT-DLBCL臨床罕見，侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，術(shù)前診斷困難，確診依靠術(shù)后病理，常累及中樞神經(jīng)及對側(cè)睪丸，手術(shù)聯(lián)合放化療及免疫治療可改善預(yù)后。