抗蝮蛇毒血清聯(lián)用低分子肝素鈉治療重癥蝮蛇咬傷40例

楊中波，張豐

作者單位：廬江縣人民醫(yī)院急診科，安徽 合肥 231500

蝮蛇咬傷是我國(guó)長(zhǎng)江流域最常見(jiàn)的毒蛇咬傷類型，占57.69%，其中夏秋季節(jié)發(fā)病率高。蝮蛇咬傷具有發(fā)病突然、發(fā)展迅速，危重病人比例高等臨床特點(diǎn)，搶救必須爭(zhēng)分奪秒否則導(dǎo)致病人預(yù)后不佳［1］。病人被咬傷后，短時(shí)間內(nèi)機(jī)體多器官功能迅速出現(xiàn)不同程度受損，危重病人死亡率明顯增高。蝮蛇毒主要化學(xué)成分是蛋白質(zhì)或多肽，咬傷后其血液毒性以凝血功能障礙為主。有研究發(fā)現(xiàn)，蝮蛇毒素主要引起人體的凝血異常，表現(xiàn)為彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），這種凝血功能障礙統(tǒng)稱為蛇毒誘發(fā)消耗性凝血病（VICC）［2］。目前，常規(guī)治療蝮蛇咬傷主要依靠抗蝮蛇毒血清。本研究在常規(guī)的治療基礎(chǔ)上，對(duì)重癥蝮蛇咬傷病人在早期實(shí)施低分子肝素鈉聯(lián)合治療，效果顯著，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法。選擇2018年2月至2020年8月在廬江縣人民醫(yī)院就診的重癥蝮蛇咬傷病人80 例作為研究對(duì)象。按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各40 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確為蝮蛇咬傷，且咬傷時(shí)間≤24 h且病人入院前未實(shí)施其他手段進(jìn)行治療；②咬傷部位為四肢，表現(xiàn)為局部疼痛，腫脹，伴有張力性水泡形成、周圍軟組織淤血，符合《毒蛇咬傷的鑒別診斷與臨床分型、分度、分級(jí)、分項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)》中的標(biāo)準(zhǔn)確定為重癥或者危重癥病人；③病人或其近親屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：不明毒蛇咬傷；血清治療過(guò)敏病人；存在嚴(yán)重出血傾向；存在嚴(yán)重臟器功能不全；拒絕隨訪；進(jìn)行過(guò)其他治療。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)廬江縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（201710-01）。

1.2 治療方法 對(duì)照組實(shí)施常規(guī)治療方法，包括傷口處理、抗蝮蛇毒血清（上海賽倫生物技術(shù)股份有限公司，批號(hào)S10820180）6 000 U 皮下注射治療、消腫止痛、預(yù)防破傷風(fēng)、預(yù)防感染、糖皮質(zhì)激素、中醫(yī)藥等。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈉（齊魯制藥有限公司，批號(hào)H20030428），5 000 U，皮下注射，每日一次。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療后的傷肢腫脹程度，視覺(jué)模擬積分（VAS），凝血功能指標(biāo)［凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）］，心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)［谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）］，炎癥指標(biāo)［白細(xì)胞（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）］，并發(fā)癥等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用±s 表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)（下、上四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組病人性別、年齡、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ）評(píng)分、咬傷至入院時(shí)間、基礎(chǔ)疾病等方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 重癥蝮蛇咬傷80 例一般資料比較

2.2 兩組肢體腫脹恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間及視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）比較 經(jīng)過(guò)治療后，兩組無(wú)病人死亡，均康復(fù)出院。兩組肢體腫脹恢復(fù)時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組3 d VAS 評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 重癥蝮蛇咬傷80 例肢體腫脹恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間及視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）比較/±s

表2 重癥蝮蛇咬傷80 例肢體腫脹恢復(fù)時(shí)間、住院時(shí)間及視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）比較/±s

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)40 40腫脹恢復(fù)時(shí)間/d 6.92±2.12 6.54±1.61 0.90 0.369住院時(shí)間/d 8.98±1.26 8.35±1.41 2.11 0.038 VAS評(píng)分（3 d）/分0.86±0.24 0.38±0.06 3.02 0.011

2.3 兩組凝血功能比較 治療前，兩組PLT、凝血四項(xiàng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 d后，觀察組PLT 明顯高于治療前，PT 明顯短于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 重癥蝮蛇咬傷80 例治療前后凝血功能比較/M（P25，P75）

2.4 兩組炎癥指標(biāo)及心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)比較治療前兩組炎癥相關(guān)指標(biāo)及心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療3 d后CRP、WBC、LDH、AST、CK 及CK-MB 較治療前明顯改善（P＜0.05）；觀察組病人的炎癥及心肌損傷指標(biāo)（CRP、WBC、LDH、AST、CK 及CK-MB）恢復(fù)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 重癥蝮蛇咬傷80 例治療前后炎癥及心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)結(jié)果比較/±s

表4 重癥蝮蛇咬傷80 例治療前后炎癥及心肌損傷標(biāo)志物指標(biāo)結(jié)果比較/±s

注：WBC 為白細(xì)胞計(jì)數(shù)，CRP為C-反應(yīng)蛋白，AST為谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，LDH 為乳酸脫氫酶，CK 為肌酸激酶，CK-MB 為肌酸激酶同工酶。①與對(duì)照組比較，P＜0.05。②與治療前比較，P＜0.05。

組別WBC/（×109/L）對(duì)照組觀察組CRP/（mg/L）對(duì)照組觀察組AST/（U/L）對(duì)照組觀察組LDH/（U/L）對(duì)照組觀察組CK/（U/L）對(duì)照組觀察組CK-MB/（U/L）對(duì)照組觀察組例數(shù)治療前第1天第2天第3天40 40 14.5±3.6 14.8±4.1 12.8±3.8 11.8±3.6 10.6±2.8 8.4±2.6 9.2±3.2 7.2±3.4①②40 40 96.4±24.6 98.6±26.2 84.2±22.3 68.6±29.3 62.6±28.7 46.4±30.2 48.4±32.2 24.2±20.1①②40 40 118.2±18.6 114.6±16.3 98.4±16.8 89.5±17.2 76.8±12.5 64.5±10.2 60.4±10.8 40.2±9.8①②40 40 720±7.8 710±8.1 640±8.2 580±7.3 520±7.2 410±8.9 440±6.5 360±9.2①②40 40 1106.4±23.4 1101.6±28.7 854.9±10.3 720.6±11.5 605.8±9.1 441.6±12.6 525.3±10.4 240.7±9.8①②16.0±6.2 12.1±2.5①②40 40 26.2±5.6 25.8±4.6 24.2±4.5 17.3±3.1 18.8±4.6 14.6±3.6

2.5 并發(fā)癥發(fā)生情況比較 治療過(guò)程中，兩組均有并發(fā)癥發(fā)生。觀察組并發(fā)癥發(fā)生率（32.5%）明顯低于對(duì)照組（87.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較/例（%）

3 討論

夏秋季節(jié)，在我國(guó)南方地區(qū)，蛇咬傷是常見(jiàn)疾病。蝮蛇咬傷會(huì)嚴(yán)重威脅傷者的生命。蝮蛇毒液中含有致命的血循環(huán)毒素和神經(jīng)毒素，以血循環(huán)毒素為主要表現(xiàn)，其中含有蛇毒直接和間接促凝物質(zhì)，咬傷后短時(shí)間即會(huì)引起凝血功能異常、血栓形成，進(jìn)一步加重組織水腫、壞死，表現(xiàn)為肢端迅速出現(xiàn)腫脹、青紫等。如果治療時(shí)間不及時(shí)，病情會(huì)快速演變?yōu)槎嗥鞴俟δ懿蝗闹匕Y或危重癥狀態(tài)，危及生命。由于凝血酶的全身性作用，還會(huì)引起DIC［3-4］。

目前蝮蛇咬傷的主要治療方法就是使用抗蝮蛇毒血清治療，多數(shù)病人尤其輕癥病人療效好，預(yù)后佳，但是對(duì)于重癥，特別是危重癥病人，僅用抗蝮蛇毒血清治療，治療后的并發(fā)癥較高，預(yù)后不佳。有研究發(fā)現(xiàn)，蝮蛇咬傷后，會(huì)導(dǎo)致病人AST、LDH、羥丁酸脫氫酶（HBDH）等指標(biāo)的變化，提示病人存在炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)［5］。蔣華曉等［6］還指出，蝮蛇咬傷還會(huì)引起外周血超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）等氧化因子指標(biāo)的上升。因此，針對(duì)蝮蛇咬傷的發(fā)病機(jī)制，通過(guò)對(duì)循環(huán)凝血系統(tǒng)進(jìn)行治療，對(duì)于提高治療效果可能有很好的效果［7-8］。

鄭志鵬等［9］在研究竹葉青咬傷治療時(shí)，提出在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加低分子肝素治療，其采用低分子肝素的主要依據(jù)是針對(duì)竹葉青蛇毒對(duì)人體凝血功能的影響和凝血機(jī)制破壞的理論，并結(jié)合蛇傷膠囊（可以改善人體凝血功能）的治療效果［10］。其研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用低分子肝素治療后，癥狀改善的同時(shí)，并發(fā)癥的發(fā)生率較前減低。蝮蛇咬傷與竹葉青咬傷都存在凝血功能異常機(jī)制，故本研究采用低分子肝素聯(lián)合常規(guī)治療方法，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于常規(guī)療法，聯(lián)合低分子肝素治療的病人VAS 評(píng)分更低及住院時(shí)間觀察組要短于對(duì)照組（P＜0.05）；PLT 明顯高于治療前、凝血功能改善優(yōu)于治療前，P＜0.05，本研究中低分子肝素鈉使用時(shí)機(jī)選擇在發(fā)病24 h 內(nèi)，病人處于發(fā)病早期（高凝期）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）≥10 mg、D-二聚體≥5 mg/L、FIB＞1.3 g/L，并且無(wú)任何活動(dòng)性出血。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低分子肝素治療組并未增加病人的出血危險(xiǎn)，反而出血風(fēng)險(xiǎn)明顯下降（P＜0.05）。考慮與低分子肝素鈉早期干預(yù)，從而阻斷血管內(nèi)病理性凝血相關(guān)。本研究中低分子肝素組病人炎癥指標(biāo)及心肌損傷標(biāo)志物改善均優(yōu)于治療前（P＜0.05）。并發(fā)癥方面，采用低分子肝素治療的并發(fā)癥發(fā)生率（32.5%）明顯低于常規(guī)治療（87.5%），P＜0.05?？紤]均與病人凝血功能改善后，機(jī)體微循環(huán)狀態(tài)好轉(zhuǎn)有關(guān)。但本研究有不足之處即病例數(shù)偏少，以及低分子肝素鈉使用的確切時(shí)機(jī)仍尚須大規(guī)模高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，低分子肝素鈉聯(lián)合抗腹蛇毒血清治療重癥蝮蛇咬傷病人，不僅可以提高治療效果，還能減少并發(fā)癥的發(fā)生，值得臨床應(yīng)用。