機(jī)器學(xué)習(xí)結(jié)合影像組學(xué)特征預(yù)測(cè)急性腦卒中機(jī)械取栓預(yù)后

陳罕奇，張 浩，葛曉敏，彭明洋，謝光輝，陳國中，殷信道，許 瑜

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院放射科，江蘇 常州 213003；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院（南京市第一醫(yī)院）醫(yī)學(xué)影像科，江蘇 南京 210006；3常州金東方醫(yī)院放射科，江蘇 常州 213000

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）具有發(fā)病率高、致殘率高及病死率高等特點(diǎn)。機(jī)械取栓治療顯著改善大血管閉塞引起的卒中患者預(yù)后［1］。然而，機(jī)械取栓治療后的AIS患者預(yù)后差異較大，受多種因素影響［2-3］。目前，應(yīng)用彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）和灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging，PWI）評(píng)估缺血半暗帶選擇適合接受血管內(nèi)機(jī)械取栓治療已被廣泛接受［4］，但基于DWI和PWI預(yù)測(cè)卒中預(yù)后的價(jià)值仍存在爭議。近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)算法已廣泛應(yīng)用在醫(yī)學(xué)影像診斷及預(yù)測(cè)中，它綜合大數(shù)據(jù)影像資料，深度挖掘多維影像學(xué)信息，可實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)診斷及預(yù)測(cè)［5］。既往的研究顯示，基于臨床資料的組學(xué)特征可預(yù)測(cè)卒中預(yù)后［6］。本研究基于DWI和PWI圖像，采用影像組學(xué)方法獲取大量特征，旨在探討基于機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)預(yù)測(cè)AIS機(jī)械取栓治療后預(yù)后的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

回顧性分析2017 年1 月—2019 年12 月在南京市第一醫(yī)院就診的AIS患者155 例，其中男99 例，女56 例，平均年齡（66.97±19.36）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)病時(shí)間為24 h 以內(nèi)；②機(jī)械取栓治療前接受MRI（DWI+PWI）檢查；③接受機(jī)械取栓治療；④有3 個(gè)月的隨訪預(yù)后評(píng)分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)出血、腫瘤或創(chuàng)傷；②MRI有運(yùn)動(dòng)偽影圖像無法評(píng)估。根據(jù)3個(gè)月的改良Rankin評(píng)分量表（modified Rankin scale，mRS）將患者分為預(yù)后良好組（mRS 0～2 分）和預(yù)后不良（mRS 3～6分）。采用隨機(jī)分層抽樣的方法將患者隨機(jī)分為訓(xùn)練集105例，測(cè)試集50例。另以同樣入組標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)納入2017年1月—2019年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院就診的AIS患者45例作為外部驗(yàn)證集，其中男28 例，女17 例，平均年齡（65.38±15.82）歲。本研究經(jīng)過南京醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)［批準(zhǔn)文號(hào)：（2019?664）］，免除受試者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 MRI掃描方法

所有患者采用3.0T MR 掃描設(shè)備（Ingenia，Phil?ips Medical Systems，Netherlands）進(jìn)行檢查。掃描序列包括液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）、DWI、動(dòng)態(tài)磁化率對(duì)比度?灌注成像（dynamic susceptibility contrast?perfusion weight imaging，DSC?PWI）。部分掃描參數(shù)如下：DWI 采用自旋回波序列，TR 2501 ms，TE 98 ms，矩陣152×122，3個(gè)方向，視野230 mm×230 mm，翻轉(zhuǎn)角，90°，層數(shù)18，層厚6 mm，層間距1.3 mm，b=0 和1 000 s/mm2；DSC?PWI：采用梯度回波?回波平面序列，TR 2 000 ms，TE 30 ms，矩陣96×93，F(xiàn)OV 224 mm×224 mm，F(xiàn)A 90°，層厚4 mm，持續(xù)時(shí)間88 s。采用Medtron 公司雙流高壓注射器Accutron MR 經(jīng)右側(cè)肘前靜脈給藥軋噴酸葡胺（Gd?DTPA，廣州康辰藥業(yè)有限公司）（濃度：0.05 mmol/kg；流速：4 mL/s）后掃描，每個(gè)定位掃描60次。

1.2.2 圖像分析

圖像分割：首先對(duì)PWI圖像應(yīng)用RAPID軟件進(jìn)行后處理獲得達(dá)峰時(shí)間（time to max，Tmax）圖。使用ITK?SNAP 軟件（版本3.4.0，http：//www.itksnap.org）對(duì)DWI 圖像上高信號(hào)區(qū)及PWI 圖（Tmax 圖像）上灌注異常區(qū)進(jìn)行分割（圖1）。由1 名具有8 年神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在橫斷面上對(duì)病灶邊緣進(jìn)行逐層勾畫，然后融合成三維感興趣區(qū)（re?gion of interest，ROI）；每一次勾畫均由另1名具有10年神經(jīng)影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師進(jìn)行核對(duì)。

圖1 DWI圖和PWI圖感興趣區(qū)勾畫圖示Figure 1 The graphic of region of interest on DWI and PWI image

圖像標(biāo)準(zhǔn)化：首先，使用μ±3σ 方法對(duì)ROI進(jìn)行歸一化；然后采用灰度量化來減少計(jì)算時(shí)間和提高紋理結(jié)構(gòu)的信噪比；最后，使用三維插補(bǔ)技術(shù)對(duì)容積病灶進(jìn)行各項(xiàng)同性重采樣，以確保獲取三維特征的比例和方向保持不變。

特征計(jì)算：應(yīng)用A.K.軟件（分析版本1.0.3；美國GE Healthcare）對(duì)患者DWI圖像和Tmax圖像特征進(jìn)行提取，最終提取一階特征（First Order）、灰度共生矩陣特征（gray?level co?occurrence matrix，GLCM）、灰度相關(guān)矩陣（gray ? level dependence matrix，GLDM）、灰度游程矩陣（gray?level run length matrix，GLRLM）、灰度尺寸區(qū)域矩陣（gray?level size zone matrix，GLSZM）、相鄰灰度差分矩陣（Neighboring gray tone difference matrix，NGTDM）等1 316 個(gè)特征。

1.2.3 特征選擇、模型構(gòu)建和驗(yàn)證

最低絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrink?age and selection operator，LASSO）回歸是變量選擇中的壓縮估計(jì)方法，已廣泛用于高維數(shù)據(jù)的降維和回歸分析［7］。本研究應(yīng)用LASSO回歸模型篩選預(yù)測(cè)卒中預(yù)后的最佳影像組學(xué)特征，同時(shí)進(jìn)行五折交叉驗(yàn)證對(duì)模型參數(shù)進(jìn)行最優(yōu)化。將LASSO 篩選出的影像組學(xué)特征納入支持向量機(jī)（support vector ma?chine，SVM）機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行建模。SVM 采用線性核，應(yīng)用五折交叉驗(yàn)證進(jìn)行模型訓(xùn)練。分別構(gòu)建基于DWI、PWI及DWI 聯(lián)合PWI預(yù)測(cè)卒中預(yù)后的模型。然后應(yīng)用驗(yàn)證集數(shù)據(jù)對(duì)所建模型進(jìn)行驗(yàn)證，評(píng)估相應(yīng)模型的效能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS26.0 軟件進(jìn)行臨床資料統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，并采用ANOVA方法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分率）表示，并采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。LASSO 回歸模型、SVM 分類器分別基于“glmnet”、“e1071”程序包完成。應(yīng)用Sklearn（http：//scikit.learn.org/stable/）機(jī)器學(xué)習(xí)模塊的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析評(píng)估基于不同模型預(yù)測(cè)急性腦卒中機(jī)械取栓治療后預(yù)后的效能。獲得ROC 曲線下面積（area under curve，AUC）、準(zhǔn)確度、敏感度、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等模型評(píng)價(jià)指標(biāo)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

105例訓(xùn)練集中，預(yù)后良好組為51例，預(yù)后不良組為54 例；50 例測(cè)試集中預(yù)后良好組為24例，預(yù)后不良組為26例；45例驗(yàn)證集中，預(yù)后良好組為23例，預(yù)后不良組為22 例。訓(xùn)練集、測(cè)試集及驗(yàn)證集的3組間年齡、性別、入院NIHSS 評(píng)分及發(fā)病至MRI 檢查時(shí)間均無明顯差異（P>0.05，表1）。

表1 各數(shù)據(jù)集基本臨床特征比較Table 1 Comparison of basic clinical characteristics of each data set

2.2 篩選最佳影像組學(xué)特征

DWI 和PWI 共2 632 個(gè)影像組學(xué)特征的LASSO系數(shù)分布見圖2?；贚ASSO回歸模型，利用五折交叉驗(yàn)證選擇系數(shù)非零的最佳影像組織特征，共篩選出40個(gè)最佳影像組學(xué)特征，熱圖見圖3。

圖2 2 632個(gè)影像組學(xué)特征的LASSO系數(shù)分布Figure 2 The distribution of LASSO coefficients of 2 632 radiomics

圖3 最佳影像組學(xué)特征分布熱圖Figure 3 The distribution heatmap of the optimum radiomics

2.3 AIS預(yù)后預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

基于40 個(gè)最佳影像組學(xué)特征通過SVM 分類器建立預(yù)測(cè)AIS預(yù)后預(yù)測(cè)模型。應(yīng)用ROC曲線分析基于DWI 序列構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集患者預(yù)后的AUC 為0.786，靈敏度和特異度分別為0.833、0.843，準(zhǔn)確度為0.838。基于PWI 序列構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集患者預(yù)后的AUC 為0.752，靈敏度和特異度分別為0.759、0.765，準(zhǔn)確度為0.762?；贒WI+PWI構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集患者預(yù)后的AUC 為0.981，靈敏度和特異度分別為0.944、0.941，準(zhǔn)確度為0.943（表2，圖4）。

2.4 AIS預(yù)后預(yù)測(cè)模型測(cè)試

應(yīng)用ROC 曲線分析基于DWI 序列構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)測(cè)試集患者預(yù)后的AUC 為0.762，靈敏度和特異度分別為0.769、0.792，準(zhǔn)確度為0.780?；赑WI序列構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)測(cè)試集患者預(yù)后的AUC 為0.652，靈敏度和特異度分別為0.692、0.750，準(zhǔn)確度為0.720?；贒WI+PWI構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)測(cè)試集患者預(yù)后的AUC 為0.891，靈敏度和特異度分別為0.885、0.917，準(zhǔn)確度為0.900（表2，圖4）。

圖4 模型預(yù)測(cè)訓(xùn)練集（A）和測(cè)試集（B）急性缺血性腦卒中患者機(jī)械取栓治療后預(yù)后的受試者工作特征曲線Figure 4 Receiver operating characteristic curve of training set（A）and test set（B）for predicting outcome after mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke

2.5 AIS預(yù)后預(yù)測(cè)模型外部驗(yàn)證

利用所構(gòu)建的模型，對(duì)驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證以評(píng)估模型的效能。應(yīng)用ROC 曲線分析基于DWI 序列構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)驗(yàn)證集患者預(yù)后的靈敏度和特異度分別為0.682、0.696，準(zhǔn)確度為0.689?；赑WI 序列構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)驗(yàn)證集患者預(yù)后的靈敏度和特異度分別為0.636、0.652，準(zhǔn)確度為0.644?；贒WI+PWI構(gòu)建的模型預(yù)測(cè)驗(yàn)證集患者預(yù)后的靈敏度和特異度分別為0.864、0.783，準(zhǔn)確度為0.822（表2）。

表2 急性缺血性腦卒中機(jī)械取栓治療后預(yù)后預(yù)測(cè)模型的效能Table 2 Efficacy of model for predicting outcome after mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke

3 討論

本研究基于DWI 和PWI 影像上提取了一系列影像組學(xué)特征，使用LASSO回歸模型篩選出與預(yù)后相關(guān)的40個(gè)最佳影像組學(xué)特征，并基于所選特征建立SVM分類器模型。本研究發(fā)現(xiàn)，該模型在訓(xùn)練后經(jīng)測(cè)試集測(cè)試對(duì)AIS機(jī)械取栓治療后預(yù)后具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)在外院的驗(yàn)證集中實(shí)現(xiàn)了較高的泛化能力。

隨著神經(jīng)影像的發(fā)展，DWI 和PWI 技術(shù)已從基本的診斷工具擴(kuò)展到更重要的作用，目前應(yīng)用較多的主要為選擇再灌注治療并預(yù)測(cè)預(yù)后［8-10］。DWI上高信號(hào)區(qū)域通常為核心梗死區(qū)。以往的研究發(fā)現(xiàn)治療前DWI 梗死體積較小時(shí)常具有較好的臨床預(yù)后。Raoult 等［11］研究發(fā)現(xiàn)DWI 梗死體積>80 mL 時(shí)常預(yù)后不良。PWI上灌注異常區(qū)域中包含了一部分可挽救的缺血半暗帶。Mundiyanapurath 等［12］發(fā)現(xiàn)PWI 的參數(shù)Tmax≥8 s 和TTP≥6 s 可用于預(yù)測(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄導(dǎo)致的AIS患者的預(yù)后。而在EPITHET試驗(yàn)中，絕對(duì)Tmax 和DWI 病變體積可影響再灌注治療反應(yīng)，但不匹配體積沒有影響［13］。由此可見，盡管這些研究表明了一些影像學(xué)特征與預(yù)后相關(guān)，但單個(gè)參數(shù)的預(yù)測(cè)能力有限，目前關(guān)于DWI和PWI預(yù)測(cè)AIS機(jī)械取栓治療后預(yù)后的結(jié)果仍存在爭議。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的到來，提供多參數(shù)形態(tài)和功能信息的影像組學(xué)成為研究熱點(diǎn)［14-15］。影像組學(xué)突破基于形態(tài)學(xué)和半定量分析的傳統(tǒng)影像醫(yī)學(xué)模式，采用高通量特征提取算法，對(duì)影像圖像進(jìn)行定量分析，充分深入挖掘和分析隱含在圖像中的額外信息，最高效的利用影像學(xué)檢查結(jié)果，為臨床提供個(gè)性化治療提供支持［16］。國內(nèi)外已有一些科研團(tuán)隊(duì)利用該技術(shù)在卒中診斷、治療效果及預(yù)后判斷等方面開展驗(yàn)證。Heo等［17］基于常見的臨床變量開發(fā)了預(yù)測(cè)卒中預(yù)后的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，顯示深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型可改善卒中長期預(yù)后的預(yù)測(cè)效能。上官藝等［18］同樣基于臨床變量的機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建卒中預(yù)后預(yù)測(cè)模型，不同分類器模型的AUC 為0.815～0.828。然而，由于樣本量受限，這些研究多為基于臨床資料預(yù)測(cè)卒中預(yù)后的研究。本研究通過對(duì)105例訓(xùn)練集及50 例測(cè)試集進(jìn)行LASSO 回歸分析構(gòu)建預(yù)后預(yù)測(cè)模型，共篩選出40 個(gè)最佳影像組學(xué)特征，基于這些特征構(gòu)建模型，發(fā)現(xiàn)基于DWI+PWI 的模型效能優(yōu)于單序列模型（DWI模型或PWI模型），其準(zhǔn)確度達(dá)0.943（訓(xùn)練集）、0.900（測(cè)試集）。以往的研究顯示，影像組學(xué)方法可提示>6 h患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)［19］。Xie 等［20］基于512例AIS患者的影像、流行病學(xué)及臨床資料進(jìn)行Gradient Boosting機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)預(yù)后，結(jié)果顯示其預(yù)測(cè)不良預(yù)后的準(zhǔn)確率為87.7%，與本研究結(jié)果相似。但該研究并未納入PWI成像參數(shù)，而PWI 的影像特征在AIS 診斷、治療及預(yù)后預(yù)測(cè)中具有重要作用，這也是本研究的創(chuàng)新點(diǎn)之一。此外，為了驗(yàn)證該模型的泛化能力，本研究從其他中心收集45例同樣入組條件的AIS患者作為驗(yàn)證集，應(yīng)用所建模型對(duì)驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，基于DWI+PWI的模型預(yù)測(cè)卒中預(yù)后的效能同樣優(yōu)于單序列模型（DWI 模型或PWI 模型），且其準(zhǔn)確率稍低于測(cè)試集，達(dá)0.822。由此可見，基于DWI+PWI預(yù)測(cè)急性腦卒中機(jī)械取栓治療后預(yù)后的模型具有較好的泛化能力。通過該模型的構(gòu)建，患者入院行DWI和PWI檢查后，將DWI 和Tmax 的圖輸入模型進(jìn)行評(píng)估可獲得預(yù)后良好與否的概率，對(duì)于預(yù)后不良的高?；颊?，可盡早行相應(yīng)的干預(yù)及康復(fù)治療，如血壓血糖的控制、個(gè)體化早期抗凝藥及抗血小板聚集藥治療、神經(jīng)認(rèn)知等康復(fù)治療，提高其生活質(zhì)量。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性研究，患者樣本量有限，后期需積累更多樣本進(jìn)一步提高模型的準(zhǔn)確度。其次，本研究只納入影像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并未考慮臨床資料（年齡、既往相關(guān)病史及血管再通程度）對(duì)卒中患者預(yù)后的影響，后續(xù)將進(jìn)一步納入臨床資料，與影像資料相結(jié)合進(jìn)行分析。另外，機(jī)器學(xué)習(xí)的特征選擇方法較多，本研究采用LASOO 回歸法進(jìn)行篩選，并未比較其他特征篩選法所建模型的差異，后期需進(jìn)一步選擇不同的方法比較模型的效能，以選擇最優(yōu)效能，適合臨床應(yīng)用的模型。

綜上所述，基于機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)對(duì)DWI和PWI圖像進(jìn)行預(yù)測(cè)學(xué)習(xí)，能夠較為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)AIS 機(jī)械取栓治療后預(yù)后，為臨床后續(xù)干預(yù)治療及康復(fù)提供依據(jù)。