帕金森患者腦多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體11C-CFT PET/CT 顯像特點(diǎn)的分析

韓貴娟 謝曉 菲 宋普姣 王明華

1 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，貴陽(yáng) 550004；2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，貴陽(yáng) 550008

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種神經(jīng)退行性疾病，好發(fā)于中老年人，其發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病。PD 的臨床特點(diǎn)主要表現(xiàn)為靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌肉強(qiáng)直[1]，使用左旋多巴制劑對(duì)癥治療具有確切效果、出現(xiàn)嗅覺(jué)減退或心臟交感神經(jīng)支配等癥狀對(duì)診斷PD 也具有一定的參考價(jià)值[2]，然而，單純依靠患者的臨床癥狀和對(duì)左旋多巴制劑療效等進(jìn)行PD 嚴(yán)重程度的評(píng)估缺乏客觀標(biāo)準(zhǔn)。11C-2β-甲氧甲酰-3β-（4-氟苯基）托烷[11C-2-β-carbomethoxy-3-β-(4-fluorophenyl) tropane，11C-CFT]是靶向多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（dopamine transporter，DAT）的分子顯像劑，通過(guò)PET 顯像可特異性地探測(cè)腦內(nèi)DAT 的分布，直接反映多巴胺能神經(jīng)元的功能狀態(tài)，了解PD 黑質(zhì)-紋狀體病變的程度和范圍[3]。本研究通過(guò)對(duì)PD 患者行11C-CFT DAT PET/CT 腦顯像，探討顯像特點(diǎn)，分析其在PD 診斷中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018 年8 月至2021 年2 月于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行11C-CFT PET/CT 腦顯像且經(jīng)臨床確診的41 例原發(fā)性PD 患者的臨床資料和影像學(xué)資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性PD；（2）符合《英國(guó)腦庫(kù)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）繼發(fā)性PD；（2）合并帕金森綜合征；（3）合并腦卒中、顱腦外傷及腦腫瘤等腦部疾病[5]。所有患者中，男性21 例、女性20 例，年齡34～81（57.6±12.2）歲，病程（42.7±46.4）個(gè)月。根據(jù)Hoehn-Yahr（H-Y）分級(jí)[6]將PD 患者分為早期PD 組（H-Y 分級(jí)1～2 級(jí)）19 例（男性12 例、女性7 例）和晚期PD 組（H-Y 分級(jí)2.5～5 級(jí)）22 例（男性14 例、女性8 例）。選擇年齡和性別與PD 組相匹配的8 名健康受檢者作為正常對(duì)照組，其中男性4 名、女性4 名，年齡42～72（61.0±9.8）歲。本研究獲得貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)：2021 倫審第（393）號(hào)]，所有患者及健康受檢者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 11C-CFT PET/CT 掃描

顯像劑11C-CFT 使用日本住友HM-10 型回旋加速器及住友F300E 合成器于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科自行制備（放射化學(xué)純度＞95%）。受檢者于檢查前禁食6 h 以上，且停用抗PD 藥物≥12 h。受檢者經(jīng)靜脈注射370～555 MBq11C-CFT，于安靜避光的房間中等待1 h 后使用荷蘭Philips Gemini TOF 64 型PET/CT 行腦顯像。先行頭部CT掃描用于衰減校正，CT 掃描參數(shù)：管電壓120 kV、管電流100 mA、層厚5.0 mm、矩陣512×512。后行三維PET 腦顯像25～30 min，PET 掃描參數(shù)：頭部5 min/床位，軀干部1 min/床位。采用迭代法重建PET 數(shù)據(jù)，獲得腦橫斷面、冠狀面、矢狀面的CT、PET、PET/CT 融合圖像。

1.3 PET 圖像處理及分析

在11C-CFT PET/CT 融合圖像上選擇新紋狀體區(qū)（尾狀核+殼核）結(jié)構(gòu)顯示最清楚的3 層連續(xù)圖像，逐層手動(dòng)勾畫(huà)雙側(cè)尾狀核、殼核和小腦的ROI，記錄每個(gè)區(qū)域的平均放射性計(jì)數(shù)。選擇缺乏DAT 分布的小腦作為本底，按公式[（靶區(qū)-本底）/本底]計(jì)算尾狀核和殼核的DAT 半定量值[7]，即11C-CFT 的攝取值，其可反映對(duì)應(yīng)部位的DAT 數(shù)量和功能[8]。計(jì)算尾狀核及殼核的不對(duì)稱指數(shù)[（高攝取側(cè)半定量值-低攝取側(cè)半定量值）/兩側(cè)半定量值的均值]。計(jì)算殼核與尾狀核11C-CFT攝取值的比值。為保證ROI 勾畫(huà)的一致性，所有ROI 的勾畫(huà)均由同1 名具有10 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科副主任醫(yī)師完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s 表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或校正后的t'檢驗(yàn)（方差齊）；計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Pearson相關(guān)性分析評(píng)價(jià)PD 患者新紋狀體及各亞區(qū)11C-CFT的攝取值與各臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性，-1≤r＜0 為負(fù)相關(guān)，0≤r≤1 為正相關(guān)，且r的絕對(duì)值越大，相關(guān)性越強(qiáng)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 11C-CFT PET/CT 腦顯像的表現(xiàn)

11C-CFT PET/CT 顯像結(jié)果顯示，正常對(duì)照組：11C-CFT 特異性地分布于健康受檢者的新紋狀體區(qū)，形態(tài)大小對(duì)稱，放射性分布均勻，呈“八”字形（圖1A），而在大腦皮層、小腦、丘腦等部位放射性分布極低；PD 組：雙側(cè)尾狀核放射性分布呈稍降低但尚均勻，雙側(cè)殼核放射性分布呈不同程度的降低或稀疏缺損。其中，早期PD 組患者雙側(cè)殼核放射性分布呈不對(duì)稱性降低或缺損（圖1B）；晚期PD 組患者雙側(cè)殼核放射性分布呈較對(duì)稱性稀疏缺損（圖1C）。

2.2 PD 組與正常對(duì)照組新紋狀體區(qū)11C-CFT 分布的比較

PD 組患者和正常對(duì)照組受檢者在性別和年齡之間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.072、t=0.435，P=0.949、0.468）。由表1 可知，PD 組尾狀核、殼核及新紋狀體的11C-CFT 攝取值較正常對(duì)照組均明顯降低，分別降低至正常對(duì)照組的76.8%、49.6%、62.6%，且以殼核11C-CFT 攝取值降低最明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與早期PD 組相比，晚期PD 組尾狀核及新紋狀體的11C-CFT 攝取值均明顯降低，分別降低至早期PD 組的79.3%、82.2%，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與正常對(duì)照組相比，PD 組尾狀核、殼核不對(duì)稱指數(shù)增高，以殼核增高更明顯且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.030）。晚期PD 組與早期PD 組比較，尾狀核、殼核不對(duì)稱指數(shù)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。與正常對(duì)照組相比，PD 組殼核與尾狀核攝取值的比值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表1 PD 組和正常對(duì)照組新紋狀體及各亞區(qū)11C-CFT 分布的比較（ ±s）Table 1 Comparison of 11C-CFT distribution in new striatum and subareas of Parkinson's disease group and normal control group ( ±s)

表1 PD 組和正常對(duì)照組新紋狀體及各亞區(qū)11C-CFT 分布的比較（ ±s）Table 1 Comparison of 11C-CFT distribution in new striatum and subareas of Parkinson's disease group and normal control group ( ±s)

注：a 表示與正常對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.439、6.944、4.818、2.184、4.929，P=0.019、0.001、0.001、0.030、＜0.001）；b 表示與早期PD 組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.454、2.070、2.251、2.858，P=0.019、0.045、0.029、0.007）。PD 為帕金森??；CFT 為2β-甲氧甲酰-3β-（4-氟苯基）托烷

組別 尾狀核攝取值 殼核攝取值 新紋狀體攝取值 尾狀核不對(duì)稱指數(shù) 殼核不對(duì)稱指數(shù) 殼核與尾狀核攝取值的比值正常對(duì)照組（n=8） 5.82±1.38 6.47±1.47 12.29±2.75 0.07±0.11 0.06±0.08 1.13±0.13 PD組（n=41） 4.47±1.43a 3.21±1.16a 7.69±2.42a 0.09±0.07 0.14±0.09a 0.74±0.21a早期PD組（n=19） 5.03±1.10 3.47±0.76 8.50±1.77 0.06±0.06 0.18±0.10 0.69±0.09晚期PD組（n=22） 3.99±1.53b 3.00±1.41 6.99±2.71b 0.11±0.08b 0.11±0.07b 0.77±0.28

2.3 PD 患者新紋狀體及各亞區(qū)11C-CFT 攝取值與臨床指標(biāo)的相關(guān)性

由表2 可知，PD 組尾狀核的11C-CFT 攝取值與年齡、起病年齡、H-Y 分級(jí)均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），與殼核不對(duì)稱指數(shù)呈正相關(guān)（P＜0.05）。殼核的11C-CFT 攝取值與起病年齡、H-Y 分級(jí)均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），與病程、殼核與尾狀核攝取值的比值均呈正相關(guān)（均P＜0.05）。新紋狀體的11C-CFT 攝取值與年齡、起病年齡、H-Y 分級(jí)均呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.01），與殼核不對(duì)稱指數(shù)呈正相關(guān)（P＜0.05）。

表2 PD 患者新紋狀體及各亞區(qū)11C-CFT 攝取值與臨床指標(biāo)的相關(guān)性Table 2 Correlation between 11C-CFT uptake values and clinical indicators in new striatum and subareas of Parkinson's disease patients

3 討論

PD 是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性、紋狀體多巴胺缺乏、黑質(zhì)和藍(lán)斑區(qū)神經(jīng)元內(nèi)路易小體形成導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在老年群體中的患病率高達(dá)3.3%[9]。PD 大多起病隱匿，有文獻(xiàn)報(bào)道，早在臨床癥狀出現(xiàn)的10 年前，后殼核中的11C-CFT攝取值就有減少[10]。因此，臨床上發(fā)現(xiàn)PD 往往已經(jīng)到了中晚期，此時(shí)，多巴胺能神經(jīng)元的損傷率高達(dá)50%～80%[11]，錯(cuò)過(guò)了治療的最佳時(shí)機(jī)。常規(guī)的影像學(xué)檢查在PD 的早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)后評(píng)估、術(shù)前分級(jí)等方面存在一些不足。而11C-CFT 作為一種DAT顯像劑，可與突觸前膜DAT 特異性結(jié)合，反映腦內(nèi)黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元的功能變化而被廣泛用于早期PD 的診斷[12-14]。

本研究采用11C-CFT PET/CT 腦顯像對(duì)PD 患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示：PD 組尾狀核、殼核及新紋狀體11C-CFT 攝取值分別降低至正常對(duì)照組的76.8%、49.6%、62.6%，且以殼核的攝取值降低更明顯，與國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道[15-16]大致相同，其中有部分差異可能與患者的年齡、數(shù)量、DAT 示蹤劑的選擇、顯像時(shí)間以及圖像后處理方式不同等因素有關(guān)。晚期PD 組尾狀核、殼核及新紋狀體的11C-CFT 攝取值較早期PD 組對(duì)應(yīng)腦區(qū)顯著降低，分別降低至早期PD 組的79.3%、86.5%、82.2%，但殼核11C-CFT攝取值與早期PD 組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于早期PD 組與晚期PD 組患者均首先在殼核中出現(xiàn)11C-CFT 攝取值下降。我們通過(guò)對(duì)11C-CFT PET 圖像的分析發(fā)現(xiàn)，早期PD 組較正常對(duì)照組主要表現(xiàn)為雙側(cè)殼核中后部的放射性分布降低或缺損，呈不對(duì)稱性；而晚期PD 組雙側(cè)尾狀核及殼核呈較對(duì)稱的放射性分布稀疏或缺損。早期PD 發(fā)展至晚期PD，11C-CFT 放射性分布逐漸缺失，放射性分布首先從位于大腦外側(cè)的殼核開(kāi)始減少，逐漸蔓延至靠近大腦中線的尾狀核。此外，從本研究結(jié)果整體分析，不管是早期PD 組還是晚期PD 組患者，新紋狀體11C-CFT 分布的降低都以殼核中后部最為顯著，該區(qū)域也正是組織病理學(xué)中PD 新紋狀體區(qū)受損最為嚴(yán)重的部位。

與正常對(duì)照組相比，PD 組尾狀核及殼核11C-CFT攝取不對(duì)稱指數(shù)均增高，這表明PD 組存在新紋狀體多巴胺能系統(tǒng)呈不對(duì)稱損傷的特征[17]。本研究中，殼核11C-CFT 攝取增高更顯著且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而尾狀核11C-CFT攝取不對(duì)稱指數(shù)也有增高但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與Lin 等[18]的研究結(jié)果一致。本研究中，晚期PD 組與早期PD 組比較，尾狀核、殼核不對(duì)稱指數(shù)的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在早期PD 組中，殼核11C-CFT 攝取不對(duì)稱指數(shù)較尾狀核高，而在晚期PD 組中，殼核與尾狀核11C-CFT攝取不對(duì)稱指數(shù)相差不大。上述情況可能是由于PD 患者尾狀核及殼核11C-CFT 攝取值呈現(xiàn)由殼核至尾狀核逐漸降低的趨勢(shì)，即在早期PD 組中首先出現(xiàn)不對(duì)稱性的殼核11C-CFT 攝取值下降，尾狀核11C-CFT 攝取值下降不明顯，而在晚期PD 組中尾狀核及殼核11C-CFT 攝取值均下降，呈現(xiàn)大致對(duì)稱的情況導(dǎo)致。

本研究結(jié)果顯示，PD 組的殼核與尾狀核攝取值的比值比正常對(duì)照組顯著降低（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），在PD 的不同時(shí)期，殼核11C-CFT 攝取值均比尾狀核降低更明顯，但晚期PD 組的殼核與尾狀核攝取值的比值較早期PD 組高（差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），這可能是由于本研究中納入的晚期PD 患者大多在H-Y 分級(jí)2.5～3 級(jí)。有研究報(bào)道，應(yīng)用18F-CFT PET 對(duì)PD 患者進(jìn)行顯像，結(jié)果顯示殼核DAT 的降低較尾狀核明顯，而在帕金森疊加綜合征患者中尾狀核DAT 的降低較殼核更明顯[19-21]。因此，殼核與尾狀核攝取值的比值也許可以作為鑒別PD 與帕金森疊加綜合征的參考指標(biāo)之一。

在本研究中，PD 組新紋狀體及尾狀核11C-CFT攝取值與年齡、起病年齡、H-Y 分級(jí)均呈負(fù)相關(guān)，與殼核11C-CFT 攝取不對(duì)稱指數(shù)均呈正相關(guān)。殼核11C-CFT 攝取值與起病年齡、H-Y 分級(jí)均呈負(fù)相關(guān)，與殼核與尾狀核攝取值的比值呈正相關(guān)，且與以往研究結(jié)果[22-23]一致。隨著年齡增加及病程進(jìn)展，PD 患者新紋狀體區(qū)的多巴胺及DAT 均降低。由于PD 患者發(fā)病早期常表現(xiàn)為殼核內(nèi)DAT 的快速下降，很難觀察到年齡對(duì)殼核DAT 攝取值的影響，但殼核11C-CFT 攝取值與病程密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，殼核11C-CFT 攝取值與病程呈正相關(guān)，這與既往研究結(jié)果[5,24]不符，亦不符合PD 進(jìn)展的臨床改變，這可能是由于我們選擇的病例中存在病程長(zhǎng)但H-Y 分級(jí)低、臨床癥狀不嚴(yán)重、DAT降低緩慢的情況；而病程短的患者H-Y 分級(jí)高、臨床癥狀典型、DAT 下降迅速導(dǎo)致的。

總之，通過(guò)本研究的結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，11C-CFT PET/CT 腦DAT 顯像不僅有利于早期PD 的臨床診斷，而且對(duì)PD 患者的分期及病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)也有價(jià)值，有助于PD 的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，改善PD 患者的生存質(zhì)量。本研究的不足之處在于樣本量相對(duì)較少，而且采用了手動(dòng)勾畫(huà)ROI的方法，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定的偏倚，需要后期進(jìn)一步大樣本的研究進(jìn)行驗(yàn)證。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明韓貴娟負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的獲取與分析、文獻(xiàn)的檢索、論文的撰寫(xiě)與修改； 謝曉菲負(fù)責(zé)患者資料的查詢、數(shù)據(jù)的獲取與分析；宋普姣、王明華負(fù)責(zé)研究命題的提出、方案的設(shè)計(jì)、論文最終版本的修訂